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5 DERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS As imunodeficiências primárias são um grupo heterogêneo de distúrbios de caráter hereditário que afetam o Sistema Imunológico, causando aumento da suscetibilidade a infecções, usualmente por agentes de baixa pacogenicidade, doenças auto-imunes e neopla- sias. Essas doenças usualmente acometem crianças, muitas vezes já no primeiro ano de vida. Atualmente existem mais de 170 doenças diferences identifica- das, e com os recentes avanços genético-moleculares e imunológicos, novas variantes são constantemente caracterizadas, permitindo maior precisão no diagnós- tico e conseqüentemente na terapêutica, que pode ser mais específica e eficaz. Este capítulo versará sobre as imunodeficiências primárias que apresentam manifestações cutâneas re- levantes, sejam elas decorrentes de processos infeccio- sos acometendo a pele e as mucosas ou quadros cutâ- neos relacionados à própria fisiopatologia da doença de base. BASES DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA Todas as células do Sistema Imunológico são de- rivadas de células mãe pluripotenciais (stem-cells) lin- fohematopoiéticas. Didaticamente podemos dividir os mecanismos de defesa em dois grandes ramos: a) inespecífico ou inato e b) específico ou adaptativo. Desta forma, os primei- ros mecanismos a acuar são os inespecíficos, como as barreiras cutâneo-mucosas e as substâncias que estas secretam. Quando essa barreira é ultrapassada, outros fatores inespecíficos, como o sistema de coagulação, cininas e complemento, além de células NK e cito- cinas são envolvidos. Caso essa segunda barreira seja também rompida, os mecanismos específicos depen- dentes de linfócitos T e de anticorpos produzidos pe- los linfócitos B são ativados. Devido à "especificidade" desse último ramo, que apresenta caráter cognitivo, ou seja, aprende com a experiência e tem "memória", ocorre intensa potencialização e direcionamento da resposta imunológica, que pode assim atuar na re- sistência às diversas pawlogias a que estamos sujeitos (Figura 65.1). Dessa forma pode-se depreender que defeitos em quaisquer dos passos da resposta imunitária levarão a distúrbios caracterizados pela incapacidade de comba- ter os agentes agressores cujo controle seja dependente daquele ramo do Sistema Imunitário. Pode-se, tam- bém, inferir que quanto mais precoce for o distúrbio na diferenciação ontogenética das células, maior será o desarranjo e conseqüentemente mais graves as ma- nifestações clínicas apresentadas pelos pacientes. A maioria das anormalidades dos leucócitos causa aumento da suscetibilidade a infecções. Em algumas doenças o componente defeituoso é expresso somente nos leucócitos, contudo em outras anormalidades o gene é expresso fora da linhagem hematopoiética e as características não imunológicas podem prevalecer. 970 DERMATOLOG IA PAREDE DE VASO IMUNI DADE INATA IMUNIDADE ADAPTATIVA PELE * 1 MUCOSA * * E* NEUTRÓFILO 1 VIRUS ( .. COMPLEMENTO - · · íít BACTtRIA - 1 ~ · @ EOSINÓFILO ~ ~ PARASITA @) ~ ., F1G. ss. 1. Mecanismos básicos da imunidade. Deve-se ainda ressaltar que a auto-imunidade é um fenômeno complexo envolvendo a desregulação ou desequilíbrio nas vias e redes imunológicas. A observação de que defeitos em moléculas regulado- ras dos processos apopt6ticos como o CD 95, ou em moléculas do complemento como o Cl q levam prin- cipalmente a manifestações auto-imunes, demonstra que mutações em um único gene podem ter efeitos importantes. É importante lembrar que manifesta- ções auto-imunes são freqüemes em algumas imu- nodeficiências primárias, como a imunodeficiência comum variável e a deficiência de IgA, entre muitas outras. Algumas imunodeficiências apresentam risco au- mentado de neoplasias, que podem ser decorrentes • BASÓFILO 1 MACRÓFAGO 1 ranto de defeitos na "vigilância imunológica" exer- cida pelas células T e NK, mas também podem ser secundárias a infecções crônicas por pat6genos com potencial oncogênico não erradicados pelo sistema imunológico defeituoso. É também importante observar que tanto as imu- nodeficiências primárias quanto secundárias (adqui- ridas) resultam em um espectro similar de manifes- tações clínicas - infecções recorrentes ou persistentes. Além disso, a relação entre imunidade e infecção é interativa. As infecções tanto podem causar, quan- to resultar de imunodeficiências. Diversos agentes infecciosos, incluindo o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) têm efeitos específicos e inespedficos sobre a resposta imunitária. DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PR I MÁRI AS A PELE COMO ÓRGÃO DE DEFESA A pele é o maior órgão do corpo humano, cobrin- do uma área de aproximadamente 2 m2 e correspon- dendo a aproximadamente 16% do peso corpóreo total. É um órgão muito vascularizado com espessura variando de 0,5 mm na membrana timpânica a 4 mm nas palmas das mãos e solas dos pés. A pele cobre o corpo, protegendo-o de microrganismos, do calor, radiação, perdas de água e químicas. A pele contém muitos nervos sensórios e está envolvida na formação da vitamina D. Também auxilia a manter e regular a temperatura corpórea, com um papel importame na homeostasia. A pele e as membranas mucosas re- presentam os locais mais comuns de entrada para os agentes infecciosos de onde podem disseminar-se e causar doença em outros órgãos. IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS As Imunodeficiências Primdrias são doenças raras geneticamente determinadas. O diagnóstico das IDP é importante por vários motivos: um alto índice de suspeita leva à diagnose precoce, fato que pode re- sultar em tratamento curativo, prevenção de compli- cações e melhora significativa da qualidade de vida. Ainda, o diagnóstico de uma doença geneticamente determinada tem implicações para o aconselhamento genético, pré-natal e o diagnóstico de portador. A incidência das imunodeficiências primárias é estimada em 1 de cada 10.000 indivíduos, com di- ferenças regionais. A incidência de algumas doenças específicas inclui 1: 1.000 para deficiência de IgA em nosso país, 1: 100.000 para agamaglobulinemia congênita, 1 :66.000 para imunodeficiência comum variável, 1 :200.000 para Doença Granulomatosa Crônica e 1 :250 na deficiência parcial de C4. Em pacientes hospitalizados, a freqüência das imunode- ficiências é maior. Os critérios para diagnose de síndrome de infec- ção recorrente incluem um ou mais dos seguintes dados: três ou mais episódios de infecções fúngi- cas ou bacterianas graves nos últimos 12 meses e a identificação de microrganismos oportunistas, curso prolongado das infecções e resposta inadequada aos tratamentos antimicrobianos adequados, seqüela ou complicações associadas com as infecções, dificulda- de de ganho de peso e manifestações auto-imunes, entre outras. Os estudos têm mostrado um número elevado de infecções mucocutâneas nos pacientes com imunodeficiências primárias e secundárias e há freqüência anormal de infecções de repetição. Verifica-se, também, associação entre a presença de infecçóes fúngicas mucocutâneas e o estado imu- nológico, e estas alterações são significativamente maiores nos defeitos de fagócitos. Cerca de 80% dos pacientes com lesões mucocutâneas apresen- tam história de doenças dermatológicas prévias tais como candidíase, furunculose, celulite p iogênica e dermatite atópica. Vários estudos mostram o isola- mento do S. aureus como principal agente etioló- gico das infecções bacterianas, mas outras bactérias podem ser isoladas, tais como Morganella morganii, Klebsiella sp., Proteus sp. e E. coli. A maioria das IDP apresenta-se cum alLerações cutâneas que são eviden tes para o clínico informado e podem ser importantes como marcadoras para a diagnose precoce. O fato de uma grande proporção de pacientescom IDP apresentarem alterações cutâ- neas faz com que um exame dermatológico comple- to seja obrigatório. Em pacientes pediátricos com d ificuldade em ganhar peso, manifestações sistémicas crônicas re- fratárias em outros membros da família, infecções cu tâneas de repetição não responsivas a terapia ade- quada, formas atípicas de eczema ou características incomuns tais como telangiectasias, ericrodermia ou cabelos prateados devem ser feita a suspeita de IDP DISTÚRBIOS DE FAGÓCITOS Pacientes com número reduzido ou defeicos fun- cionais dos fagócitos têm infecções fatais ou de repe- tição, assim como cicatrização anormal. Podem ainda ocorrer abscessos cutâneos de repetição, periodontite, paroníquia, pneumonite, osreomielite e, ocasional- mente, septicemia. 