Ana Raquel Monteiro Dias de Araújo Oliveira. Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente

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Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral 
Recorrente 
Ana Raquel Monteiro Dias de Araújo Oliveira 
Orientação: Pedro Vita 
 
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina 
2013 
 
 
 
Ana Raquel Monteiro Dias de Araújo Oliveira 
diasaoliveira@gmail.com 
 
 
 
Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente 
Artigo de Revisão Bibliográfica 
 
 
 
Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre 
em Medicina, submetida ao Instituto de 
Ciências Biomédicas de Abel Salazar da 
Universidade do Porto. 
Orientada pelo Dr. Pedro Vita 
Professor Assistente Convidado no Instituto de 
Ciências Biomédicas de Abel Salazar da 
Universidade do Porto. 
 
 
 
2013
Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente 
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina 
 
 
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Índice 
Resumo ............................................................................................................................ 5 
Abstract ............................................................................................................................ 6 
Introdução ......................................................................................................................... 7 
OBJETIVO E METODOLOGIA .......................................................................................... 8 
EPIDEMIOLOGIA ............................................................................................................ 8 
ETIOLOGIA .................................................................................................................... 9 
Fatores hereditários e genéticos ................................................................................ 9 
Fatores Imunológicos................................................................................................. 9 
Trauma físico e/ou químico .......................................................................................10 
Défices nutricionais ...................................................................................................10 
Caracterização das lesões ............................................................................................14 
Aftas Menores ou Aftas Mikulicz ...............................................................................14 
Aftas Maiores ou Doença de Sutton ou Periadenite mucosa necrótica recorrente ....14 
Úlceras herpetiformes ...............................................................................................15 
Classificação da afta pela gravidade da apresentação .............................................15 
Estádios de Evolução ...............................................................................................16 
Hipóteses Diagnósticas e Investigação .......................................................................18 
Aftose Oral Recorrente Idiopática (Simples ou Complexa) ...........................................19 
Perturbações Autoimunes ............................................................................................20 
Doença de Behçet ...................................................................................................20 
Síndrome de MAGIC ................................................................................................21 
Artrite Reativa ..........................................................................................................21 
Síndrome Sweet ......................................................................................................22 
Perturbações de origem desconhecida ........................................................................23 
Síndrome PFAPA ....................................................................................................23 
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Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina 
 
 
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Perturbações Gastrointestinais ....................................................................................24 
Doença Celíaca ........................................................................................................24 
Doença Inflamatória Intestinal ..................................................................................26 
Perturbações hematológicas ........................................................................................27 
Neutropenia Cíclica ..................................................................................................27 
Infeções .......................................................................................................................28 
Vírus da Imunodeficiência Humana ..........................................................................28 
Abordagem Diagnóstica ...............................................................................................29 
TRATAMENTO ...............................................................................................................30 
Conclusões ......................................................................................................................31 
Bibliografia .......................................................................................................................32 
 
Lista de Abreviaturas/Acrónimos: 
VIH - Vírus da imunodeficiência humana 
TNF α - Fator de necrose tumoral-α 
PR - Policondrite recorrente 
PFAPA - Febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite 
PCR - Reação da polimerase em cadeia 
NK - Natural-killer 
MAGIC - Mouth and genital ulcers with inflamed cartilage 
HLA/MHC - Antigénios leucocitários humanos 
G-CSF - Fator estimulador da formação de colónias granulocíticas 
ELISA - Enzyme-linked immunosorbent assay 
DB - Doença de Behçet 
AOR - Aftose oral recorrente 
 
 
 
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Resumo 
 
A aftose oral recorrente surge em cerca de 20% da população, tendo maior incidência 
nos grupos socioeconómicos mais elevados, nas mulheres e em idades compreendidas 
entre os 10 e os 19 anos. Esta pode ser classificada em 3 grupos: menor, maior e 
herpetiforme. Destas, a mais comum é a menor, com uma prevalência de 80%. As lesões 
clássicas caracterizam-se como múltiplas úlceras, crónicas, de tamanho pequeno (<1 cm 
as menores e >1cm as maiores), com forma redonda ou ovoide, de bordos regulares e 
definidos, halos eritematosos, pavimento amarelo ou acinzentado e com uma 
pseudomembrana branca ou amarelada. Os principais fatores associados à presença de 
aftas orais recorrentes são trauma, iatrogenia, hipersensibilidade alimentar, distúrbios 
nutricionais, alterações hormonais e stress ou cessação tabágica recente num doente 
particularmente suscetível. Contudo, podem surgir igualmente integradas num quadro de 
doença sistémica como a doença de Behçet, síndrome de MAGIC, artrite reativa, 
síndrome PFAPA, síndrome Sweet, doenças inflamatórias intestinais, doença celíaca, 
neutropenia cíclica e infeção pelo vírus da imunodeficiência humana. Este artigo de 
revisão visa orientar o profissional de saúde na abordagem diagnóstica da aftose oral 
recorrente, atendendo a caracterização das lesões, o enquadramento do doente num 
contexto atípico que orienta a suspeita das diferentes hipóteses diagnósticas e respetiva 
investigação para confirmação do diagnóstico. Um diagnóstico correto permitirá o 
tratamento precoce da aftose oral recorrente e de eventuais patologias subjacentes ao 
seu aparecimento, evitando maior morbilidade e potenciando uma melhor qualidade de 
vida para o paciente. 
 
Palavras-Chave: Aftose Oral Recorrente,úlceras aftosas orais, estomatite aftosa 
recorrente idiopática, doença de Behçet, síndrome de MAGIC, artrite reativa, síndrome 
PFAPA, síndrome Sweet, doenças inflamatórias intestinais, doença celíaca. 
 
 
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Abstract 
 
Recurrent oral aphthous affects about 20% of the population, with a higher incidence in 
higher socioeconomic groups, and in women aged 10 to 19 years. They can be classified 
into three main groups as minor, major and herpetiform ulcers. Minor aphthous are the 
most common ranging about 80%. The classic lesions are characterized as multiple, 
chronic, small ulcers (<1 cm the smallest and > 1cm the largest). They have a round or 
ovoid shape, with regular edges and a defined erythematous halo. Also, a greyish or 
yellow floor and a white or yellowish pseudomembrane. Trauma, food hypersensitivity, 
hematinic disorders, hormonal changes and stress or recent smoking cessation have 
been associated to oral aphthous recurrence These predisposing factors mainly affect 
particularly susceptible patient. Recurrent oral aphthous can also be integrated into a 
broader framework of systemic disease such as Behçet's disease, MAGIC syndrome, 
reactive arthritis, PFAPA syndrome, Sweet syndrome, inflammatory bowel disease, celiac 
disease, cyclic neutropenia and human immunodeficiency virus infection. This review 
aims to guide health professionals in the diagnostic approach of recurrent oral aphthous, 
considering their morphologic appearance, main atypical presentations, differential 
diagnosis and foster investigation. A correct diagnosis will allow early treatment of 
recurrent oral aphthous or of any other cause underlying it. This will avoid greater 
morbidity and promote a better quality of life to the patient. 
 
 
Keywords: Recurrent oral aphthosis, oral aphthous ulcers, idiopathic recurrent aphthous 
stomatitis, Behçet's disease, MAGIC syndrome, reactive arthritis, PFAPA syndrome, 
Sweet syndrome, inflammatory bowel disease, celiac disease. 
 
