Apresentação FINAL

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Dengue: o sistema imunitário é amigo ou inimigo?
Monografia apresentada à disciplina “Imunologia Médica” (2/2015)
Bruno Simaan França
Jofran Luiz Martins da Silva
Pedro Henrique Farias Figueirôa
Novembro de 2015
Aedes albopictus durante o seu repasto sanguíneo (Cortesia do Centers for Disease Control and Prevenction)
Introdução
O impacto global da dengue
Definição
Incidência: aumento de 30 vezes nos últimos 50 anos (OMS)
2,5 bilhões de pessoas sob risco
50 milhões de infecções anuais em 100 países
Fonte: Simmons, Cameron P., et al. "Dengue." New England Journal of Medicine 366.15 (2012): 1423-1432.
Os vetores da dengue
Aedes sp.
À esquerda: Aedes aegypti durante um repasto sanguíneo. À direita: Aedes albopictus. (Cortesia do Centers for Disease Control and Prevenction)
O vírus da dengue (VDEN) 
Gênero Flavivirus
Quatro sorotipos 	(VDEN-1 – 4)
Esférico
Vírus de RNA
Fita única
Positive-sense
Fonte: http://www.virology.wisc.edu/virusworld/PS10/dng_dengue_virus_vmd.jpg 
Tropismo
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O vírus da dengue (VDEN) 
Uma única poliproteína dá origem a:
Três proteínas estruturais
E (envelope)
prM/M (membrana)
C (capsídeo)
Sete não-estruturais
NS1
NS2A e NS2B
NS3
NS4A e NS4B
NS5
Manifestações clínicas
Assintomáticas – boa parte
“Febre da dengue” – manifestações brandas
“Febre hemorrágica da dengue” – maior gravidade
O sistema imune e a sua função protetora na dengue
Pedro Henrique Farias Figueirôa
O papel do sistema imune inato
Algumas considerações a respeito
Altamente diversificada
Respostas “genéricas” e pouco específicas
A nossa primeira linha de defesa
Inicia e modula a imunidade adaptativa
Corte transversal de esôfago. Fonte: http://medcell.med.yale.edu/histology/histology.php
As células NK
Células linfoides inatas
Essenciais na resposta antiviral
Reconhecem células “estranhas”
As funções das células NK
Morte de células-alvo
Secreção de citocinas
- MIP-1β e IFN-γ
Adaptado de: http://www.molbiolcell.org/content/24/23/F1.medium.gif
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A ativação das células NK
Inibição versus Ativação
CCDA – mediada por IgGs
Na dengue
Já foi demonstrado, por exemplo, que pacientes com formas mais brandas da doença tinham maior número absoluto de CNKs no sangue em comparação a crianças que desenvolveram a FHD
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Fonte: Beltrán, Davis, and Sandra López-Vergès. "NK cells during dengue disease and their recognition of dengue virus-infected cells." Frontiers in immunology 5 (2014).
As células dendríticas
Funções diversas
Subpopulações:
Clássicas
Derivadas de monócitos
Plasmacitóides
Funções inatas
Conexão entre imunidade inata e adaptativa
moDCs – monócitos estimulados por IL-4 e GM-CSF. Sua função de apresentador não foi completamente elucidada in vitro
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As células dendríticas plasmacitóides
Verdadeiros “vigilantes” do SI
Reconhecimento de PMAPs virais
- RST7 – reconhece ARN em endossomos
Secreção de IFNs do tipo I (α)
Não infectadas pelo VDEN
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O papel dos IFNs do tipo I
Também produzidos por células infectadas (RST3)
Induzem o “estado antiviral”
Fonte: Abbas, Abul K., Andrew HH Lichtman, and Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology: with STUDENT CONSULT Online Access. Elsevier Health Sciences, 2014.
O VDEN apresenta eficientes mecanismos de escape às respostas imunes inatas
O papel do sistema imune adaptativo
Infecções primárias x secundárias
Fonte: Abbas, Abul K., Andrew HH Lichtman, and Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology: with STUDENT CONSULT Online Access. Elsevier Health Sciences, 2014.
A imunidade humoral
Anti-prM e anti-NS1: baixos títulos
A imunidade celular
Epítopos conhecidos 
Perfil pró-inflamatório de citocinas
HLA e a proteção
Perspectivas: o que esperar do futuro?
Modelos de estudo atuais são imprecisos
Fontes: http://www.screenretriever.com/wp-content/uploads/lab-rat.jpg
http://www.lescienze.it/images/2014/04/17/185033115-921cda5d-7c05-4cf5-91c4-a037ce33b3d3.jpg
Melhor conhecimento da imunidade inata
Como é a relação entre um tecido e células NK durante a dengue?
A saliva do Aedes sp.