971 972 DERMATOLOGIA DEFEITOS CONGÊNITOS QUANTITATIVOS E QUALITATIVOS DOS NEUTRÓFILOS QUADRO 65.1. N E UTROPE NIAS CONGÊNITAS: H E RAN ÇA, GENES IDENTIFICADOS E QUADRO CLÍNICO Síndrome Herança Gene Quadro Clínico Neutropenia Cíclica AD ELA2 Ciclo de 21 dias alternados de neutrófilos e monócitos AD ELA2 (35-84%) Neutropenia estática, síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda Neutropenia Congênita AD Cfil (rara) Neutropenia estática; progenitores mielóides circulantes e linfopenia Grave LX Wasp (rara) Variante neutropênica da síndrome de Wiskott-Aldrich AD C-CSFR (rara) Neutropenia refratária a G-CSF e sem síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda Síndrome de Kostmann AR Desc Neutropenia estática sem síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda Srndrome de Hermansky AR AP381 Neutropenia congênita grave, defeitos do corpo denso das plaquetas e albinismo Pudlak, tipo 2 oculocutâneo Síndrome de AR LYST Neutropenia, albinismo oculocutãneo, lisossomas gigantes, infiltração linfohistiocítica e Chediak-Higashi função plaquetária prejudicada Síndrome de Barth LX TAZ Neutropenia, freqüentemente cfclica; cardiomiopatia dilatada, acidúria metilglutarônica Síndrome de Cohen AR COH! Retardo mental, dismorfismo e neutropenia NEUTROPENIA A neutropenia é definida como uma diminuição no número de neutrófilos circulantes no sangue. O termo congênita é definido como uma anormalida- de presente ao nascimento e é comumente, mas não necessariamente, de causa genética. O limite inferior da normalidade para a contagem de neutrófilos no sangue periférico é dependente da idade e raça. Em lactentes (crianças abaixo de 12 meses de idade), o limite é de 1.000 células/mL. Após este período, o valor usual é de 1.500 células/mL até a idade de 10 anos de idade e o limite do adulto é de 1.800 célu- las/mL. Tanto os leucócitos como os neutrófilos estão freqüentemente diminuídos em indivíduos de ascen- dência africana. A neutropenia é classificada como leve (abaixo do limite inferior, mas acima de 1.000 células /mL), moderada (entre 500-1.000 células /mL), grave (en- rre 200 e 500 células / mL) e muita grave ( <200 cé- lulas /mL). Os limites inferiores são úteis pelo risco de infecções graves que ocorrem com valores abaixo de 500 células /mL e aumentam rapidamente abaixo de 200 células /mL. As crianças apresentam tipicamente nos primei- ros meses de vida neutropenia e infecções bacteria- nas recorrentes. A apresentação ao nascimento ou nos primeiros meses de vida sugere a possibilidade de neutropenia alo imune neonatal, freqüentemente referida como homóloga à incompatibilidade Rh. A neutropenia auta-imune neonatal é rara (incidência < 0,1 %) e ao contrário da neutropenia congênita gra- ve, as infecções são raramente graves apesar da inten- sidade da neutropenia. O diagnóstico é confirmado pela presença de anticorpos ·específicos do neutrófilo no soro materno e do recém-nascido contra antígenos herdados do pai. A neutropenia auto-imune primária da criança é rara, mas provavelmente 1 O vezes mais comum que a neurropenia congênita grave (1:100.000 vs l: 1.000.000). É relativamente benigna, caracterizada por auto-anticorpos específicos aos neutrófilos, neu- tropenia grave e escassez de infecções. A recuperação espontânea ocorre em 95% dos pacientes por volta de 17 meses. O s defeitos de fagócitas caracterizam-se clinica- mente por infecções supurativas de repetição. Devido à importância da ação destas células no mecanismo de defesa da pele e do trato respiratório, destacam-se as lesões cutâneas e as infecções pulmonares com forma- ção de abscessos. O agente infeccioso mais freqüente- mente isolado é o Staphylococcus aureus. fu duas formas principais de neutropenia hereditd- ria são a neutropenia cíclica, também conhecida como hematopoiese cíclica e neutropenia congênita grave, al- A B NEU TROPENIA CONGÊN ITA G RAVE ( N CG) É geneticamente heterogênea e a maioria dos casos é descrita esporadicamente, mas pode ser de transmis- são hereditária autossômica dominante. Um caso raro de herança recessiva ligada ao X foi descrita e cons- titui uma variante alélica da síndrome de Wiskott- Aldrich. As crianças apresentam neutropenia grave, freqüentemente < 200 células/mL, infecções bacte- rianas de repetição e uma parada na maturação no estágio de pró-mielócito/mielócito na medula óssea. Há comumente UJna monocitose "compensatória" e uma eosinofilia modesta. A causa de tal citopenia foi relacionada a algumas mutações na região intracito- plasmática do receptor de G-CSF em alguns pacien- tes. Mutações na elastase do neutrófilo foram associa- DER MAT OSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PRI MÁRIAS gumas vezes referida como síndrome de Kostmann (Fi- guras 65.2A-C). Outras síndromes podem apresentar neutropenia como um componente (Quadro 65.1). F1Gs. 65.2A-C. Lesões periodontais e na mucosa oral em pacientes com neutropenias graves. A) Kostmann. B e C) Cíclica. e das à maioria dos casos de NCG, entretanto, o exato mecanismo patológico não foi elucidado. fu causas de NCG autossômica recessiva, dominante e os ca- sos esporádicos sem mutação na elastase do neutrófilo permanecem desconhecidas. A NCG comumente res- pon<le au G-CSF, mas requer doses maiores que aque- las usadas para tratar a neutropenia cíclica. A adição de corticosteróides pode beneficiar os não responsivos ao G-CSF. Com a sobrevida destes pacientes, a sín- drome mielodisplásica e a leucemia mielóide aguda emergem como complicações, ocorrendo em cerca de 10% dos pacien tes com NCG. Em geral, pacientes com neutropenia cíclica não desenvolvem leucemia, com algumas exceções. 973 974 DERMATOLOGIA NEUTROPENIA CÍCLICA CONGÊNITA ( NC) É um distúrbio hematopoiético caracterizado por oscilações periódicas da contagem de neutrófilos, ve- rificando-se valores normais dos neutrófilos com ci- clos de neutropenia acentuada, com uma freqüência aproximada de 21 dias. O nadir do número de cé- lulas pode se aproximar de zero e o pico pode estar próximo do normal. Os monócitos ciclam mas em fase oposta a dos neutrófilos. Uma periodicidade si- milar pode ocorrer em doenças adquiridas, incluindo a leucemia mielogênica crônica (LMC), a linfociwse de células de grânulos grandes (LGL) e a síndrome hipereosinofílica. Embora esteja presente ao nasci- mento, a apresentação da neutropenia cíclica tende a ser mais tardia que a NCG e as infecções são me- nos graves. As infecções podem acompanhar o ciclo de 3-4 dias de neutropenia, com estomatite aftosa freqüente, periodontite, inflamação do ceco e sepsis ocasional (Figuras 65.2A-C). Pode haver vulnerabi- lidade a infecção por bactérias anaeróbias, sugerin- do que a deficiência nos neutrófilos não é somente quantitativa. A maioria dos casos de NC é causada por mutações heterozigotas no ELA2 codificando a elastase do neutrófilo. Acreditava-se que as mutações da NC seriam diferentes das encontradas na NCG, mas há uma sobreposição de achados e, ainda, o risco deleucemia mielóide aguda nos pacientes com NCG, tornam difícil esclarecer o mecanismo patogênico. A maioria dos casos responde a fatores estimulantes de colônia de granulócitos (G-CSF) administrado na dose de 2-3 µg/kg em intervalos de 1-2 dias. O G- CSF não influencia no ciclo, mas reduz as compli- cações infecciosas encurtando o período do nadir e aumentando a amplitude das ondas. A transmissão genética é autossômica dominante e casos esporádi- cos ocorrem de novas mutações (Quadro 65.2) . DEFICIÊNCIA DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA (LAO) É uma doença de herança autossômica recessiva causada por defeitos no gene do CD 18 localizado no cromossomo 21 e que resulta na biossíntese aberran- te na subunidade ~2 da integrina da superfície do leucócito: CDila/CDI8 (LFA-1), CDllb/CD18 (Mac-1) e CDi lc/CD18 (p150,95). Estas glicopro- teínas são expressas na superfície celular dos leucó- citos e têm como função a adesão, migração tran- sendotelial e a fagocitose. O fenótipo do paciente é variável, mas reflete o nível expresso de ~2 integrinas. Pacientes com < 1 % de expressão sofrem de infecções com risco de morte. É classificada em LAD-1 , LAD- 2 e LAD-3. Os pacientes com LAD-1 e LAD-3 apre- sentam, com freqüência, separação tardia do cordão umbilical (>30 d ias), onfalite, leucocitose (> 15.000 células/µL), infecções de trato respiratório, intesti- nal e abscessos perirretais (Figuras 65.3A-B). Já os que sobrevivem à infância, manifestam periodontite e gengivice progressivas que podem resultar em per- das dentárias e reabsorção do osso alveolar. A LAD- 2, descrita em crianças palestinas de 3 a 5 anos de idade, apresenta manifestações clínicas semelhantes à LAD-1 e ainda observa-se baixa estatura e retardo mental. Pacientes portadores de LAD também podem apresentar dificuldade de cicatrização de ferimentos e infecções cutâneas recorrentes. Normalmente, necessi- tam de transplante de medula óssea para sobrevida a