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Introdução 
 
O termo aphtae foi primeiramente utilizado por Hippocrates (460-370 AC) – do grego 
“aphtai” para descrever perturbações da boca (1). No entanto a primeira descrição clínica 
publicada de estomatite aftosa recorrente remonta a 1888 por von Mikulicz e Kummel (2) . 
Boras e Savage (2007) definem que a úlcera aftosa é a “doença da mucosa oral, 
recorrente, não-infeciosa, não-vesicular e imunologicamente mediada” integrando-a na 
definição de úlcera, definida como qualquer solução de continuidade da mucosa oral que 
provoque exposição da lâmina própria (3). A úlcera aftosa é a segunda úlcera oral mais 
comum após a úlcera resultante de trauma. No entanto, é a úlcera oral recorrente mais 
comum (10). É dolorosa e causa importante morbilidade dependendo da sua localização, 
duração e frequência. 
Estas podem representar diferentes patologias desde as formas simples, mais inócuas às 
complexas, mais graves, que por sua vez podem ser primárias/idiopáticas ou secundárias 
a outra patologia. No entanto, considerando unicamente a afta, a sua apresentação 
clínica é igual em qualquer uma das situações mencionadas (4). Na literatura estão 
amplamente descritas como estomatite aftosa recorrente pressupondo episódios de 
aftose oral recorrentes típicos ou simples. Vários autores têm vindo a integrar a presença 
de lesões aftosas clinicamente semelhantes à estomatite aftosa recorrente num quadro 
de doença sistémica primária. As hipóteses explicativas desta associação são ainda alvo 
de importante controvérsia quer partilhem a mesma etiologia e/ou patogenia ou sejam 
acontecimentos coincidentes. É inclusivamente questionada a classificação destas lesões 
como estomatite aftosa recorrente ou como entidade apenas clinicamente semelhante. (5) 
(6). Nesta revisão incluir-se-ão os dois conceitos no termo aftose oral recorrente (AOR). 
Para efeitos de diagnóstico, atender-se-ão os diferentes cenários clínicos e serão 
investigados de acordo. 
A AOR genericamente consiste no aparecimento de múltiplas lesões ulceradas, crónicas, 
de tamanho pequeno (<1 cm as menores e >1 cm as maiores), com forma redonda ou 
ovoide, de bordos regulares e definidos, halos eritematosos, pavimento amarelo ou 
acinzentado e com uma pseudomembrana branca ou amarelada. Podem apresentar uma 
fase prodrómica, através da sensação de queimadura entre 24 a 48 horas antes do 
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aparecimento das lesões. Estas curam geralmente em 1 a 2 semanas, permanecendo até 
meses nas aftas maiores, recorrendo mensalmente ou várias vezes no ano. Surgem 
preferencialmente em locais não-queratinizados e de mucosa móvel como a labial, bucal, 
face ventral e lateral da língua, pavimento oral, palato mole e orofaringe (1) . 
 
OBJETIVO E METODOLOGIA 
O objetivo desta revisão bibliográfica é sistematizar a informação existente na literatura 
sobre a abordagem diagnóstica da aftose oral recorrente, alertando desta forma a 
comunidade médica para a necessidade de uma atenção cuidada para esta patologia 
comum potencialmente corrigível. 
A pesquisa bibliográfica que fundamenta esta revisão foi realizada através da biblioteca 
on-line, PubMed, utilizando as palavras-chave pertinentes a cada secção e incluindo os 
termos “recurrent aphthous ulcers” e “recurrent aphthous stomatitis” tendo como 
referência os artigos publicados nos últimos 10 anos. 
 
EPIDEMIOLOGIA 
A prevalência apurada da AOR varia entre os vários estudos, influenciada pelos 
diferentes critérios de diagnóstico e nas diferentes populações de estudo (1) . É estimada 
uma média de 20% na população em geral (1) (7). Nos Estados Unidos da América 
oscilando entre 5% (hospitalizados) e 60% (estudantes universitários). Os estudos de 
base populacional, provavelmente enviesados pela natureza episódica das lesões, 
revelaram uma incidência menor, de 0,85% em adultos e 1,5% em crianças e 
adolescentes (8; 9). Do 1% das crianças afetadas nos países desenvolvidos, 40% teve 
início antes dos 5 anos de idade e com frequência crescente com a idade (10). Nos adultos 
a primeira úlcera surge antes dos 30 anos em 60 a 85% dos casos (10). É mais frequente 
em mulheres (10), predominantemente com início entre os 10 e 19 anos (1) ou os 17 e 29 
anos (10). Afeta mais caucasianos, indivíduos de estatuto socioeconómico mais elevado e, 
o consumo de tabaco apresenta um efeito protetor (provavelmente associado a uma 
maior queratinização da mucosa) suprimido aquando da sua cessação (11). 
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O enquadramento do doente num contexto epidemiológico típico ou atípico é 
particularmente importante pois tratando-se de uma lesão comum, ajudará a orientar a 
suspeita junto dos grupos mais suscetíveis para a patologia. 
 
