modificacao molecular

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4) MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Consiste em tomar uma substância química bem 
determinada e de ação biológica conhecida como MODELO 
ou PROTÓTIPO e daí sintetizar e ensaiar novos compostos 
que sejam CONGÊNERES, HOMÓLOGOS OU 
ANÁLOGOS estruturais do fármaco matriz.
OBJETIVOS:
üDescobrir o grupamento farmacofórico essencial 
(característica da molécula que confere ação farmacológica 
ao medicamento).
üObter fármacos que apresentem propriedades mais 
desejáveis que o protótipo em: potência, especificidade, 
duração de ação, facilidade de aplicação, estabilidade 
e custo do manejo.
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1) DISJUNÇÃO, DISSECÇÃO, SIMPLIFICAÇÃO ou 
DISSOCIAÇÃO MOLECULAR.
(1865)
EXEMPLO 1: a benzocaína, procaína, e tetracaína (anestésicos 
locais), cujo protótipo é a cocaína.
PROCESSOS GERAIS
(1865)
PROCAÍNA (1906)
BENZOCAÍNA (1890)
TETRACAÍNA (1931)
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HO
OH
ESTRADIOL 
(1933)
DIETILESTILBESTROL 
(1938)
EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o estradiol.
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2) CONJUNÇÃO ou ASSOCIAÇÃO MOLECULAR: 
PROCESSOS GERAIS
+
O
N
N
H
N
N NO
O
Cl
ClN
N NO
O
O
N
H
N
H
+
DIFENIDRAMINA
8-CLOROTEOFILINA
DIMENIDRINATO
2.1) ADIÇÃO MOLECULAR
Exemplo: dimenidrinato (antihistamínico): 
associação de difenidramina e 8-cloroteofilina.
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ACETILCOLINA SUCCINILCOLINA
Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associação 
de duas moléculas de acetilcolina.
2.2) REPLICAÇÃO MOLECULAR
2
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ÁCIDO 
SALICÍLICO
ACETAMINOSSALOL
Exemplo: acetaminossalol (analgésico): associação 
de ácido salicílico e paracetamol.
2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
+ OH
O
O
NH O
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PROCESSOS ESPECIAIS
a) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a 
flexibilidade da molécula
1) Fechamento ou abertura do anel;
HO
OH
ESTRADIOL (1933) DIETILESTILBESTROL (1938)
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2) Formação de homólogos mais altos ou mais baixos
tiopental
barbital
fenobarbital
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3) Introdução de ligações duplas
Nalorfina
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4) Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos
Isoprenalina - Agonista 
Propanolol - Antagonista 
Clorpromazina- Antagonista 
Histamina - Agonista 
Difenidramina- Antagonista 
Exemplo: β- Adrenérgicos
Exemplo: H 1 - histaminérgicos
Exemplo: Dopaminérgicos
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Isomeria óptica: está associada ao comportamento das 
substâncias submetidas a um feixe de luz polarizada obtida quando 
a luz natural, não-polarizada, atravessa um polarizador.
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5) Introdução de centros opticamente ativos 
A D – (-) – isoprenalina é cerca 
de 50 a 8000 vezes mais ativa 
como broncodilatadora do que 
seu isômero.
A (+) – muscarina 
apresenta atividade 700 
vezes maior do que seu 
isômero. 
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b) Alteração de propriedades físicas e químicas através da introdução 
de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos 
por grupos diferentes.