longo prazo. Em pacientes com 1-10% de expressão, defeitos na mobilidade leucocitária, aderência e endo- citose geram periodontice periódica, infecções cutâ- neas e retardo na cicatrização com cicatriz displásica. Os familiares heterozigotos dos pacientes apresentam expressão de ~2 integrinas de 40-60% e são clinica- mente normais. Em 2000, descreveu-se uma mutação autossômi- ca dominante no RAC2. O RAC2 compõe acima de 96% do Rac dos neutrófilos · e é um membro da fa- mília Rho das GTPases, importante para a regulação da actina do citoesquelero e para a produção de 0 2-. O paciente apresenta queda tardia do coto umbili- cal, dificuldade em cicatrizar feridas com ausência de secreção purulenta nas lesões, com leucocitose e neutrofilia. Os exames mostram déficit de quimioca- xia, produção de superóxido, liberação prejudicada de grânulos primários e de fagocitose. Estes defeitos re- fletem a necessidade da interação do Rac com a actina do ciroesqueleto e com a NADPH oxidase. DERMATOSES POR IM UNODEFICIÊNCIAS P R I MÁR IAS QUADRO 65.2. DEFEITOS CONGÊNITOS Q UALITATIVOS DE FAGÓCITOS Doença Células Função afetada Características Herança Defeito genético afetadas associadas Deficiência de adesão de Aderência Quimiotaxia Separação tardia do cordão leucócitos do tipo l N+M L+NK Endocitose Úlceras cutâneas AR INTC2: Proteína de adesão citotoxicidade T/NK Periodontite Leucocitose Deficiência de adesão de Características da LAD tipo leucócitos do tipo 2 N +M Rolagem Quimiotaxia 1 mais tipo sanguíneo hh- AR FUCTl Transportador de GDP-Fucose e retardo mental Deficiência de adesão de N+M L+NK Aderência LAD tipo l mais tendência AR ? Rap 1-ativação das integrinas leucócitos do tipo 3 de sangramento Deficiência de Rac2 N Aderência Quimiotaxia Cura de feridas prejudicada; AD RAC2: Regulação do citoesque\eto de produção de 02· Leucocitose actina Deficiência de ~-actina N+M Motilidade Retardo mental AD ACTB: Actina Citoplasmática Baixa estatura Periodontite juvenil N Quimiotaxia induzida Periodontite somente AR FPRT: Receptor de Quimiocina localizada por Formilpeptideo Síndrome de N+M Quimiotaxia Periodontite Hiperqueratose AR CTSC Catepsina C ativação de serina Papillon-Lefevre palmoplantar proteases Deficiência de grânulos N Quimiotaxia N com núcleos bilobulados AR C/EBPE Fator de transcrição mielóide específicos Síndrome de Pancitopenia Insuficiência Shwachman-Diamond N Quimiotaxia pancreática exócrina AR SBDS Condrodisplasia Doenças granulomatosas CyBA: Proteína transportadora de crônicas Morte (produção elétrons (gp91 phox) CYBB Proteína ligada ao X N+M N+M deficiente de 02·) Subgrupo: Fenótipo McLeod XLAR transportadora de elétrons (p22phox) autossômicas recessivas NCFl Proteína adaptadora (p47phox) NCF2 Proteína ativadora (p67phox) Deficiência de G-6PD N+M Morte (produção Anemia hemolítica XL C-6PD: Geração de NADPH nos neutrófilos deficiente de 02") Deficiência de N Morte de Candida Encontrada em pessoas AR MPO: Proteção antioxidativa da mieloperoxidase normais Catepsina G e Elastase Deficiência de receptor L+NK Secreção de IFN-y Suscetibilidade a AR /L-12R{37: Cadeia 131 do receptor de de IL-12 e IL-23 Mycobaderia e Salmonella IL12 e ll23 Deficiência de IL-12p40 M Secreção de lFN-y Suscetibilidade a AR Subunidade da IL-12p40 da IL12/IL23: Mycobaderia e Sa/monella produção de IL 12/IL23 Deficiências de receptor Ligação ou sinalização Suscetibilidade a IFN-yRI: Cadeia de ligação do IFN-'}'R de IFN-y M+L do IFN-y Mycobaderio e Solmonella AR, AO:: AR IFN-yR2: Cadeia de sinalização do IFN-yR Suscetibilidade a Deficiência de STATl Sinalização de Mycobaderia e Salmonella, (2 formas) M+L IFN a/J3/y e vírus AR AD: STATl: STATl Sinalização de IFN-y Suscetibilidade a Mycobaderia e Salmonella AD =A herança da deficiência de IFN-Ryl ou de STATl é devida a mutações dominantes negativas; XL = Herança ligada ao X· AR= Herança autossômica recessiva; N = neutrófilos; M = monócitos-macrófagos; L = linfócitos; NK = células natural killer; STATl = Transdutor de sinal e ativador da transcrição 1. 975 976 D ERMAT OLOGIA A B F1Gs. ss.3A-B. Paciente com deficiência de adesão leucocitária tipo l (LAD-1 ). A) Lesão cicatrizada em couro cabeludo. B) Cicatriz cirúrgica de correção de ptose palpebral pós-infecção. SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND (SSD) É uma doença am ossômica recessiva rara caracteri- zada por disfunção pancreática exócrina, neutropenia (freqüentemente intermitente) e anormalidades es- queléticas.Apresenta-se na infância com pouco ganho de peso e infecções bacterianas. Lesões de pele seme- lhantes a um eczema grave são comuns e m elhoram com o tratamento da insuficiência pancreática. Outras características clínicas incluem baixa estatura, disosto- se metafisária, displasia de epífise, anormalidades de função hepática, defeitos tubulares renais e possível retardo psicomotor. H á uma heterogeneidade de apre- sentação e de gravidade. Recentemente, um provável gene causador da SSD foi identificado (SBDS, síndro- me de Shwachman-Bodies-Diamond). Este gene é um membro da família que contém genes processadores de RNA e o defeito pode ser conseqüente a um de- feito no metabolismo do RNA essencial para o desen- volvimento do pâncreas ex6crino, da hematopoiese e da condrogênese. A reposição de enzimas pancreáticas é o principal tratamento. A transformação para LMA ocorre em 15% dos pacientes. SÍNDROME DE C H EDIAK-H IGASHI (SC H ) É uma doença rara com herança autossômica re- cessiva, caracterizada por disfunção dos fagócitos e clinicamente, por albinismo oculocutâneo parcial, infecções recidivantes, anormalidades neurológicas e uma fase "acelerad a" linfoproliferariva tardia. Em 1996, identificaram-se mutações em um gene regu- lador do tráfego lisossomal, LYST ou CHS 1, no cro- mossomo 1. Uma proteína LYST truncada é o defeito mais comumenteencontrado nos pacientes com SCH. O albinismo pode ser evidenciado em pele, olhos, pe- los e cabelos que assumem uma coloração prateada (Figuras 65.4A-B). O s melanóciros oculares e da pele mostram melanossomos gigantes ou aberrantes com alterações na sua maturação. Uma fusão inade- quada dos lisossomos com pré-melanossomos resulta em uma destruição prematura e diluição pigmentar. Sob microscopia de luz, os fios de cabelos mostram pequenos agregados d e pigmentação patognomônicos (Figuras 65.SA-B). As infecções piogênicas são características tais como a periodoncite. O envolvimento neurológico acom e- te tanto o sistema nervoso central como o periférico. Uma neuropatia progressiva pode se desenvolver. A fase acelerada representa uma das principais causas de óbito, caracterizando-se por febre, hepatoesplenome- galia, linfadenopatia, citopenias, hipertrigliceridemia, A DERMATOSES POR [MUNODEFlClÊNCIAS PRIMÁRIAS hipofibrinogenemia, hemofagocirose e infiltração lin- fohistiocítica tissular. Grânulos primários gigantes resultantes da fusão de grânulos primários múltiplos são encontrados em neutrófilos, eosinófilos e basófüos no esfregaço san- guíneo de pacientes com SCH. Neutropenia, defeitos funcionais como redução da quimiotaxia e da destrui- ção intracelular, além de ausência de citotoxicidade induzida pelas células NK podem ser observados. O tratamento das infecções e a reabilitação para a neuropatia são importantes. Vários regimes tera- pêuticos têm sido utilizados para o controle da fase acelerada, mas o transplante de medula óssea deve ser indicado. B F1Gs. 65.4A-B. Paciente com síndrome de Chediak-Higashi (A) e grânulos intracitoplasmáticos nos pacientes com esta síndrome (B). A Síndrome de P' Chediak-Higashi Síndrome de Griscelli B F1Gs. ss.sA-B. A) Microscopia óptica de fios de cabelo. B) Microscopia com luz polarizada de fios de cabelo. Cabelo branco Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Griscelli 977 978 DERMATOLOGIA SÍNDROM E DE GRISCELLl-PRUNIERAS ( SGP) É uma doença aurossômica recessiva rara com albinismo parcial e imunodeficiência que lembra a SCH , sem neurropenia ou grânulos gigantes intraci- toplasmáticos. Está associada com mutações na mio- sina-Va (MY05A) no cromossomo l 5q21. Diferentes variantes alélicas foram descritas: a SGP de tipo 1 ou síndrome de Elejalde (como deve ser preferivelmente denominada) e SGP de tipo 2 ou síndrome de Imuno- deficiência com albinismo parcial (PAID). A SGP do tipo 2 foi associada a mutações na proteína ligadora de GTP RAB27 A, localizada também no cromossomo 15, próximo à MY05A. Estes dados sugerem que esses dois genes são responsáveis por essas doenças clinica- mente similares do ponto de vista cutâneo. Contudo A a síndrome de Elejalde apresenta manifestações neu- rológicas graves sem defeitos da imunidade, enquanto a síndrome de Griscelli-Prunieras caracteriza-se pelos defeitos da imunidade. Recenremente, descreveram-se