ETIOLOGIA 
A etiologia da AOR está ainda por ser definida com clareza. É sugerido no entanto, que 
resulta da propagação de um resposta imunológica, para a qual há um contributo por 
diferentes fatores desencadeantes, extrínsecos ou intrínsecos, num indivíduo 
particularmente suscetível. 
Fatores hereditários e genéticos 
Pelo menos 40% dos doentes apresentam uma vaga história familiar de AOR, estando 
esta associada a uma início mais precoce e a uma maior frequência e gravidade (1). Está 
presente em 90% das crianças cujospais apresentam AOR ativa (3). Os estudos em 
gémeos monozigóticos também apoiam uma associação hereditária (1) (10). Contudo, a par 
da evidente variabilidade nessa suscetibilidade, a penetrância desta herança poligénica 
parece ser influenciada por fatores ambientais. 
Foram identificados genes específicos para os antigénios leucocitários humanos 
(HLA/MHC) em doentes com AOR, nomeadamente HLA-A2, A11 (8), B5, B12, B44 (1), B51 
(10) B52, DR2 (1), DR4, DR5 (10), DR7 e séries HLA-DQ (1). No entanto, este grupo não é 
homogéneo em doentes de diferentes grupos étnicos, sendo necessários estudos que 
clarifiquem esta variabilidade (1). 
Fatores Imunológicos 
Tem sido estudado o papel das respostas imunes no desenvolvimento da aftose. O 
estudo imunohistoquimico das lesões demonstrou numerosas células inflamatórias, com 
proporções variadas de células T CD4+ e CD8+ relacionadas com a duração da lesão. As 
células CD4+ predominam nos estádios pré-ulcerativos e curativos; já as células CD8+ 
sobrepõem-se durante os estádios ulcerativos. Estes achados são negativos em tecidos 
sem lesão, o que pressupõe uma ativação antigénica. As células T produzem fator de 
necrose tumoral-α (TNF- α) que medeia e inicia o processo inflamatório através dos seus 
efeitos na adesão das células endoteliais e quimiotaxia dos neutrófilos (8). Foi também 
demonstrada maior atividade de células natural-killer (NK) nos períodos de lesão ativa. 
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Esta resposta celular vai ainda ativar os linfócitos B e originar a produção de anticorpos e 
a formação de complexos imunes (10). No entanto, os níveis séricos de imunoglobulinas e 
células NK estão por sua vez dentro dos limites normais (1) (10). A lesão tecidual parece 
então resultar de uma resposta imunitária celular local, desregulada, com acumulação 
maioritária de células T CD8+ (1). 
Trauma físico e/ou químico 
O trauma físico é um dos principais desencadeantes da formação da afta em indivíduos 
suscetíveis. Esta afeção pode apresentar um menor efeito quando existe uma causa de 
queratinização da mucosa, como por exemplo o consumo de tabaco. Deste resulta 
edema, ativação celular pela inflamação e aumento da viscosidade da matriz extracelular 
da mucosa predispondo à formação da afta. No entanto, após a análise da prevalência da 
afta entre utilizadores de prótese dentária, e contrariamente ao esperado, a lesão aftosa 
não foi a lesão ulcerada mais prevalente neste grupo (1). O trauma pode ser provocado 
durante a escovagem dos dentes, pelo uso de fio dental, pela mastigação de pastilhas 
elásticas, pelos alimentos com espinha, pela má oclusão dentária, pela punção de 
injetáveis ou tratamentos dentários (12). 
Alterações na composição e nas propriedades da saliva estão também associadas a um 
aumento de AOR, nomeadamente o pH e o aumento do nível de cortisol secundário a 
estados de maior ansiedade. Outros componentes citados na literatura são o TNF- α e o 
óxido nítrico (1). 
O laurilsulfato de sódio, composto comum das pastas dentífricas foi também associado a 
maior suscetibilidade a AOR. Este composto provoca desnaturação e erosão da camada 
mucinosa e consequente exposição do epitélio subjacente a agentes irritantes e 
alergénios e favorecendo o desenvolvimento de AOR (7). Em um estudo in vitro, utilizando 
mucosa oral humana reconstruída, provocou duplo efeito biológico, descamação 
progressiva para concentrações superiores a 0,15 a 1,5% e efeito protetor induzido por 
concentrações inferiores a 0,015% (7). 
Défices nutricionais 
Foram identificados défices de ferro, folato, zinco e vitaminas B1, B2, B6 e B12 em 5 a 
10% dos doentes com AOR, podendo estes estarem também associados a síndromes de 
mal absorção ou sensibilidade ao glúten (1). Inclusivamente, o défice de ferro, folato e 
vitamina B12 foram relatados como duas vezes mais comuns em pacientes com AOR do 
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que no grupo controlo (9). O mecanismo desta interação não está ainda totalmente 
esclarecido. Podemos associar o défice a uma diminuição da resposta imunológica que 
suscetibilizará o doente para o desenvolvimento de AOR. A prevalência global para estes 
défices nutricionais ronda os 3,3 a 56,2% em doentes com AOR (14). Outro achado 
importante é a prevalência de anemia nestes doentes. No entanto, salienta-se que o 
défice nutricional é mais prevalente do que a anemia e que a AOR pode inclusivamente 
ser um sinal antecipatório da instalação da anemia. Desta forma, poderá ser útil 
investigar todos os doentes com AOR quanto aos níveis séricos de ferro, ácido fólico e 
vitamina B12 na prevenção de uma apresentação mais severa destes défices (14). Após 
um mês de terapia com reposição dos défices, os resultados foram positivos nos doentes 
sem história familiar positiva. No entanto, a ausência de uma remissão completa nos 
doentes com história familiar sugere a existência de determinantes familiares na 
patogenia de AOR neste contexto, que deverão ser questionados durante a investigação 
(14). Para a correção dos défices vitamínicos de B1, B2 e B6 há referência de melhora 
significativa da sintomatologia (12). 
Fatores alérgicos/hipersensibilidade 
Alimentos como chocolate, café, amendoim, cereais, amêndoas, morangos, queijo, 
tomate e farinha de trigo podem estar envolvidos na formação da AOR. A remoção de 
leite, queijo e trigo da dieta provou-se benéfica num pequeno grupo de pacientes com 
AOR refratária e com alergia conhecida aos mesmos (1). Alguns doentes relacionam 
também o glúten, o ácido benzóico, o ácido sórbico, o cinamaldeído e corantes azo com 
o aparecimento das lesões (12). 
Fatores microbianos 
A AOR parece ainda estar associada a reações cruzadas mediadas por células T a 
antigénios do Streptococcus sanguis com as heat shock protein (hsp) mitocondriais, 
induzindo lesão da mucosa oral (1) (15). 
Foi proposta a associação da Helicobacter pilori, esta bactéria foi identificada por reação 
da polimerase em cadeia (PCR) em 72% das lesões, sem seropositividade para 
anticorpos imunoglobulina (Ig) G para o agente (12) e parece não existir maior prevalência 
de AOR nestes doentes (1). Em um pequeno estudo, a infeção pelo vírus Epstein-Bar foi 
encontrado nas células epiteliais, na fase pré-ulcerativa da AOR. Já não foi encontrada 
evidência no que respeita ao envolvimento do Lactobacillus (1). 
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A infeção pelos vírus herpes humano 8, citomegalovirus, virus Epstein-bar, vírus 
papiloma humano e vírus herpes simplex 1 parece estar associada a uma resposta imune 
causadora de AOR, no entanto o resultado pode ter sido influenciado por outros fatores 
que suscetibilizaram a mucosa para a ação destes agentes (16). 
 Fatores comportamentais 
Em 60% de casos foram relatados eventos de maior perturbação emocional antes do 
primeiro episódio de AOR e em 21% dos episódios recorrentes. Não foi encontrada 
evidência dos estados depressivos em relação aos casos controlo (12). Vários artigos 
relacionaram a AOR a fatores psicológicos diversos, como ansiedade, hostilidade 
reprimida, relacionados com o trabalho e outros. No entanto, esta associação não é 
unânime entre os estudos (10). Durante os períodos de lesão ativa, os doentes 
manifestaram maior ansiedade comparativamente com os períodos de remissão e com 
indivíduos sem AOR. No entanto, no estudo de Picek et al, 2012 a ansiedade é 
considerada uma consequência do impactoque a doença tem na vida do doente, 
nomeadamente na capacidade de comer e falar (17). As situações causadoras de 
stress/ansiedade são destacadas em detrimento de uma tendência ou personalidade 
ansiosa (18). 
Fatores Hormonais 
Existem ainda relatos numa minoria de pacientes com AOR da incidência de novas 
úlceras na fase luteínica do ciclo menstrual descrevendo um padrão recorrente cíclico. 
Este facto é ainda apoiado pela remissão durante a gravidez, com exacerbação no 
puerpério (10). Há também descrição da ausência de sintomas após a administração de 
estrogénio (12). No entanto, não há ainda uma hipótese explicativa para esta associação. 
(12) (10) 
Fatores iatrogénicos 
Vários fármacos têm sido associados ao início da aftose, nomeadamente os inibidores da 
enzima de conversão da angiotensina (19), anti-inflamatórios não-esteróides, os beta-
bloqueadores, fármacos que destroem neutrófilos (como agentes citotóxicos) e nicorandil 
e o alendronato (11). Estas podem estar associadas a rash cutâneo e a confirmação 
resulta da melhoria após a suspensão do fármaco. 
 
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Estes fatores são na grande maioria dos casos os responsáveis pelo início e recorrência 
dos episódios aftosos, então a prevenção e correção destes agentes, trará um enorme 
benefício para o doente, para além de informar da natureza da lesão. 
 
 
 
 
 
 
 
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Caracterização das lesões 
 
As aftas são classificadas morfologicamente segundo Cooke e Lehner (1960) segundo o 
tamanho, duração e cicatrização residual, em aftas menores, maires e herpetiformes (7). 
As mais comuns são as menores, surgindo em 80% população (11) (7), seguindo-se as 
maiores com uma prevalência de 10% e as herpetiformes em percentagem inferior a 
10%. (4) 
 
Aftas Menores ou Aftas Mikulicz 
Apresentam uma forma oval ou redonda, medem até 4 mm de diâmetro e provocam dor 
ligeira. São mais comuns entre os 10 e os 40 anos. Localizam-se preferencialmente no 
pavimento da boca, mucosa labial e bucal, ponta e superfície ventral da língua e são 
raras no dorso da língua e na mucosa queratinizada. Podem ser precedidas de um 
pródromo referido como queimadura ou hipersensibilidade nos dois dias antes do 
aparecimento da pápula eritematosa ou “ponto” branco. Após a ulceração, resulta na 
formação de pseudomembrana acinzentada ou amarelada no centro da lesão. Resolvem 
espontaneamente entre 7 a 10 dias após os primeiros sinais. Recorrem entre semanas a 
anos. (7) 
 
Aftas Maiores ou Doença de Sutton ou Periadenite mucosa necrótica recorrente 
Apresentam como o nome indica uma dimensão maior (>1 cm) e uma maior gravidade. 
Destacam-se pela sua evolução mais prolongada e dor de maior intensidade, podendo 
inclusivamente cursar com edema facial. Surgem na puberdade e podem recorrer 
cronicamente durante mais de 20 anos (8). Afetam qualquer localização na mucosa, 
mesmo aquela queratinizada. Tipicamente resolvem entre 10 a 40 dias até meses 
enquanto novas lesões se desenvolvem. Atingem profundamente a submucosa e os 
tecidos adjacentes, desenvolvendo por isso a cicatriz, ao contrário das menores que se 
limitam à lâmina própria e superficialmente na submucosa (3). Estas podem cursar com 
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disfagia e febre com infeção secundária da úlcera por bactérias e/ou fungos (8). Quando 
localizadas próximo da orofaringe podem originar sintomas como otalgia ou odinofagia. 
As úlceras maiores na língua e pavimento bucal podem ainda apresentar adenomegalia 
regional ipsilateral ligeira (22). 
 