Muito pouco estudada, mas presente durante a dengue
O papel patológico da imunidade na dengue
Jofran Luiz Martins
Tópicos principais
Escape imune do VDEN
Inversão CD4+/CD8+ tendendo a menor que 1
Presente em pouquíssimas doenças 
Realce dependente de anticorpo 
Amplia a infecção a partir dos RFcɣ
Leucopenia seguida de leucocitose
Presença de marcadores de ativação
Febre e mialgia
Marcadores de monocitose:
Receptor CD4 solúvel
IFN-ɣ
FECGM
Citocinas pirógenas: IL-1, IL-6, FNT-α
	 COX
Febre e mialgia
Defervescence ocorre naturalmente
Infecção primária: bom prognóstico
Infecção secundária: mau prognóstico
Mialgia relacionada a infiltrado inflamatório e acúmulo de lipídeos
Extravasamento de plasma
Secreção excessiva de citocinas indutoras de vasopermeabilidade
IL-6, TNF-α,FAP
Receptores RST 2 e RST 6 aumentam secreção
Receptores como RFAP geram sintomas vasculares
Extravasamento de plasma
Complicações por secreção de anticorpos 
Ativação do complemento que leva a aumento de histamina
Reação cruzada de anticorpos anti VDEN contra proteína NE
Opsoniza plaquetas e endotélio
CVID
Lesão endotelial, morte de macrófagos e lesão hepática
Esgotamento dos fatores de coagulação
Púrpura Trombocitopenia Imunogênica secundária
Perspectivas
Criação de um modelo animal da forma hemorrágica
Descoberta de um marcador fidedigno da Febre Hemorrágica da Dengue
Entender mecanismos que levam a evolução da forma clássica para a forma hemorrágica
Vacinas para dengue
Bruno Simaan França
Pressupostos para uma vacina
Tetravalente
Longa duração
Bom perfil de segurança
Anticorpos neutralizantes
Vacinas em teste clínico
Fonte das imagens: http://www.nature.com/scitable/content/types-of-dengue-virus-vaccines-22405302
Desafios
Compreensão incompleta da resposta imune
Falta de um bom indicador correlacionado à proteção
Possibilidade de desencadear mecanismos imunopatogênicos
Variação genética entre os sorotipos
Divergência de até 40% entre cada sorotipo
Divergência de até 9% entre cepas do mesmo sorotipo
Ausência de modelo animal adequado
Fontes: http://www.screenretriever.com/wp-content/uploads/lab-rat.jpg
http://www.lescienze.it/images/2014/04/17/185033115-921cda5d-7c05-4cf5-91c4-a037ce33b3d3.jpg
CYD-TDV
Chimeric yellow-fever dengue
 tetravalent dengue vaccine
Fonte: Thomas, Stephen J. "Developing a dengue vaccine: progress and future challenges." Annals of the New York Academy of Sciences 1323.1 (2014): 140-159.
Ensaios clínicos de fase 3
Voluntários divididos na proporção 2:1 entre teste e placebo
Fontes: Capeding, Maria Rosario, et al. "Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial." The Lancet 384.9951 (2014): 1358-1365. 
Villar, Luis, et al. "Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America." New England Journal of Medicine 372.2 (2015): 113-123. 
Eficácia
Fontes: Capeding, Maria Rosario, et al. "Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial." The Lancet 384.9951 (2014): 1358-1365. 
Villar, Luis, et al. "Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America." New England Journal of Medicine 372.2 (2015): 113-123. 
Eficácia para cada sorotipo
Fonte: Villar, Luis, et al. "Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America." New England Journal of Medicine 372.2 (2015): 113-123. 
Perfil de exposição prévia
Fonte: Villar, Luis, et al. "Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America." New England Journal of Medicine 372.2 (2015): 113-123. 
Eficácia em cada grupo
Fonte: Villar, Luis,
et al. "Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America." New England Journal of Medicine 372.2 (2015): 113-123. 
Segurança
Poucos eventos adversos
Nenhum foi considerado grave
Quando ocorreram, foram em crianças mais novas
Idade mais adequada para imunização por CYD-TDV
9 anos
Fontes: Guy, Bruno, et al. "Development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine: One more step forward." Vaccine (2015). 
http://inspirecs.org/wp-content/uploads/2015/06/CHILDREN1.png
Butantan-DV
Fonte: Thomas, Stephen J. "Developing a dengue vaccine: progress and future challenges." Annals of the New York Academy of Sciences 1323.1 (2014): 140-159.
Diferenças da Butantan-DV em relação à CYD-TDV
Dose única
Não apresenta viremia após primeira dose
Proteínas não-estruturais específicas do VDEN
Perspectivas
Acompanhamento próximo de todos os vacinados
Importância dos epítopos de estruturas quartenárias
Região hinge (dobradiça) entre os domínios 
E DI e E DII
Reformulação periódica para adaptar-se às mudanças genéticas
Preço, estocagem, número de doses e rapidez da imunização
Conclusão