mutações na melanofilina humana (MLPH , 2q37.3) resultando em um defeito na interação com RAB27 A e em hipopigmentação somente. Na SGP, a micros- copia dos cabelos mostra grandes agrupamentos de melanina, diferentemente da SCH (Figuras 65.6A- B). As infecções bacterianas e virais são freqüentes e podem desencadear a fase acelerada. Manifestações neurológicas tardias incluem convulsões, dismerria, ataxia, hemiparesia, nistagmo e retardo do desenvol- vimento. O defeito imunológico relarado é a ausência de hipersensibilidade cutânea tardia e atividade N K prejudicada. O transplante de medula óssea também deve ser indicado à semelhança da SCH. B F1Gs. 65.6A· B . Paciente com síndrome de Griscelli-Prunieras (A) e coloração cinza prateada dos cabelos típica da doença (B). DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA (DGC) É um distúrbio raro de fagócitos que afeta aproxi- madamente um em cada 200.000 indivíduos. Ocorre por um defeito do complexo fosfato dinudeocídeo ni- cocinamida oxidase (NADPH) e os fagóciros estão de- feituosos em gerar os reativos oxidativos microbicidas como o ânion superóxido e seus metabólicos, peróxi- do de hidrogênio, ânion hidroxil e ácido hipoaloso. É uma doença geneticamente heterogênea causada por mutações em um dos quatro componentes estruturais da NADPH oxidase, as glicoproteínas de membrana gp9 lphox (fagócito oxidase) e a p22 phox que compõem o citocromo b e os componentes ciwplasmáticos p47 phox e p67 phox. Clinicamente, o diagnóstico de DGC deve ser sugerido em pacientes portadores de infecções su- purativas crônicas ou de repetição por patógenos produrores de catalase cais como o Staphylococcus aureus, e algumas bactérias gram-negativas. Outros patógenos que afligem pacientes com DGC incluem fungos como Aspergillus, espécies de Salmonella, No- cardia, micobactérias tuberculosas e não tuberculosas. As infecções por Pseudomonas, embora seja um mi- crorganismo catalase positivo, raramente ocorrem em pacientes com DGC. Qualquer órgão pode ser afetado, contudo as su- perfícies mucosas e cutâneas normalmente são mais suscetíveis à colonização por fungos e bactérias por constituírem barreiras naturais do organismo. Por- tanto, dermatite, enterite e abscessos peri-retais são formas comuns de infecção. As manifestações cutâ- neas incluem principalmente dermatite eczematói- de ou piogênica, furunculose e abscessos (Figuras 65.7A-C). Além dos processos infecciosos, pacientes com DGC freqüentemente formam granulomas per- sistentes e exuberantes. As manifestações clínicas da inflamação crônica são variadas e incluem ulceração da pele, inflamação excessiva em feridas cirúrgicas com drenagem e deiscência, doenças auto-imunes lembrando lúpus eritemacoso sistêmico, lúpus dis- cóide, pneumonite e doença inflamatória intestinal lembrando doença de Crohn. O envolvimento gra- nulomatoso de vísceras ocas leva a obstrução gastrin- testinal e genit0urinária. D ERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PRI MÁRIAS Os fenótipos mais comuns de portadores de DGC ligada ao X são as lesões cutâneas lembrando lúpus dis- cóide clinicamente e histologicamente, e estomatite afto- sa de repetição. Tais lesões cutâneas foram observadas em pacientes com DGC ligada ao X e autossômica recessi- va. Apesar da maioria dos portadores com aproximada- mente 10% dos fagócitos normais apresentarem defesa normal, em situações raras uma grande proporção dos granulócitos circulantes apresenta defeitos funcionais e os portadores podem desenvolver manifestações clínicas sugestivas de DGC com infecções de repetição. O diagnóstico é estabelecido por uma história clí- nica compatível e demonstração de um defeito no "burst" respiratório. Vários métodos detectam a pro- dução de oxidantes reativos. O método do "nitroblue tetrazolium" (NBT) baseia-se na redução intracelular do NBT pelo ânion superóxido para um precipitado azul de formazan que pode ser visto microscopicamen- te. Este teste avalia um número limitado de células e, em alguns casos de DGC aucossômica recessiva, cito- cromo positiva ou ligada ao X nas quais baixos níveis de oxidantes são produzidos, o teste do NBT pode acumular positividade com o tempo. Assim, pacientes com uma história clínica compatível de DGC e um NBT normal deveriam ser avaliados por uma medida quantitativa da função oxidase do fagócico. M étodos mais sensíveis avaliam a reação de oxidante por provas de quimioluminescência e fluorescência (conversão de dihidroxirodamina 1,2,3 em rodamina 1,2,3 que de- tecta peróxido de hidrogênio) (Figuras 65.SA-B). Vários estudos retrospectivos mostraram que a profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim reduziu o índice de infecções graves nos pacientes com DGC. Em um estudo prospectivo europeu, demonstrou-se que a profilaxia com itraconazol reduziuas infecções por Aspergillus e a droga foi bem colerada. O inrerfe- ron gama é um fator ativador de macrófago e aumen- ta a geração de H 20 2 em monócitos circulantes. Um estudo multicêntrico realizado em 1991 mostrou uma redução em cerca de 70% na ocorrência de infecções em pacientes com DGC recebendo interferon gama. O transplante de medula óssea pode ser indicado em casos com infecções graves apesar da antibioticotera- pia e da profilaxia com imerferon. Recentemente, a terapia gênica foi realizada em cinco pacientes com deficiência de p4 7rhox com boa resposta. 979 980 D ERMATOLOGIA A F 1Gs. 65.7A-c. Paciente com Doença Granulomatosa Crônica. A) Lesões em pernas. B) Lesão no nariz. C) Lesões no pé. B e A. T ESTE DO N BT ... '• (. IR ~1*i •;· • Normal B. TES TE DO OH R o 256 192 Vl u... 128 64 o 256 o 64 o 64 128 ss 128 ss 192 192 256 256 192 Vl 128 ~ 64 1-""-"té-f.<*'~;.,Jilii#ff,,, Ü +--~-.---~--~----1 o 64 128 ss 192 256 DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS P RIMÁR IAS DGC 1147 860 ~ e: 573 :::J o u 286 o 10º 1288 966 VI e: 644 :::J o u 322 o 10º -528 396 .ia e: 264 :::J o u 132 o 10º R2 10' 10' 10' 10' DHR Fll 102 DHR Fll ~ ~; Portadora 10' -------------·- 10' DHR Fll 10' 104 FtGs. ss.aA-B. A) Diagnóstico laboratorial de Doerça Granulomatosa Crônica pelo NBT (A) e pela Dihidrorodamina (B). 981 982 DERMATOLOGIA DEFICIÊNCIA DE GLICOSE-6-FOSFAT O D ES IDROGENASE (G6PD) É uma doença com herança ligada ao X e resulra em uma anemia hemolítica não esferodtica crônica que pode estar associada a infecções supurativas de repetição que lembram os pacientes com doença gra- nulomatosa crônica quando a manifestação é grave. A maioria das crianças apresenta manifestações da do- ença precocemente na infância e estas incluem úlcera oral, estomatite, faringite, linfadenite ou infecções mais graves. O sinal dermatológico presente é de le- sões cutâneas supurativas (Figuras 65.9A-C). A ativi- dade da G6PD em neutrófilos está abaixo de 5% do normal e o teste do NBT é anormal. O diagnóstico diferencial deve ser feito com a DGC e a deficiên- cia de glutation redutase ou sintetase. O tratamento profilático com sulfametoxazol/trimetoprim pode ser indicado. A F 1Gs. 65.9A·C. Paciente com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD). A) Lesão no braço. B) Lesão na mão. C) Lesões no pé. D EFIC I ÊNCIA HEREDITÁR IA DA MIELOPE ROXIDAS E ( MPO) É relativamente comum, ocorrendo com uma fre- qüência de um em 2000-4000 da população e sua herança é autossômica recessiva. A mieloperoxidase (MPO) é uma hemoproteína lisossomal localizada nos grânulos azurófilos dos leucócitos polimorfonucleares (PMN) e monócitos. O sistema MPO-H 20 2-haleto constitui um componente extremamente eficiente no sistema de defesa dos PMN humanos, expressan- do atividade microbicida contra vários patógenos. O gene para MPO foi localizado no braço longo do cromossomo 17 em q22-23. A maioria dos pacientes com esta deficiência não apresenta risco aumentado de infecções, entretanto, nos pacientes com diabetes mellicus esta associação é freqüente e predispõe aos processos infecciosos. B c SÍNDROME DE HI PER IGE É uma imunodeficiência primária caracterizada por abscessos esta.filocócicos de repetição e concentrações de IgE séricas acentuadamente elevadas. A dermatite pruriginosa que ocorre não é o eczema atópico típico e nem sempre persiste. Esta síndrome não foi mo- lecularmente definida e é encontrada igualmente em A B F 1Gs. 65. 