Úlceras herpetiformes 
São lesões múltiplas (100 de cada vez), recorrentes e dolorosas, com diferentes 
dimensões, menores que 1 a 3 mm, que coalescem formando lesões maiores e 
irregulares. Afetam mais as mulheres e surgem numa idade mais tardia do que as aftas 
menores ou maiores (8). Caracteristicamente surgem na região anterior da boca, ápice e 
superfícies lateral e ventral da língua, e pavimento da boca, raramente afetando o lábio(3). 
Resolvem entre 7 a 10 dias sem cicatrização. Contrariamente à úlcera herpética 
(provocada pela infeção pelo vírus herpes simplex), não apresentam estádio vesicular na 
sua formação, nem são infeciosas. As lesões herpéticas são também normalmente 
recorrentes, apresentam-se sob a forma de pequenas (<1 mm) vesículas solitárias ou 
múltiplas, localizadas na mucosa queratinizada (gengiva, palato duro e vermilion) e 
podem romper ou coalescer. Estas também resolvem em 7 a 10 dias no doente saudável, 
enquanto no doente imunocomprometido tem uma remissão mais lenta, ampla 
distribuição e refratariedade ao tratamento (20). Apresentam diferentemente da úlcera 
herpetiforme um halo avermelhado festonado em vez de liso e podem estar associadas a 
mal estar geral, febre, artralgia e adenomegalia cervical. Já os pacientes com úlceras 
herpetiformes não sentem fase prodrómica (mal estar geral, febre e dor) e nem 
apresentam envolvimento extenso com ulceração da gengiva (3). 
 
Classificação da afta pela gravidade da apresentação 
As lesões aftosas podem ainda ser classificadas em simples ou complexas pela 
gravidade da apresentação. As três variedades morfológicas podem surgir em ambas as 
formas de apresentação (21). A aftose simples contempla um pequeno número de lesões 
menores que resolvem espontaneamente sem cicatriz remanescente, existindo 
normalmente história de episódios anteriores desde a adolescência. O termo complexo é 
aplicado quando as aftas recorrem em curtos períodos de tempo ou continuamente 
associadas a úlceras genitais ou a desconforto incapacitante. Estas estão comumente 
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associadas a doença sistémica (22). McCarty e Jorizzo (2003) e Rogers (2003) admitiram 
ainda a subdivisão das aftose complexa em primária, quando não existe uma causa 
subjacente, considerada portanto idiopática; e em aftose complexa secundária, quando 
associada a uma causa conhecida, potencialmente corrigível (21). Letsinger et al (2005) 
inclui na categoria de aftose simples o diagnóstico de estomatite aftosa recorrente e 
sugere para classificação como aftose complexa a exclusão da doença de Behçet e de 
síndrome MAGIC (Mouth and genital ulcers with inflamed cartilage), atribuindo-lhes uma 
categoria independente (4). 
 
Estádios de Evolução 
Quanto à evolução clínica das lesões, Stanley propôs a classificação em 4 estádios 
essenciais: prodrómico, pré-ulcerativo, ulcerativo e cicatricial (23). O primeiro, corresponde 
às 24 horas iniciais, é transitório e infrequente, destaca-se pelo recrutamento de linfócitos 
da corrente sanguínea. O doente pode sentir “formigueiro”, ardor, dor e hiperemia local, 
sem sinal visível no exame da mucosa. O segundo, com uma duração de 18 horas a 3 
dias, caracteriza-se pela apreciação de uma pequena mácula ou pápula eritematosa 
endurecida envolvidas por um halo eritematoso. Neste estádio a dor pode ser moderada 
a severa. Estas assumem a forma oval ou redonda dependendo da sua localização, a 
primeira quando acometidos preferencialmente os sulcos bucal e labial; já a forma 
redonda é característica na mucosa jugal e lábios (12). A análise histológica revela a 
presença de linfócitos na camada basal do epitélio e respetiva citotoxicidade contra o 
epitélio que culminará na progressãopara o terceiro estádio, a ulceração (3). Este estádio 
tem a duração de 1 a 16 dias e caracteriza-se pelo aumento de tamanho das lesões, 
atingindo o maior diâmetro entre o quarto e sexto dia, assumindo uma das três 
morfologias anteriormente mencionadas (12). Deste resulta a morte das células epiteliais e 
a exposição do tecido conjuntivo subjacente ou úlcera. Gradualmente, a lesão é 
recoberta por uma membrana cinza ou amarelada, e rodeada por um halo vermelho (12). É 
o estádio dominante e reclamado pela dor. Por último, 2 a 3 dias após o aparecimento da 
úlcera, a dor cessa subitamente e a lesão progride para a cicatrização ou último estádio. 
Este pode durar entre 4 a 35 dias. Há a formação de granuloma na superfície exsudativa 
e o novo epitélio, que parte do epitélio marginal progride gradualmente para o centro 
unindo os bordos da lesão, normalmente, sem cicatriz residual. Há exceção das úlceras 
aftosas maiores nas quais, o atingimento mais profundo e ocorrência de necrose tecidual, 
culmina na formação da cicatriz (12). É ainda considerado um quinto estádio, a remissão, 
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que identifica os períodos livres de lesão, que evolui espontaneamente ou após um 
evento potenciador, para a fase pré-ulcerativa (3). 
Outras úlceras orais 
A presença de eritema da mucosa bucal ou superfície lateral e ventral da língua 
sobreposta por estrias é típica de lichen planus, sobretudo se as lesões forem simétricas 
e bilaterais. Esta pode ainda ser acompanhada de úlcera irregular, resultante da rutura do 
epitélio eritematoso. Se a úlcera assumir um padrão irregular associada por vezes a 
descamação do epitélio adjacente, deve-se suspeitar de uma perturbação 
vesiculobolhosa, como pemphigus vulgaris ou membrana mucosa penfigóide. Neste 
caso, vesículas de curta-duração e portanto reportadas com menor frequência apontam 
para pemphigus vulgaris, enquanto as bolhas recobertas por uma camada espessa 
típicas da membrana mucosa penfigóide tem uma duração mais longa. Ainda, na 
presença de hemorragia, cicatrização e úlcera do lábio deve ser ainda considerado o 
eritema multiforme (20). 
A hipótese neoplásica deve ainda ser considerada perante uma úlcera aftosa com uma 
duração superior a 3 semanas, dolorosa ou não, e associada a : edema ou tumefação, 
lesão vermelha ou branca como a leucoplasia e adenomegalia cervical ipsilateral. A 
neoplasia maligna da cavidade oral mais comum é o carcinoma de células pavimentosas 
(90% neoplasias). As úlceras podem ser endofíticas, exofíticas ou mistas. Podem ainda 
se apresentar como metástases de tumores primários localizados fora da cavidade oral. 
É uma causa especialmente suspeita se persistir apesar da remoção dos possíveis 
agentes causais (24). 
 