1) Substituição isostérica; 
O
N N N
H
N
ANTI – HISTAMÍNICOS 
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NH2 S N
O
O
NH2 S N
O
O N
N
N S
O
N
O
SULFAS BACTERIANAS
ANALGÉSICOS
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2) Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;
COOH
OH
COOH
OH
COOH
OH
3) Introdução de grupos alquilantes;
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Os agentes alquilantes são antineoplásicos pioneiros pois, em 1942, o agente 
alquilante tipo mostarda nitrogenada, meclorometamina, foi utilizado com sucesso 
para induzir remissão tumoral transitória em um paciente portador de linfoma; este 
acontecimento marcou o início da era moderna de quimioterapia do câncer. Os 
agentes alquilantes são, também, os antineoplásicos mais estudados e 
considerados os agentes antitumorais mais usados na atualidade. Eles são capazes 
de formar ligações interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados 
pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepáticas), para que seus metabólitos 
possam exercer o efeito alquilante celular. O principal sítio de alquilação no DNA é a 
posição N7 da guanina, porém outras bases podem ser menos extensivamente 
alquiladas, como a adenina nas posições N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no 
O6, assim como grupos fosfatos e proteínas associadas ao DNA. Dentro desta 
classe têm-se os fármacos Mecloretamina (Mustargen®) e Clorambucil (Leukeran®), 
além da ciclofosfamida (Cytoxan®), a Isofosfamida® e o melfalam (Alkeran®).
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Nitrossuréias 
São agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nos seus 
derivados alquilantes por decomposição não enzimática. Formam diferentes 
adutos de alquilação com o DNA, porém a formação da ligação cruzada 
interfilamentar entre a posição N1 da deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina é
a responsável pela atividade citotóxica. Também alquilam o RNA e inibem a 
auto-reparação do DNA. As nitrossuréias utilizadas clinicamente são a 
Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes 
agentes antineoplásicos são altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no 
tratamento de tumores cerebrais.
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Alquilsulfonatos
São agentes alquilantes derivados dos ésteres alcanossulfônicos. Muitos 
destes compostos são ativos sobre numerosas células cancerosas, porém o 
mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito citotóxico não está totalmente 
elucidado. 
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Complexos de coordenação de platina
Os antineoplásicos formados por compostos de coordenação com platina, 
como a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil®, ou Platinol®) e 
carboplatina (CBDCA, Paraplatin®), alquilam o DNA. O mecanismo de ação 
está relacionado com a inibição seletiva da síntese do DNA. As propriedades 
citotóxicas destes compostos, assim como de numerosos análogos, têm sido 
atribuídas à sua habilidade de formar ligações cruzadas do tipo 
interfilamentares como também intrafilamentares. Mais recentemente, tem-
se dado particular ênfase à capacidade da cisplatina em provocar mutações 
no DNA e alterar a ligação DNA-proteína. Os complexos de platina parecem 
ter efeito sinérgico com outros agentes antitumorais.
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4) Modificações visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos 
diversos.
Exemplo: 2-acetiloxi- N,N,N-trietiletanomônio (colinérgico) cujo protótipo é a 
acetilcolina (colinérgico) – modificação molecular com alteração do estado 
eletrônico.
N
O
O
N
O
O
ACETILCOLINA 2-ACETILOXI- N,N,N-TRIETILETANOMÔNIO
+ +
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Exemplo: Carbacol (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) –
modificação molecular comalteração do estado eletrônico.
N
O
O
N
O NH2
O
ACETILCOLINA CARBACOL
EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS
ENSAIOS DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS
ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
•Melhoria da absorção, distribuição, metabolismo e excreção;
•Prolongamento de ação;
•Aumento da estabilidade;
•Auxilio a formulação farmacêutica e
•Diminuição de toxicidade e efeitos colaterais.
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OH
H
H
H
HO
OH
H
H
H
O
O
N
NH
N
S
COOH
O
N
NH
N
S
O
O
OO
O
ESTRADIOL
BENZOATO DE ESTRADIOL
AMPICILINA
BACAMPICILINA
Exemplo: Benzoato de estradiol (estrógeno) cujo protótipo é a estradiol – associação molecular
Exemplo: Bacampicilina (antibiótico) cujo protótipo é a ampicilina (antibiótico) – associação 
molecular
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FÁRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL
•Inibidores de enzimas:
•Antimetabólitos:
Alopurinol: antimetabólito da 
hipoxantina Metildopa: inibidor da 
dopadescarboxilase, enzima envolvida 
na biossíntese de norepinefrina. 
inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION 
Inibidores de proteases
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O
N Cl
N
N OH
•Agentes alquilantes:
Fenoxibenzamina: bloqueador adrenérgico
•Antídotos:
Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase
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