1 oA- B. Eczema observado em paciente com síndrome de Hiper lgE. DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PR IMÁRIAS indivíduos do sexo masculino e feminino. Nesta sín- drome, a manifestação cutânea é grave e comumente ocorre uma dermatite atópica nas primeiras semanas de vida. A síndrome de Hiper IgE deve ser distin- guida do eczema severo e atopia. Ainda, os pacientes apresentam abscessos pulmonares, osteopenia, fratu- ras freqüentes, hipermobilidade articular e retardo na troca de dentição. Também podem ser encontradas anormalidades faciais e esqueléticas. A aparência típi- ca se faz presente aos 16 anos, e consiste em uma tes- ta proeminente e base alargada do nariz entre outras características (Figuras 65.lOA-B). SÍNDROME DE N E T H ERT ON É uma doença complexa caracterizada por tri- chorrhexis invaginata (cabelos em bambu), eri tro- dermia ictiosiforme congênita e diátese atópica. Os primeiros pacientes eram quase todos do sexo femi- nino e associavam distúrbios da imunidade como hi- pogamaglobulinemia. As crianças com síndrome de Netherton tipicamente apresentam eritrodermia ge- neralizada, coberta por escamas finas e translúcidas, que podem ser difíceis de diferenciar clinicamente dos pacientes com psoríase eritrodérmica, eritroder- mia ictiosiforme não bolhosa congênita ou outras eritrodermias infantis (Figuras 65.llA-D). Alguns pacientes desenvolvem desidratação hipernatrêmica, déficit de crescimento e enteropatia. Essas compli- cações podem ser fatais. T ipicamente o diagnóstico é recardado até o aparecimento da lesão patogno- mônica dos fios de cabelo, a trichorrexis invaginata. A avaliação histopatológica da pele desses pacientes demonstra a substituição quase completa da camada córnea por células paraqueratóticas, associada a secre- ção prematura do conteúdo do corpo lamelar. Além disso, as lan1elas extracelulares derivadas do corpo lamelar eram separadas extensivamente por focos de material elétron-denso. Finalmente, a transformação das lamelas derivadas do corpo lamelar em estruturas de membrana lamelar matura é distorcida na síndro- me de Netherton. Essas alterações ultra-estruturais permitem o diagnóstico precoce da síndrome de Ne- therton antes do aparecimento das anormalidades ca- pilares. Essas anormalidades podem explicar a quebra da barreira e as alterações da permeabilidade, levando à hipernatremia e desidratação nas crianças com s. de Netherron. Já se descreveu criança que faleceu por desidratação hipernatrêmica aos 11 dias de idade. Essa paciente apresentava uma mutação homozigota no exon 3 do gene SPINK5. O gene SPINK5, que 983 984 D ERMAT OLOGIA reside em 5q3 l -q32, codifica um inibidor de pro- teases denominado LEKTI, expresso nas superfícies epiteliais e mucosas, e no timo. LEKTI foi o primei- ro in ibidor de proteases relacionado com doenças da pele e cabelo. Associada à identificação de mutações na catepsina C na síndrome de Papillon-Lefevre, esse estudo demonstrou a importância da regulação da proceólise na formação de epitélios e diferenciação terminal de queracinócitos. Na síndrome de Nether- A e ton observa-se diminuição ou perda das camadas granular e córnea, levando à característica quebra de barreira cutânea. A queratinização defeituosa favorece infecções recorrentes, contudo a p resença de LEKT I no timo sugere um papel específico nesse órgão. A maturação anormal de linfócitos T na síndrome de Netherton altera a regulação das células T helper-2 a alérgenos, levando a resposrns de hipersensibilidade e altos níveis de IgE (ver Capítulo 68) . B D F 1Gs. 6 5. 1 1 A- D . Eczema observado em paciente com síndrome de Netherton. Observe os cabelos quebradiços. DERMATOS ES POR I M UNO D E F IClÊNCIA S P RI M ÁRIAS DEFICIÊNCIAS DE COMPLEM ENTO O sistema complemento é composto de mais de 30 proteínas plasmáticas e receptores celulares que têm um importante papel na defesa do hospedeiro, inflamação, clareamento dos complexos imunes, indução de respos- ta imune humoral eno clareamento de células apoptó- ticas. Este sistema é ativado por três vias: a via clássica (Cl, C4 e C2), via das lectinas (MBL, C4 e C2) e a via alternativa (fatores B e D); todas convergindo para o componente C3 e a via terminal do complemento (C 5, Q UADRO 65.3. DEF IC I ÊNCIAS D E C OM P L E MENTO Doença Função afetada Deficiência de Cl q Atividade hemolítica de C ausente Dissolução de imunocomplexos defeituosa Deficiência de Cl r ~ Deficiência de C4 Atividade hemolítica de C ausente Deficiência de C2 1 Dissolução de imunocomplexos defeituosa Deficiência de C3 Atividade hemolítica de C ausente Atividade bactericida defeituosa Deficiência de CS Atividade hemolítica de C ausente Atividade bactericida defeituosa Deficiência de C6 Deficiência de C7 Deficiência de C8a i Deficiência de C8~ Deficiência de C9 Atividade hemolítica de C ausente Atividade bactericida defeituosa C6, C7, C8 e C9) . Várias proteínas (inibidor de C l esterase, proteína ligadora de C4, fatores H e I, pro- perdina, MASP) e moléculas expressas em membrana (fator acelerador de decaimento CD55, CD 59) atuam na regulação deste sistema. Considerando-se as imunodeficiências primárias, as deficiências do complemento são as menos comuns, com uma freqüência variável de 1 a 7% dos casos. A primeira deficiência de complemento foi descrita em 1960, e des- de então, deficiências de quase todos os componentes do sistema complemento foram relatadas. Características Herança Defeito associadas genético Síndrome LES símile, doença AR C/q reumatóide, infecções AR Clr* AR C4 Síndrome LES símile, vasculite, polimiosite, AR C2f infecções piogênicas Infecções piogênicas AR C3 recorrentes Infecções por Neisseria, LES AR cs AR C6 AR C7 AR CBaj: AR C8{3 1 nfecções por Neisseria AR C9 Deficiência do inibidor de Cl Ativação espontânea da via de complemento com Angioedema hereditário AD CI consumo de C4/C2 Deficiência de Fator 1 Ativação espontânea da via de complemento com Infecções piogênicas AR Fator I consumo de C3 da via alternativa recorrentes Deficiência de Fator H AR Fator H Deficiência de Fator D Atividade hemolítica da via alternativa de C ausente Infecções por Neisseria AR Fator D Deficiência de Properdina XL Properdína Deficiência de MBL Reconhecimento de manose defeituoso Infecções piogênicas com AR MBP§ Atividade hemolítica da via das lectinas de C defeituosa penetrància reduzida Deficiência de MASP2 Atividade hemolítica da via das lectinas de C ausente Síndrome LES símile, AR MASP2 Infecções piogênicas LES = lúpus eritematoso sistêmico; AR = Herança autossõmica recessiva; AD = Herança autossômica dominante; XL = Herança ligada ao X; MBP = proteína ligadora de manose; MASP-2 = serina protease 2 associada à MBP. A deficiência de Clr na maioria dos casos é associada a deficiência de Cls. O gene de Cls também está no cromossomo 12 pter. 1 A deficiência de C8a é sempre associada com a de CSy O gene codificador de C8y situa-se no cromossomo 9 e é normal mas C8y liga-se de forma covalente a C8cx. 985 986 DERMATOLOGIA A ativação da via clássica prom ove a opsonofago- citose, a atividade bactericida e a remoção de imu- necomplexos. As deficiências dos componentes da via clássica foram relatadas em associação com doenças imunológicas como Lúpus Eritematoso Sistêmico, glomerulonefrire e púrpura anafilactoide. As síndro- mes de LES tendem a ser atípicas e as manifestações cutâneas são as características mais consistentes, ob- servando-se lesões urticariformes, vasculite cutânea, fenômeno de Raynaud, úlcera vasculítica e dermato- miosite (Figuras 65.12A-C) . B F 1Gs. ss. 12A-c. Paciente com deficiência de C1 q e lúpus eritematoso disseminado. Observe a evolução das lesões no decorrer do tempo. A e As deficiências de componentes da via alternativa (fator D) e da proteína reguladora, properdina, es- tão associadas a infecções de repetição por Neisseria meningitidis. Embora os processos infecciosos estejam mais relacionados às deficiências do componente C3, da via alternativa e da via terminal do complemento, infecções por bactérias encapsuladas podem ocorrer nas deficiências acometendo outras proteínas do com- plemento (Figuras 65.13A-C). A lectina ligadora de manose (MBL) é uma molécu- la multimérica e ativa a via das lectinas. O carboidrato manose é um constituinte natural das membranas de muitos microrganismos (vírus, bactérias, fungos, mi- cobactéria e protozoários), mas não é encontrado nas glicoproteínas extra celu~ares de mamíferos. A MBL é ativada pelas serinoproteases MASPl e MASP2, for- mando um complexo que ligado ao alvo (manose) ati- va o complemento e aumenta a fagocitose via receptor de C lq. Maior suscetibilidade a processos infeccio- sos, infecções graves em adultos, sobrevida variável na fibrose cística, doenças auto-imunes foram rela- cionados ao polimorfismo de MBL. Ainda, o efeito deste polimorfismo tem sido estudado na Hanseníase, Micobacteriose, Leishmaniose, H IV entre outros pro- cessos infecciosos. Mais recentemente, descreveu-se a deficiência de MASP2 em paciente com suscetibilidade aumentada a infecções pneumocócicas. B F1Gs. ss. 13A-c. Paciente com deficiência de C6 e meningococcemia. DERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁR IAS O C3 é o mais abundante dos componentes do