 
 
 
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Hipóteses Diagnósticas e Investigação 
 
O diagnóstico de AOR baseia-se essencialmente na anamnese, revisão por aparelhos e 
sistemas e exame físico. Esta primeira análise orientará a necessidade de uma 
investigação complementar. Para isso, a informação recolhida tem em vista a integração 
do doente num contexto epidemiológico e clínico típico, bem como a identificação dos 
fatores desencadeantes acima descritos. 
Nesta análise devem ser questionados sintomas gastrointestinais, dermatológicos e 
imuno/hematológicos que nos remetam para uma causa sistémica, inclusivamente a 
presença de febre, mau-estar e dor (22). Devem-se suspeitar principalmente das lesões 
aftosas ditas complexas; que têm início após a adolescência; que surgem em locais que 
não a mucosa oral; com uma duração superior a três semanas ou que recorrem em 
curtos intervalos. Ainda a destacar, a associação com diarreia, perda de peso, artralgia 
ou uretrite e fatores de risco para HIV. 
O diagnóstico de AOR Idiopática é válido após a exclusão de outras causas. Contudo, 
pode ser admissível a realização de hemograma completo, e medição de folato 
eritrocitário, vitamina B12 sérica, ferritina sérica (3) (14) sobretudo quando há suspeita 
destes défices nutricionais (11) (8). 
A biópsia está indicada em todas as úlceras que persistam durante 3 ou mais semanas, 
associadas ou não a dor, solitárias ou múltiplas (11). Segundo Muñoz- Corcuera et al 
(2008), são também admissíveis para biópsia as lesões ulceradas de origem 
indeterminada que persistem sem sinais de cura após 2 semanas; ou aquelas que 
identificada uma causa possível, não regridam após 2 semanas de tratamento adequado 
ou da remoção do fator desencadeante (23). A biópsia excisional é preferida para as 
lesões menores que 5 mm; já as maiores que 5 mm devem ser submetidas a biópsia 
incisional(23). 
Em alguns casos, a lesão não é facilmente diagnosticada pela história e exame físico 
como úlcera aftosa, a amostra pode ser sujeita a PCR e imunofluorescência direta para 
distinguir das lesões herpéticas (4), lichen planus, e/ou perturbação vesiculobolhosa. Uma 
PCR positiva, é particularmente importante quando coexistem úlceras genitais, e 
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identifica as lesões provocadas pelo vírus herpes simplex. A imunofluorescência direta 
distingue as lesões aftoides das doenças bolhosas autoimunes como pênfigo vulgar, 
penfigóide de membranas mucosas. As últimas são positivas na imunofluorescência, com 
a presença de depósitos de imunoglobulinas intra-epiteliais (pênfigo), ou na membrana 
basal (penfigóide). Estas lesões podem ser semelhantes em determinados estados 
evolutivos e face a AOR atípica. Enquanto na AOR a imunofluorescência é negativa, o 
que significa que talvez esteja ligado principalmente a distúrbios da imunidade celular. (25) 
 
Aftose Oral Recorrente Idiopática (Simples ou Complexa) 
A maioria dos casos de AOR é idiopática. Não obstante, podem ter diferentes graus de 
gravidade de apresentação, desde a predominância da aftose simples a formas mais 
graves, predominando a aftose complexa, anteriormente distinguidas neste trabalho. O 
diagnóstico assenta numa história de recorrência da aftose geralmente desde a infância, 
e da presença das lesões típicas múltiplas, redondas ou ovais no exame da boca. Uma 
história familiar positiva pode ainda auxiliar o diagnóstico, especialmente perante um 
primeiro episódio de aftose. 
As características de uma úlcera aftosa não são patognomónicas. Estas exibem uma 
área de descontinuidade do epitélio recoberta por uma membrana fibropurulenta. O 
tecido conjuntivo mostra um infiltrado de células inflamatórias mistas, envolvendo 
linfócitos, histiócitos e neutrófilos associado a aumento da vascularização e infiltrado 
inflamatório perivascular (8). 
Pode ainda ser constatado aumento da IgE nas lesões e no sangue periférico quando 
associadas a hipersensibilidade alimentar, podendo ainda ser utilizados testes de 
reatividade cutânea para o alimento em suspeita por forma a confirmar a prevalência 
deste fator desencadeante das lesões (26). A IgM e IgG podem estar inalteradas e a IgA 
pode estar aumentada (12). O diagnóstico é de exclusão, sobretudo nas formas de 
apresentação mais graves. 
 
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Perturbações Autoimunes 
Doença de Behçet (DB) 
Foi relatada a presença de AOR em 98,1% doentes de Behçet, sendo este o principal 
sintoma da doença. As lesões foram descritas tendo uma base necrótica branca ou 
amarelada com bordoeritematoso. A maioria dos doentes apresenta úlceras menores e, 
metade apresenta úlceras maiores, sendo rara a apresentação herpetiforme (27). Estas 
são ocasionalmente múltiplas, podem coexistir diferentes tipos simultaneamente (27), e 
afetam por ordem decrescente lábios, mucosa jugal, língua, gengiva, palato, amígdalas e 
faringe (22). Na DB as aftas maiores têm uma frequência superior (50%) do que na AOR 
(9%)(27). A DB deve ser suspeitada em doentes com AOR que se apresente ou evolua de 
forma complexa, anteriormente descrita, com atingimento de demais órgãos sobretudo 
genital. Quando o diagnóstico de DB é posterior, a história de AOR reporta em média aos 
6 a 7 anteriores (27). Assim, o diagnóstico diferencial de sintomas de novo em doente com 
AOR complexa deve considerar a DB. 
A DB é uma doença inflamatória multisistémica e crónica que se manifesta com 
alterações mucocutâneas (úlceras orais, úlceras genitais em 57 a 93% dos doentes (27), 
lesões cutâneas em 80% (eritema nodoso e foliculite), oculares em 30 a 70% (uveíte 
anterior e posterior, vasculite retiniana (27)), cardiovasculares, (hematológicas, pulmonares 
e renais (8)) articulares (8) e do sistema nervoso central em 5 a 10%. A sua prevalência 
está associada ao antigos caminhos da seda desde o este asiático até à costa 
mediterrânica, afetando 80-370 casos por 100 000 habitantes na Turquia, 10 em 100 000 
no Japão e 0,6 em 100 000 no Yorkshire. A proporção homem:mulher é de 7:1 nos casos 
sintomáticos, no entanto é encontrada uma prevalência superior nos casos 
assintomáticos. Afeta sobretudo as idades compreendidas entre os 18 e os 40 anos, 
tendo sido contudo detetados alguns casos pediátricos (27). 
O diagnóstico é clínico e os indícios laboratoriais são vagos, refletindo inflamação 
nomeadamente, anemia de doença crónica, elevação de imunoglobulinas, 
particularmente imunoglobulina A, e elevação dos reagentes de fase aguda (proteína C 
reativa, velocidade de sedimentação dos eritrócitos, amilóide A sérica, beta-2-
microglobulina e neopterina). Podem-se ainda encontrar anticorpos anticitoplasma de 
neutrófilos (ANCAs). Os critérios de diagnóstico consolidados pelo International Study 
Group for Behçet Disease são enumerados na tabela 1 e reúnem a presença de AOR 
(pelo menos 3 episódios em 12 meses) e dois outros sintomas sistémicos (úlceras 
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genitais, lesões oculares ou cutâneas) ou mais um sintoma e teste de sensibilidade 
cutâneo positivo (26). A histologia é semelhante à da AOR (8). 
 
 
Síndrome de MAGIC (Mouth and Genital ulcers Inflamed Cartilage) 
Descrita pela primeira vez por Firestein em 1985 sendo ainda controverso na literatura se 
se trata de uma entidade independente da doença de Behçet ou da associação desta 
com sinais e sintomas de policondrite recorrente (PR). A PR tem por base uma reação 
imunológica celular e humoral, contra o colagénio tipo II e em 30% é secundária, 
sobretudo a doenças autoimunes. Apresenta uma associação genética relacionada com o 
HLA-DR4 (alelos do subtipo DRB1*04), sendo relatada como inflamação recorrente do 
tecido cartilagíneo que pode afetar todos os tipos de cartilagem, podendo estar também 
associada a inflamação de outros tecidos ricos em proteoglicanos, como olho, válvulas 
cardíacas, vasos e ouvido interno e a sintomas sistémicos como febre, perda de peso, na 
presença em alguns casos de vasculite. Os critérios de diagnóstico de McAdam 
contemplam três das seguintes manifestações: condrite auricular bilateral, condrite nasal, 
poliartrite inflamatória seronegativa e não-erosiva, inflamação ocular (conjuntivite, 
queratite, esclerite, episclerite, uveíte) condrite do trato respiratório (cartilagem laríngea 
e/ou traqueal), disfunção coclear e/ou vestibular, biópsia da cartilagem compatível com 
padrão histológico (28). A prevalência de AOR nestes doentes foi estimada em 35% (28), 
caracteristicamente sob a apresentação de aftas maiores e menores (8). 
 
Artrite Reativa (Síndrome de Reiter) 
Entidade definida pelo desenvolvimento de artrite inflamatória estéril consequente a uma 
infeção remota, frequentemente atingindo o trato gastrointestinal e urinário. Tem uma 
incidência anual entre 0,6 a 27 por 100 000 habitantes. Vários agentes infeciosos foram 
Tabela 1. Critérios de diagnóstico da Doença de Behçet do International Study Group for Behçet Disease (26). 
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associados a esta patologia entre os quais: Salmonella sp., Shigella (subespécies 
flexneri, dysenteriae e sonnei), Yersinia (subespécies: enterocolítica, 
pseudotuberculosis), Campylobacter (subespécies: jejuni e coli), Clostridium difficile, 
Escherichia coli; Clamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma 
genitallium; Clamydia pneumoniae e casos atípicos de Streptococcus do grupo A beta-
hemolítico. O diagnóstico é essencialmente clínico e baseado num quadro de artrite 
aguda oligoarticular afetando articulações maiores (sobretudo membros inferiores, de 
forma assimétrica) que surge entre 2 a 4 semanas após uma infeção anterior, e que pode 
estar associada a entesite, tendinite e bursite; dor lombar inflamatória que piora à noite e 
irradia para as nádegas. Outros sintomas extra-articulares incluem alterações oculares, 
frequentemente conjuntivite e uveíte anterior aguda; alterações dermatológicas como 
eritema nodoso, queratodermia blenorrágica (lesão pustular que geralmente afeta a 
planta do pé) e balanite circinata. Desconhece-se a prevalência da AOR nesta patologia, 
mas estas podem surgir em qualquer localização. A velocidade de sedimentação dos 
eritrócitos e a proteína C reativa estão normalmente elevadas, a contagem de leucócitos 
no líquido sinovial está entre as 2000 e as 6400 células/mm3. Podem existir alterações no 
eletrocardiograma, indicadoras de cardite subclínica. Nos períodos de doença aguda, são 
comuns alterações no exame sumário de urina, nomeadamente o aumento do número de 
leucócitos, hematúria e proteinúria leve. No entanto são raras a glomerulonefrite franca 
ou a redução da função renal. O diagnóstico baseia-se na identificação de anticorpos 
plasmáticos específicos orientado pelo agente suspeito através de diferentes técnicas, 
testes de aglutinação clássicos, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), 
immunoblotting, hemaglutinação, radioimunoensaios ou imunoflourescência ou pelo seu 
isolamento nas fezes, líquido sinovial ou zaragatoa da uretra (29). Estudos recentes 
descartam teste para identificação do antigénio HLA-B27 para diagnóstico da artrite 
reativa aguda pela sua baixa sensibilidade e especificidade (29) . 
 
Síndrome Sweet (Dermatose aguda febril neutrofílica) 
Este é um diagnóstico comum em doentes hospitalizados, subdividido em 4 grupos: 
clássico/idiopático, paraneoplásico, parainflamatório associado à gravidez, (30) (31) (4) a 
doenças do tecido conjuntivo (32) ou mais raramente associado a fármacos sobretudo 
relacionados com o fator estimulador da formação de colónias granulocíticas (G-CSF), 
ácido transretinoico, trimetropim-sulfametazona, levonorgestrel, propiltiouracil, 
minociclina, entre outros. (30) A forma clássica é mais comum em mulheres de meia-idade, 
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dias após uma infeção do trato respiratório superior. A AOR é rara no síndrome Sweet 
clássico, no entanto foram reportados casos associados a doença hematológica maligna 
(8) (33) As lesões podem ser assintomáticas, pruriginosasou com dor em queimação, 
associadas frequentemente a testes hipersensibilidade cutânea positivos, e após trauma. 
Quando a doença está ativa, muitos doentes apresentam ainda sintomas sistémicos 
como febre, artralgia, artrite, mialgia associados a nódulos, pápulas ou placas cutâneas 
eritematosas que afetam preferencialmente os membros, a face e o pescoço(30). O 
envolvimento extracutâneo é frequente, afetando olhos (conjuntivite, episclerite e 
iridociclite) (32). 
O diagnóstico é histológico através da presença na derme de um infiltrado neutrofílico 
muitas vezes também associado a inflamação reticular da derme e das camadas 
superiores, e a edema entre as fibras de colagénio da derme sem vasculite 
leucocitoclástica (32). 
 
 
Perturbações de origem desconhecida 
Síndrome PFAPA ou Síndrome de Marshall 
A síndrome de PFAPA (febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite) tem uma 
etiologia desconhecida que cursa com episódios recorrentes de febre alta (acima de 39º 
C) (34) associados a aftas orais e/ou faringite e/ou adenite cervical (35) na ausência de 
infeção do trato respiratório superior e neutropenia cíclica (36). A semelhança com outras 
síndromes febris periódicos levanta a hipótese de esta ter também uma base genética, 
ainda não confirmada (34). Os primeiros sintomas surgem geralmente na infância, antes 
dos cinco anos de idade, e recorrem em duas a doze semanas, com uma duração de três 
a seis dias (36) (35). Sintomas atípicos incluem náuseas, vómitos, dor abdominal, cefaleias, 
artralgia sem artrite e hepatoesplenomegalia. Nos intervalos entre as crises, os sintomas 
estão ausentes. Analiticamente cursa com elevação dos parâmetros inflamatórios, 
exsudado faríngeo e pode haver elevação da IgD. Os episódios tornam-se menos 
frequentes após os 4 a 5 anos de doença e raramente ultrapassam os 10 anos de 
idade.(35) Inicialmente foram ainda presenciadas em 70% dos doentes, clinicamente 
identificadas como aftas menores que se localizavam na mucosa não queratinizada, entre 
uma a cinco lesões por episódio e com remissão em 10 a 14 dias. (34) No estudo nacional 
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de 21 casos realizado por Sampaio e Maques (2009), 17 dos doentes manifestaram aftas 
orais associadas à febre (35). Também foram consideradas comuns as úlceras 
herpetiformes (8). 
O diagnóstico baseia-se nas características clínicas e na exclusão de outras causas, 
inclusivamente a exclusão de outros síndromes febris periódicas (36), apoiado por uma 
resposta positiva à corticoterapia (dose única de 1mg/kg de prednisolona ou equivalente) 
no início do episódio. Este método é contudo pouco eficaz na prevenção da recorrência 
(35) 
Outros síndromes febris periódicos foram associadas a lesões aftosas orais 
recorrentes (37). O diagnóstico destes síndromes é predominantemente clínico, associado 
a uma história familiar compatível. A investigação laboratorial revela elevação da 
contagem de leucócitos totais e diferenciados, da velocidade de sedimentação dos 
eritrócitos e da proteína C reativa, durante os episódios agudos. O teste genético poderá 
demonstrar mutações específicas, que quando em homozigotia concluem o diagnóstico; 
mas a ausência de mutação ou heterozigotia não as excluem (37). 
 