complemento no plasma, codificado pelo gene 19 e produzido como um único polipeptídeo que é pro- cessado para formar duas cadeias ligadas por pontes dissulfídicas e participa de numerosos mecanismos efetores responsáveis pela inflamação e defesa do hos- pedeiro. Conseqüentemente, não é surpreendente que a deficiência de C3 resulte em distúrbios múltiplos e graves incluindo doença por imunecomplexo, resposta imune prejudicada, quimiotaxia prejudicada, opsono- fagocitose reduzida e atividade bactericida sérica anor- mal. Assim como nas deficiências de componentes da via clássica, estes indivíduos apresentam risco aumen- tado de doença reumatológica, 79% apresentando um quadro de lúpus ou vasculite sistêmica. Déficit das proteínas reguladoras do C3, fatores 1 e H, manifes- tam-se de forma semelhante à deficiência de C3. A e 987 988 DERMATOLOG IA ANG IOEDEMA HEREDITÁRIO f decorrente da deficiência do Inibidor de Cl Es- terase. O C l INH é uma glicoproteína codificada no cromossomo 11 e inativa in vitro uma série de pro- teases incluindo C lr e C l s, serino protease associada a proteína ligadora de manose (MASP), calicref na, fatores de coagulação XIIa e Xia, plasmina e ativador de plasminogênio tecidual. Entretanto, sua função principal é a regulação do sistema complemento (Clr e C ls) e do sistema de formação de cininas (fator XII e calicreína). Pode ter uma função reguladora sobre a coagulação e fibrinólise, mas é menos importante nestes sistemas. Há duas formas principais de deficiência de Cl INH e ambas são de herança autossômica dominante (Quadro 65.3). Pacientes com Angioedema Here- ditário (AH) apresentam 30% dos níveis circulantes normais de C 1 INH ao invés dos 50% esperados. O catabolismo também está aumentado e, em alguns pacientes, a síntese está diminuída. Os níveis séricos reduzidos de C 1 INH são aparentemente insuficientes para inibir a ativação da cascata de coagulação por traumas menores. A ativação do fator Hageman e da calicreína gera substância vasoativas que produzem angioedema. Aumentos dos níveis séricos a 40-50% do normal são comumente suficientes para impedir episódios de angioedema. A O angioedema hereditário é caracterizado pelos epi- sódios agudos de repetição de edema localizado na pele e mucosa, afetando principalmente as extremidades, face, laringe e trato gastrintestinal. O edema cutâneo não é pruriginoso e não é doloroso (Figuras 65.14A-B). Placas eritematosas podem estar presentes, lembran- do o eritema margjnatum. O envolvimento do trato gastrintestinal está associado com dor abdominal agu- da, náuseas, vômitos e, menos freqüentemente, diarréia. Estas alterações intestinais podem ser confundidas com abdome agudo e, levar a um procedimento cirúrgico desnecessário. O edema de laringe é a manifestação mais grave e antes da terapia, 25-30% dos pacientes morriam em decorrência deste quadro. Os ataques são desencadeados por trauma, doença ou estresse, mas também podem ocorrer na ausência de qualquer fator desencadeante. O edema dura cerca de 24 a 72 horas. Os sintomas instalam-se mais comumeme na infância e agravam-se na adolescência, tendendo a melhorar da S3 a 6ª décadas de vida. Há uma tendência a piorar durante os ciclos menstruais e melhorar do segundo ao terceiro trimestres da gestação. Esta observação é interessante, em vista do fato que os níveis de C l INH em mulheres sem AH reduzem-se durante a gestação e com o uso de contraceptivos orais. O LES foi descrito em pacientes com AH sugerindo que deficiências secundárias de C2 e C4, devido ao consumo, podem predispor a doenças por imune complexos em alguns pacientes. B F tGs. 65. t 4A- B. Pacientes com angioedema hereditário desencadeado por trauma. A freqüência e gravidade dos ataques individuais não são sempre previsíveis e, por esta razão, a profi- laxia em longo prazo com esteróides atenuados é re- comendada. Andrógenos como stanazolol e <lanazol são efetivos e acuam aumentando a transcrição de Cl IN H . Outra classe de medicamentos utilizada para profilaxia é de agentes antifibrinolíticos. O ácido tra- nexâmico e epsilon aminocapróico atuam na geração de bloqueadores da plasmina. Apesar de sua ação ser menos potente, seus efeitos colaterais também são menores, por isto são utilizados na infância. O ácido tranexâmico pode ser utilizado durante os ataques, entretanto, seu uso é restrito a situações com risco de vida. A epinefrina, ami-histamínicos e conicoste- róides não atuam nestes pacientes. Quando a profila- xia a curto prazo for necessária para procedimentos cirúrgicos ou dentários, os andrógenos atenuados, antifibrinolíticos, plasma fresco e o concentrado de inibidor de Cl esterase têm sido utilizados com bons resultados. A e D ERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS DEFEITOS NA IMUNIDADE INATA DI SPLAS I A E C T ODÉRMICA AN IDRÓTICA COM 1 M U NODEFICI Ê NC IA É resultante de um defeito na sinalização nuclear NFKB. É uma síndrome rara com ausência total ou par- cial das glândulas sudoríparas, crescimento esparso dos cabelos e dentição anormal (Figuras 65.15A-D). Alguns pacientes apresentam herança ligada ao X, infecções de repetição, baixos níveis de IgG, níveis de IgM elevados e resposta anticórpica defeituosa. Mutações no gene IKK gama (NEMO), componente regulador do complexo quinase que fosforila e degrada !KB, molécula inibitória que medeia a retenção citoplasmática de NFKB, são en- contradas. Mutações graves do gene NEMO são letais no sexo masculino e causam incontinência pigmentar no sexo feminino. Outros pacientes apresentam heran- ça autossômica dominante, relacionada a mutações no gene de I KBa, que se caracteriza por imunodeficiência predominantemente celular (ver Capítulo 70). B D F1Gs. ss. 1 sA-0. Paciente portador de displasia ectodérmica anidrótica com imunodeficiência (NEMO). A) Hipoplasia de cabelos. B e C) Xerose cutânea e eczema. D) Taurodontia (dentes de tubarão). 989 990 DERMATOLOGIA DEFICIÊNCIA DA QUINASE 4 ASSOC IADA AO RECEPTOR DA IL-1 ( IRAK4) É uma doença aurossômica recessiva caracterizada por infecções de repetição desde o período neonatal. O patógeno mais comum é o S. pneumoniae, cau- sando doença invasiva como meningite, septicemia e artrite. O segundo patógeno mais comum é o S. aureus, freqüentemente causando celulite ou fw-un- culose. O IRA.K4 é uma quinase que tem um pa- pel essencial nos receptores de IL-1 e no "toll-like" e no fator 6 associado ao recepror de TNF (TRA.F-6). Pacientes com deficiência de IRAK4 não produzem TNFa, IL-6 e IFNy em resposta ao IL-1~ e IL-18, respectivamente. Estes pacientes parecem compensar o defeito da resposta inata com as respostas especí- ficas de células B e T. Há uma resposta inflamatória fraca com febre baixa e/ ou baixos níveis de proteína e reativa. As infecções podem se tOrnar menos fre- qüentes com a idade. VERRUGAS (WARTS), HI POGAMAGLOBUL!NEMIA, IN FECÇÃO E MIE LOCATESE (WH I M) É uma síndrome rara com herança autossômica dominante. Na mielocatese, há uma falha dos leucó- citos em deixar a medula, resultando em hiperplasia e degeneração das células mielóides maduras. Há uma neutropenia crônica, mas leucocitose pode se desen- volver nas infecções sistêmicas. Infecções do trato res- piratório causadas por patógenos comuns (H infiuen- zae, S aureus e Proteus mirabilís) ocorrem. As verrugas podem se desenvolver na adolescência, acometem mais as mãos e, podem acometer as áreas genitais e mucosa oral. A neutropenia é acentuada (100-500 céls/mm3); a linfopenia comumente está presente e a função granulocítica é normal. A hipogamaglobuline- mia é moderada e há uma redução discreta no núme- ro de células B. As verrugas podem persistir e uma transformação maligna das verrugas genitais predispõe ao câncer cervical. EPIDERMODISPLASIA VERRUCI FORME ( EV) É uma genodermatose rara com herança predomi- nantemente autossômica recessiva. Mutações patogêni- cas em dois genes adjacentes, EVERl e EVER2, foram recentemente identificadas. Essa doença se caracteriza por uma suscetibilidade enorme a infecções por papi- lomavírus (Figuras 65.16A-E) (ver Capítulo 37). IM UNODEFICI ÊNCIAS COMBINADAS E CELULARES I MUNODEFICI ÊNCIAS COMBINADAS GRAVES ( IDCGs) Este grupo de distúrbios do sistema imunológico ca- racteriza-se por uma extrema suscetibilidade a infecções por uma enorme gama de agentes patogênicos, imra ou extracelulares. Desta forma, não existem órgãos ou sistemas mais acometidos, sendo a pele freqüentemen- te afetada por infecções virais como os papilomavfrus, bacterianas como as micobacterioses, fúngicas como as candidíases e dermatofitoses, entre muitas oucras. O quadro clínico das IDCGs compreende diarréia, candi- díase e infecções disseminadas por agentes patogênicos diversos, usualmente iniciando-se po.r volta do segundo mês de vida (Figuras 65.17A-D). A despeito desses processos infecciosos não se evidenciam tecidos linfói- des secundários como amígdalas e linfonodos, ou timo e adenóides à avaliação radiológica. Esses pacientes po- dem apresentar manifestações não infecciosas como as reações do tipo enxerto contra hospedeiro, induzidas por transfusão de hemoderivados não irradiados, ou mesmo por via placentária. As vacinas de patógenos atenuados podem levar a infecções generalizadas fatais. É importante ressaltar que esses distúrbios são emer- gências médicas e os pacientes devem ser rapidamente diagnosticados e tratados, devido ao risco de vida que esses pacientes estão expostos. Atualmente existem por volta de 15 tipos diferentes de IDCGs caracterizados quanto ao defeito genético-molecular. Os diversos tipos de IDCG são encontrados no Quadro 65.4. A e F1Gs. 65. t 6A-E. Pacientes com epidermodisplasia verruciforme. Lesões verrucosas nas mãos (A e B) e nos pés (C e D). Transformação neoplásica (carcinoma epidermóide) perianal (E). D ERMAT OSES POR I MUNODEFICI ÊNCIAS P RIMÁRIAS B D E 991 992 DERMATOLOGIA QUADRO 65.4. DEFEITOS NA IMUNIDADE INATA Doença Células afetadas Função afetada Características associadas Herança Defeito genético Displasia ectodérmica anidrótica + Displasia ectodérmica Via de sinalização do deficiênciaespecífica de anticorpos anidrótica com Linfócitos+monócitos (falta de resposta anticórpica a XR NEMO imunodeficiência (XL-EDA-ID) NFKB polissacárides) + várias infecções (Mycobaderia e piogênicas) Displasia ectodérmica Via de sinalização do Displasia ectodérmica anidrótica anidrótica com Linfócitos+monócitos + defeitos de células T + várias AD IKBA imunodeficiência (AD-EDA-ID) NFKB infecções Deficiência da quinase 4 Via de sinalização do associada ao receptor da 1 L-1 Linfócitos+monócitos Infecções bacterianas (piogênicas) AR IRAK4 (IRAK4) TIR-IRAK Resposta aumentada Síndrome WHIM (warts, do receptor de Hypogamaglobulinemia, linfopenia B, hypogammaglobulinemia Granulócitos+? linfócitos quimiocina CXCR4 a neutropenia grave, verrugas/ infecção AD CXCR4 infections, myelokathexi s) seu ligante CXCL 12 pelo HPV (SDF-1) Epidermodisplasia Queratinócitos ? Infecções pelo HPV (grupo Bl) e AR EVERl, verruciforme câncer cutâneo EVER2 Reconhecimento de Deficiência da proteína manose; Ativação Infecções bacterianas (piogênicas) + ligadora de manose (M BL)* Monócitos do Complemento / penetrância bastante reduzida AR MBP opsonização Liga-se à MBP; Deficiência da MASP 2 (protease de serina 2 Monócitos Aumenta a ativação Síndrome LES AR MASP2 associada à MBL)* do Complemento e opsonização pela MBP NFK/3 = Fator nuclear icB; TIR = toll e IL-1 R; HPV = papiloma vírus humano; MBL =proteína ligadora de manose; LES = lúpus eritematoso sistêmico. *A deficiência de MBL e de MASP2 foram descritas com as deficiências de complemento Dentre esses distúrbios alguns apresentam lesões cutâneas particularmente típicas, como a síndrome de Omenn, decorrente de mutações com perda parcial da função das recombinases. A síndrome de Omenn se caracteriza por presença de linfócitos T expressando marcadores de ativação, altos níveis de IgE, eosinofi- lia, erirrodermia esfoliativa bastante evidente (Figuras 65.17A-D) e hepatoesplenomegalia. As manifestações clínicas assemelham-se às de crianças portadoras de reação enxerto versus hospedeiro neonatal. DEF ICIÊNCIA DE TAP-t OU TAP-2 As moléculas do CHP de classe I são compostas de uma cadeia pesada polimórfica codificada pelos ge- nes HLA-A, B e C, associados à ~2-microglobulina (~2m). Durante sua montagem no lúmen do retículo endoplasmático, as cadeias interagem com moléculas transportadoras como a calnexina e a calreticulina, após o que os complexos são carregados com peptí- deos derivados da degradação de proteínas intracelula- res. Esses peptídeos são transportados do citosol para o lúmen do retículo endoplasmático por um transpor- tador de peptídeos (TAP, ou Transportador Associa- do com Processamento de antígenos), uma proteína composta de duas subunidades, TAPl e TAP2. Na de- ficiência dessas proteínas a maioria das moléculas de HLA classe I permanece sem pepddeos antigênicos e instável a 37°C, conseqüentemente com baixa expres- são na membrana. A principal manifestação clínica é o desenvolvimento de doença inflamatória pulmonar crônica e polipose nasal ao final da infância. Outra manifestação freqüente é um tipo de vasculite cutânea necrotizante crônica. DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS P RIMÁRIAS QUADRO 65.5. DOENÇAS AUTO-INFLAMATÓRIAS Doença Células afetadas Função afetada Características Herança Defeito associadas genético Produção reduzida de pirina Febre recorrente, serosite Febre familiar do Granulócitos maduros, permite processamento de IL-1 e e inflamação responsiva Mediterrâneo monócitos ativados por inflamação induzida por ASC após a colchicina. Predispõe AR MEFV cítocinas dano subclínico à serosa; apoptose a vasculite e a doença de macrófagos reduzida. inflamatória intestinal. Síndrome periódica Mutações da cadeia de 55-kD do Febre recorrente, serosite, associada ao receptor PMNs, monócitos receptor de TNF levando a menosr exantema, inflamação ocular AD TNFRSFIA de TN F (fRAPS) disponibilidade de receptor solúvel ou articular para ligar ao TNF Síndrome de Deficiência de mevalonato quinase Febre periódica e leucocitose Hiper-lgD (MVK) afetando a síntese de com altos níveis de lgD AR MVK colesterol; patogênese desconhecida Defeito na criopirina, envolvida na CfASl (também Síndrome de Leucócitos do sangue denominada Muckle-Wells" ~eriférico apoptose de leucócitos, sinalização Urticária, SNHL, amiloidose AD PYPAFl ou do NFKB e processamento da IL-1 NALP3) Síndrome Urticária não pruriginosa, auto-inflamatória PM Ns, monócitos A mesma acima artrite, calafrios, febre e AD CfASl familiar ao frio' leucocitose após exposição ao frio Doença inflamatória multisistêmica de Meningite crônica neonatal, início neonatal (NOMID) ou artropatia com febre e síndrome infantil PM Ns, condrócitos A mesma acima inflamação responsiva AD CIASl crônica neurológica, ao antagonista do IL-lR cutânea e articular (anakinra) (CINCA)' Síndrome de artrite Tecidos Reorganização da actina PSTP!Pl, piogênica estéril, hematopoiéticos, desordenada levando a sinalização Artrite destrutiva, exantema AD também pioderma gangrenoso fisiológica alterada durante a inflamatório, miosite denominada e acne (PAPA) células T ativadas resposta inflamatória CD2BPI Mutações no sítio de ligação Uveite, sinovite de nucleotídeos de CARD15, granulomatosa, NOD2 (também Síndrome de Blau Monócitos possivelmente rompendo as camptodactilia, exantema e AD denominada interações com a sinalização de neuropatias cranianas, 30% CARD15) desenvolvem doença de LPSs e NFKB Crohn ASC = Proteína puntiforme associada à apoptose com um domínio de recrutamento de caspase; AR= Herança autossômica recessiva; AD= Herança autossômica dominante; NFKB =fator nuclear KB; CIASl =Síndrome auto-inflamatória ao frio l; PSTP!Pl = proteína l interativa com prolina/serina/treonina fosfatase; CARO= domínio de recrutamento de caspase; CD2BP7 =proteína ligadora l de CD2. ·rodas as 3 síndromes são associadas a mutações similares de CIASl; o fenótipo da doença em cada indivíduo parece depender de efeitos modificadores de outros genes fatores ambientais. 993 D ERMATOLOGIA QUADRO 65.6. I MUNODEFICIÊNC IAS COM BI NADAS DE CÉ LULAS T E 8 Doença Células T Células B lg sérica Características associadas Herança Defeito genético circulantes circulantes 1. T-B• SCID a. Deficiência Normal ou L' d X Mutacôes na cadeia y do Muito diminuídas Diminuída NK muito diminuídas 1ga a ao · de "fC aumentadas (XL) receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 b. Deficiência Muito diminuídas Normal ou Diminuída NK muito diminuídas AR Mutação em JakJ de Jak3 aumentadas e. Deficiência Muito diminuídas Normal ou Diminuída NK normal AR Mutação no gene de IL7RA de IL7Ra aumentadas d. Deficiência Muito diminuídas Normal Diminuída Células T y/8 normal AR Mutação no gene de CD45 de CD45 e. Deficiência Diminuídas Normal Diminuída AR Mutação no gene de CD3D de CD3õ 2. T-B- SCID a. Deficiência Muito diminuídas Muito diminuídas Diminuída Recombinação de VDJ defeituosa AR Mutação nos genes de RAG 1 de RAG l/2 ou RAC2 b. Deficiência Diminuída Diminuída Diminuída Recombinação de VDJ defeituosa AR Mutação no gene de Artemis de Artemis Sensibilidade à radiação e. Deficiência Diminuiçao Diminui~o Diminuída AR Mutação no gene de ADA de ADA progressiva progressiva d. Disgenesia Muito diminuídas Muito diminuídas Diminuída Granulocitopenia; Trombocitopenia; AR Maturação defectiva das reticular Surdez linhagens linfóide e mielóide 3. Síndrome Presentes; Normal ou Diminuída; lgE