 
Perturbações Gastrointestinais 
Doença Celíaca 
Na doença celíaca há uma disfunção imunitária despoletada pela dieta contendo glúten 
de um indivíduo geneticamente suscetível (38). 
Afeta 0,6 a 1,0% da população mundial, com variações regionais significativas na Europa, 
sem preferência para a idade ou etnia (38). Afeta 1,5 a 2 vezes mais mulheres do que 
homens e um risco 10 a 15% superior quando há um familiar em primeiro grau doente, 3 
a 16% superior para diabéticos tipo 1 e de 5% em doentes com tiroidite de Hashimoto ou 
outra doença autoimune (doença hepática autoimune, síndrome de Sjögren, nefropatia de 
IgA e deficiência de IgA) (38). As alterações genéticas associadas a uma maior 
suscetibilidade para a doença estão relacionadas com o haplótipo HLA-DQ2, presente 
em 90% dos doentes e em um terço da população geral. Outros 5% dos doentes 
apresentam os haplótipos HLA-DQ8 e os restantes apresentam pelo menos um dos dois 
genes codificadores do DQ2 (38). 
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Os sintomas típicos apresentados por 40 a 50% dos doentes incluem diarreia crónica, 
perda de peso e distensão abdominal (38).Outros sinais frequentes são a deficiência de 
ferro com ou sem anemia, dor abdominal recorrente, aftose oral, baixa estatura, elevação 
das transaminases, fadiga crónica e diminuição da densidade óssea (38). Raramente, os 
doentes apresentam dermatite herpetiforme, ataxia de glúten e crises celíacas (38). São 
ainda relatados casos que apresentaram défices vitamínicos, intolerância a lactose e 
linfoma gastrointestinal (8). 
A AOR foi relatada sintoma único em 5% do doente com sensibilidade ao glúten (39). 
Estudos sobre a associação da AOR e da doença celíaca falharam em comprovar uma 
relação etiológica, ponderadas as associações imunogenéticas, os défices nutricionais e 
a correção com dietas sem glúten (40). Apesar de vários estudos relatarem a presença de 
AOR nestes doentes, mostrando variações de prevalência entre os 2% a mais de 25% 
dos doentes e mesmo a melhoria do quadro com a restrição de glúten na dieta, resta a 
dúvida se esta proporção é significativamente superior à da população em geral (41). 
Foram relatados as três apresentações morfológicas da afta nestes casos (40). Não 
obstante, a presença das lesões e de défices nutricionais, ou da refratariedade ao 
tratamento convencional da aftose (39) deve orientar a suspeita de doença celíaca. (40) 
O diagnóstico baseia-se em testes serológicos, através da medição de anticorpos anti-
transglutaminase tecidual IgA (sensível e específico) e de anticorpos anti-
transglutaminase tecidual IgG ou anticorpos contra peptídeos deaminados anti-gliadina 
IgG (mais sensível e específico), quando há deficiência de IgA concomitante. Nos casos 
falso positivos ou borderline o diagnóstico pode ainda ser confirmado pela medição de 
anticorpos anti-endomísio IgA como acontece nos doentes diabéticos tipo 1. Nos doentes 
suspeitos, a doença pode ser confirmada após a biópsia do intestino delgado, revelando 
aumento (> 25 por 100 enterócitos) de linfócitos intraepiteliais, alongamento das criptas e 
atrofia parcial a total das vilosidades. O diagnóstico definitivo pode ser confirmado pela 
deteção de anticorpos IgA anti-transglutaminase tecidual subepiteliais na 
imunofluorescência dupla. (38) Os membros de alto risco podem ser testados para o HLA-
DQ2 e HLA-DQ8. Outros exames complementares de diagnóstico incluem enteroscopia 
com balão de duplo lúmen, endoscopia por cápsula, e ressonância magnética, mas estes 
reservam-se para os casos mais complicados. (38) 
Na análise dos sintomas gastrointestinais em doentes com AOR, a dor retroesternal em 
queimadura e a regurgitação estavam presentes em 80,5% dos doentes com AOR no 
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estudo de Yasar et al (2012) tendo esta associação significado estatístico comprovado, 
apesar da ausência de uma relação etiológica entre estes e a AOR até então (41). 
 
Doença Inflamatória Intestinal (Doença de Crohn, Colite Ulcerosa) 
Os dois grandes grupos de doenças inflamatórias intestinais idiopáticas são a colite 
ulcerosa e a doença de Crohn. A colite ulcerosa é limitada ao cólon e/oureto e afeta 
apenas as camadas mucosa e submucosa da parede. Já a doença de Crohn pode afetar 
qualquer parte do trato gastrointestinal desde a boca até ao ânus e é transmural na 
parede do intestino. Caracterizam-se por períodos ativos e remissivos de sintomas. 
A causa é multifatorial envolvendo fatores de risco genéticos e ambientais, dos quais 
resultam defeitos na defesa imunitária da mucosa e da função barreira do epitélio 
intestinal em doentes suscetíveis. A doença de Crohn manifesta-se maioritariamente por 
dor abdominal, febre, obstrução intestinal e diarreia com presença de sangue e/ou muco 
e perda de peso, anorexia e fadiga. Caracteriza-se por lesões granulomatosas intestinais 
das quais pode resultar estenose, aderências ou fístula (22). A colite ulcerosa de forma 
semelhante, caracteriza-se pela presença de sangue visível nas fezes (90%) e os 
sintomas associados dependem da gravidade da lesão da mucosa. As dejeções podem 
apresentar desde fezes não-moldadas durante mais de 6 semanas até diarreia crónica 
associadas a hemorragia retal, urgência, tenesmo, exsudado mucopurulento, evacuações 
noturnas, contractura abdominal ou dor localizada na fossa ilíaca esquerda e aliviada 
com a defecação. Sinais sistémicos incluem também perda de peso, febre, taquicardia, 
náusea e vómitos. 
As manifestações extraintestinais mais comuns nas doenças inflamatórias intestinais são 
artrite periférica, uveíte, eritema nodoso e a aftose oral, neste grupo, a manifestação oral 
mais comum. As manifestações orofaciais da doença de Crohn podem inclusivamente 
anteceder os sintomas típicos gastrointestinais em vários meses a anos e a atividade da 
doença nem sempre se correlaciona com a gravidade destas. A aftose oral foi 
denunciada em 10% dos doentes de Crohn e 4% dos doentes com colite ulcerosa. (42) No 
estudo de Letsinger et al (2005) 10 em 42 doentes com aftose complexa secundária 
tinham doença inflamatória intestinal confirmada por um gastroenterologista (4). 
Apresentam-se como aftas menores com preferência pela mucosa bucal e lábios e/ou 
aftas maiores recorrentes (42). A biópsia das lesões na doença de Crohn revelou, em raros 
casos analisados, granulomas não-caseados semelhantes aos das lesões intestinais. A 
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patogénese da afta na colite ulcerosa não está esclarecida mas parece que o início dos 
sintomas é concomitante com a atividade da doença. 
Na suspeita o exame físico deve incluir inspeção perianal e toque retal. A investigação 
complementar seguindo com ionograma e bioquímica incluindo função renal e hepática; 
cultura de fezes. A ecografia abdominal é muito útil na avaliação inicial da doença de 
Crohn. No entanto, o gold standard para diagnóstico é a ileocolonoscopia completa com 
biópsia após coloração com corante azul metileno (pelo menos duas amostras de pelo 
menos cinco segmentos, um deles do íleo). Também a endoscopia alta é útil na presença 
de sintomas do trato superior. (43) O estudo por cápsula endoscópica é sensível em 
doentes sem suspeita de estenose. Alternativamente, o estudo da imagem baritada do 
trato gastrointestinal superior e inferior e intestino delgado combinado com tomografia 
computadorizada ou ressonância magnética são úteis na avaliação a longo-prazo e das 
complicações. Para controlo da doença e avaliação da gravidade deve-se incluir a 
medição da proteína C reativa, calprotectina e latoferrina das proteínas dos granulócitos 
fecais. (43) 
 
 
Perturbações hematológicas 
Neutropenia Cíclica 
É uma doença rara, provavelmente resultante da mutação do gene da elastase, no 
cromossoma 19p13.3 e que afeta as células progenitoras da medula óssea. Tem uma 
transmissão autossómica dominante e caracteriza-se por períodos recorrentes, de 14 a 
35 dias, marcados por neutropenia, desde o primeiro ano de vida. Tem um curso 
relativamente benigno, no entanto foram relatados alguns casos de morte após infeção. 
Os períodos de neutropenia severa duram geralmente uma semana em cada ciclo, 
durante a qual o doente apresenta febre, mal-estar, aftose oral, e por vezes infeção 
cutânea e subcutânea, sobretudo bacteriana. A duração deste quadro é variável e a 
gravidade correlaciona-se com a contagem de neutrófilos. Os intervalos de doença são 
consistentes entre ciclos para cada indivíduo e tendem a diminuir com a idade, podendo 
desaparecer até aos 30 anos. (44) 
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É também descrita uma apresentação adquirida e na idade adulta. Esta surge de uma 
perturbação autoimune, em vez da anterior etiologia genética e foi associada à leucemia 
linfocítica granular T. (44) 
O diagnóstico recorre à documentação da contagem absoluta de neutrófilos inferiores a 
200 células/μL medidos em pelo menos 3 a 5 dias consecutivos durante o ciclo, e em 
cada 3 ciclos regularmente intervalados e a um nadir de <200 células/μL. Este método 
traduz-se na medição pelo menos duas vezes por semana durante pelo menos seis a oito 
semanas consecutivas. A contagem absoluta de neutrófilos não deverá ainda ser superior 
a 2000 células/μL em qualquer um dos momentos. Os casos particularmente suspeitos 
poderão ser confirmados pela análise de DNA, identificando a mutação no gene ELANE 
em 90 a 100% dos pacientes doentes (44). 
 
Infeções 
Vírus da Imunodeficiência Humana 
A AOR foi associada à infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) tanto nos 
estádios iniciais de seropositividade como nos estádios de Síndrome da Imunodeficiência 
Adquirida (SIDA). Nestes doentes há uma maior agressividade na apresentação da AOR, 
sob a forma dos três tipos morfológicos e localizadas no palato mole, amígdalas ou 
língua. Aparentemente não resultam da neutropenia pois pode haver resolução das 
úlceras sem resolução da neutropenia. Apesar de na maioria dos casos, os episódios de 
aftose acompanharem o indivíduo desde a infância sob a forma de aftas menores, a 
imunossupressão parece contribuir para o aparecimento da aftose, sobretudo nos casos 
de aftas maiores (45) (10). A prevalência geral de AOR nestes doentes é de 1 a 4% (10). 
Surge sobretudo em estádios avançados da doença com contagens de linfócitos CD4+ 
menores que 100 células/mm3, porém pode também ser um sintoma inicial da 
seropositividade (1). Geralmente, também associadas à presença de úlceras aftosas no 
esófago e mais distalmente no trato gastrointestinal. São muito sintomáticas e de duração 
longa, interferindo funcionalmente na deglutição, fala, mastigação, levando a desnutrição 
e perda de peso, má adesão ao tratamento e má qualidade de vida (10). Esta hipótese 
deve ser especialmente atendida quando existem fatores de risco. O diagnóstico baseia-
se em serologias positivas para o VIH pelo método de ELISA, pela contagem de CD4+ e 
carga-viral. 
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Abordagem Diagnóstica 
Para uma abordagem sistemática da AOR foi proposto um algoritmo por Letsinger et al 
(2005) apresentado em seguida na figura 1 e cujas indicações sistematizam as sugestões 
encontradas na literatura (4). Este poderá ajudar a orientar esta investigação diagnóstica, 
porém exames complementares adicionais serão necessários na investigação individual 
de cada uma das hipóteses diagnósticas e foram já descritos. Bacaglini et al (2013) 
propuseram também um conjunto de critérios de diagnóstico aplicados à anamnese, 
RASDX, para uma avaliação completa mesmo na ausência de lesões durante a 
avaliação,concordantes em 99% dos casos com a avaliação clínica direta. A validação 
destes critérios numa maior escala é especialmente promissora na uniformização de 
critérios de avaliação em estudos futuros (46). 
 
Figura 1: Avaliação da aftose complexa 
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TRATAMENTO 
O tratamento é individualizado. Os objetivos são o controlo da dor, a supressão da 
resposta inflamatória e a redução da frequência e recorrência da úlcera aftosa. Numa 
abordagem primária interessa educar o paciente a evitar os fatores desencadeantes e 
salientar a importância dessa mudança na correção da AOR. O tratamento farmacológico 
recorre a anestésicos locais, antimicrobianos, anti-inflamatórios e glucocorticoides. Numa 
primeira fase, e sobretudo perante úlceras aftosas menores e herpetiformes, dá-se 
preferência à administração tópica destes agentes. Porém, nos casos severos reserva-se 
o tratamento sistémico. Este último recorre a fármacos como prednisona, colchicina, 
dapsona, clofazimina, levamisole, agentes anti-TNF-α (pentoxifilina, infliximab, 
etanercept) e talidomida (aprovada para tratamento das úlceras aftosas maiores 
associadas ao VIH). Também parece haver benefício na aplicação de terapias 
adjuvantes, como suplementação com vitamina B12 e manobras de relaxamento nos 
casos associados a perturbação emocional. (8) 
 
O impacto destas lesões foi analisado através de questionários, nos quais foi realçada a 
limitação da função normal, que se repercute na dieta, e com implicações sociais 
importantes para os pacientes. Para além disso, a imprevisibilidade da recorrência das 
lesões são causa de frustração e receio pela possibilidade de maior disseminação. Por 
outro lado, foram ainda relatados atrasos importantes no diagnóstico das lesões. Nestes 
casos, é enfatizada a importância da complementaridade do foco das diferentes 
especialidades médicas, numa abordagem holística e coordenada. (47) 
 
 
 
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Conclusões 
 
A aftose oral recorrente tem uma prevalência significativa na população em geral, e 
causas diversas e multifatoriais. Se por um lado podem suceder eventos reincidentes 
lesivos para a mucosa oral num doente particularmente suscetível, por outro lado podem 
integrar uma constelação de sintomas e sinais num quadro de doença sistémica 
subjacente e subdiagnosticada. Pode ser o sinal inaugural de algumas patologias ou 
integrada num quadro atípico de doença. Nos casos típicos resta-nos identificar as 
causas prováveis da lesão de forma a minorar e preveni-los para providenciar um 
tratamento sintomático adequado. Nos casos atípicos não nos podemos contentar com 
esta primeira abordagem, e deve ser seguida de uma investigação criteriosa em busca de 
uma causa subjacente após a suspeita e inclusivamente a respetiva referenciação para 
especialistas de cada área. 
As lesões particularmente suspeitas são as que tem início após a adolescência, 
predominando as aftas maiores com importante défice funcional e/ou associadas a 
úlceras em locais que não a mucosa oral, com uma duração superior a três semanas ou 
em curtos intervalos de recorrência. Identificado o problema como lesão aftosa em 
detrimento de outras apresentações orais ulceradas através da observação clínica e 
quando necessário biópsia e teste com imunofluorescência direta; segue-se um conjunto 
de exames complementares motivados pela suspeita clínica, resultante da anamnese, 
revisão por aparelhos e sistemas e exame físico criteriosos. Nesta investigação 
incluiremos por rotina o hemograma completo e os níveis séricos de ferro, folato, zinco e 
vitamina B12. Seguido de serologias específicas adicionais quando existem fatores de 
risco para VIH+, perturbações autoimunes ou gastrointestinais com presença de 
autoanticorpos e respetivos exames de imagem. 
Esta abordagem sistemática permitirá a identificação de uma eventual perturbação 
sistémica subdiagnosticada, causadora de importante morbilidade para o doente. Para 
isso, é essencial a caracterização atenta e completa da lesão e uma abordagem holística 
do doente. 
 
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