Eritrodermia; eosinofilia; Mutação "missense" nos de Omenn Heterogeneidade diminuída elevada hepatosplenomegalia AR genes de RAG 1 ou RAG2 restrita 4. Deficiência de Diminufda Diminuída Diminuída Microcefalia, distrofia facial, AR DNA ligase IV DNA ligase IV sensibilidade a radiação s. Síndrome de Células lgM+ e lgM normal ou Neutropenia;trombocitopen ia; Mutações no gene aumentada; anemia hemolítica; do ligante de CD40, hiper-lgM ligada Normal lgD+ presentes, outros isótipos envolvimento gastrintestinal e XL sinalização defeituosa de ao X outras ausentes diminuídos hepático; infecções oportunistas células B /Dendríticas Células lgM+ e lgM normal ou Neutropenia; envolvimento Mutações no gene 6. Deficiência aumentada; de CD40, sinalização de CD40 Normal lgD+ presentes, outros isótipos gastrintestinal e hepático; AR defeituosa de células B outras ausentes diminuídos infecções oportunistas /Dendríticas 7. Deficiência Diminuição Normal Normal ou Anemia hemolítica auto-imune AR Mutação no gene de PNP de PNP progressiva diminuída sintomas neurológicos Normal, Mutação em fatores 8. Deficiência Diminuição do Normal ou transcripcionais (genes de MHC número de células Normal diminuída AR Cl/TA ou RFX5, RFXAP, classe li CD4 e RFXANK) para as moléculas MHC class li 9. Deficiência CD3C e CD3E: Transcrição de CD3y e Normal Normal Normal AR defeituosa da cadeia CD3y CD3ê ou CD3ê 10. Deficiência CDS ausente, CD4 Normal Normal AR Mutações do gene CDBA de CD8 normal 11. Deficiência CDS diminuído, Normal Normal AR Mutações do gene da de ZAP-70 CD4 normal quinase ZAP-70 12. Deficiência CDS diminuído, Mutações do gene da de TAP-1 CD4 normal Normal Normal Vasculite AR TAPl: Deficiência de MHC classe 1 13. Deficiência CDS diminuído, Mutações do gene da Normal Normal Vasculite AR TAP2: Deficiência de MHC de TAP-2 CD4 normal classe 1 14. Deficiência Muito diminuído Normal Diminuído Alopecia; epitélio tímico anormal AR Mutações do gene WHN deWHN SCID = Imunodeficiência combinada grave; NK = Células natural killer; XL = Herança ligada ao X; AR = Herança autossõmica recessiva; RAC = Gene ativador da recombinase; ADA = adenosina deaminase; PNP = purina nucleosídeo fosforilase; ZAP = proteína associada à cadeia zeta; TAP = proteína associada ao transportador; WHN = "winged helix nude" 994 DERMATOSES POR I MUNOD EFI C I ÊNC IAS P R I MÁR IAS B e D F 1Gs. ss. t 7 A-o. Pacientes com imunodeficiênáa combinada grave (SCID). A) Candidíase cutânea e exantema por reação enxerto X hospedeiro. B) Síndrome de Omenn. C) Candidíase oral. D) Cicatriz de BCGíte. 995 996 DERMATOLOGIA A B F1Gs. ss. 1 aA-D. Pacientes com deficiência primária de células CD4. A) Verrugas vulgares disseminadas. B) Fístula oro-nasal por Histoplasma spp. C) Herpes zóster. D) Fratura patológica de dedos da mão. e 1 M U NODEFICI ÊNCIAS PREDOMINANTEMENTE CELULARES Além das imunodeficiências referidas nas seções anteriores deste capítulo, existem outros distúrbios primários do sistema imune cuja patogenia e genética são ainda desconhecidas. Dentre estas, a deficiência primária de células CD4, também denominada linfo- penia CD4 idiopática, é mais comum e compreende importante diagnóstico diferencial com a imunodefi- ciência secundária à infecção persistente pelo HIV DEFICIÊNCIA PRIMÁRIA DE CÉLULAS CD4 OU LINFOPENIA C04 IDIOPÁTICA (ICL) k causas de déficit de linfócitos T adquiridas são múltiplas, ocupando seguramente um primeiro plano as infecções pelo HIV 1 e HIV 2, tanto que uma linfopenia T associada a quadro clínico de imunode- ficiência deve sempre fazer pensar em primeiro lugar, na ausência de outra causa evidente, na infecção pelo HIV levando a uma pesquisa sorológica para esse agente. Recentemente evidenciaram-se casos de dé- ficit linfocitário T não relacionados à infecção pelo HIV Dentre esses encontramos a linfopenia CD4+ idiopática (ICL). Evidenciou-se associação da ICL com Pneumocystis jiroveci, infecções por mico bactérias e criptococos, candidíase mucosa, verrugas, doenças inflamatórias crônicas de pele, toxoplasmose, retini- ce por citomegalovirus, leucoencefalopatia m ultifocal progressiva além de uma miríade de infecções fúngi- cas (Figuras 65.lSA-D). D Não se conhecem os mecanismos fisiopatogênicos nem o(s) distúrbio(s) genérico(s) envolvidos. A avalia- ção laboratorial demonstra diminuição do número de linfócitos CD4+, com níveis normais ou discretamen- te reduzidos de imunoglobulinas. Nosso grupo obser- vou diminuição da resposta mitogênica a mitógenos e antígenos, associada a queda da síntese de IL-2 e aumento específico de apoptose sobre os linfócitos T CD4+, parcialmente reversíveis pela adição de IL-2 recombinante. Os tratamentos acuais dirigem-se so- mente à prevenção ou eliminação dos processos in- fecciosos. Existe um relato sugerindo o tratamento da ICL com PEG-IL-2. CANDIDÍASE MUCOCUTÂNEA CRÔN ICA A candidíase mucocutânea crônica (CMC) é um distúrbio complexo no qual os pacientes apresentam infecções persistentes ou recorrentes da pele, unhas e membranas mucosas por fungos do gênero Candida (Figuras 65.19A-C). Em quase todos os casos, as in- fecções são devidas a Candida albicans. Os diversos re- latos existentes na literatura sugerem modos diversos de herança, sendo a maioria dos casos autossômicos recessivos. Esses casos são decorrentes de mutações no gene AIRE-1, expresso no epitélio tímico e responsável por regulação da auto-reatividade (Figuras 65.20A- C). Entretanto, alguns casos apresentam transmissão autossômica dominante com ou sem endocrinopatias associadas. Não são conhecidos os genes envolvidos A B D ERMATOSES POR IM UNODEFICIÊNCIAS PRI MÁR IAS nessas outras formas de CMC. Estudos realizados por nosso grupo demonstraram alterações da síntese de citocinas do tipo 1 (IL-2 e IFN-gama) e da regula- ção da apoptose induzida por antígenos específicos de Candida (ver Capítulo 43). SUSCETIBILIDADE MENDELIANA A DOENÇAS POR MICOBACTÉRIAS (DISTÚRBIOS DO EIXO INTERLEU C !NA IL-12/ IL-23 - INTERFERON-y (IFNy)) Postula-se há muito tempo um componente gené- tico para a suscetibilidade a doenças micobacterianas na espécie humana, porém somente nos últimos seis anos foram reconhecidas mutações nas duas cadeias do receptor de IFNy, na cadeia j) l do receptor de IL-12 e IL-23, na cadeia p40 da IL-12 / IL-23 e em STAT-1. Esses genes codificam proteínas que estão envolvidas na imunidade mediada por IL-12 / IL-23 - IFNy. Essas mutações são associadas a suscetibili- dade a doenças causadas por espécies de micobacté- rias ambientais que usualmente não são patogênicas ou doença sistêmica após vacinação com BCG, ge- ralmente sem outras infecções associadas, exceto a salmonelose em metade dos casos, alguns fungos e vírus (Figuras 65.21A-C). A heterogeneidade gené- tica nesses loci gera cerca de 12 distúrbios genéticos distintos, diagnosticado em mais de 300 pacientes nos últimos 1 O anos, principalmente em áreas não endêmicas. e F1Gs. 65. 19A-c. Paciente com candidíase mucocutânea crônica: A) Lesões na boca (língua e queilite angular) e no esôfago. B) Onicomicose por Candida nas mãos e pés (observe o acometimento até a matriz das unhas). C) Icterícia (hepatite imunológica a droga) e alopecia cicatricial. 997 998 DERMATOLOG IA A F1Gs. Gs.20A-c. Paciente com candidíase mucocutânea crônica (APECED - Poliendocrinopatia auto-imune + candidíase + displasia ectodérmica). A) Alopecia universal. B) Onicomicose por Candida nas mãos e pés (observe o acometimento interdigital com maceração cutânea). C) Lesões na boca (língua e queilite angular). B e A e DERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PR I MÁRIAS B F1Gs. 65.21 A-e. Pacientes com defeito do eixo IL 12/23-IFNy. A) IFN-y Rl e Mico bacteriose. B) 1Ll2 Rbl e BCGite. C) IL12 p40e Paracoccidioidomicose. 999 1000 DERMATOLOGIA DEFICIÊNCIAS PREDOM I NANTEMENTE DE ANT ICORPOS QUADRO 65.8. DEFICI ÊNCI A S PRE D OM INAN T EMENTE D E ANTICOR POS Doença 1. Agamaglobulinemia ligada ao X 2. Agamaglobulinemia autossômica recessiva3. Deleções de genes de cadeia pesada das lg 4. Deficiência de cadeia K 5. Deficiência de AID 6. Deficiência de UNG 7. Deficiência de ICOS 8. Imunodeficiência comum variável 9. Deficiência seletiva de lg a. Deficiência de subclasses delgG b. Deficiência de lgA 10. Deficiência específica de anticorpos Células B circulantes Muito diminuídas Muito diminuídas Normal ou diminuída Células expressando K normais ou diminuídas Normal Normal Diminuída Normal ou diminuída Normal ou imaturas Células slgA+ normais ou diminuídas Normal lg sérica Características associadas Diminuição de Infecções todos os isótipos bacterianas graves Diminuição de Infecções todos os isótipos bacterianas graves lgGl ou lgG2, lgG4 ausentes e Nem sempre em alguns casos sintomáticas lgE e lgAl ou lgA2 ausentes lg(K) diminuída: resposta anticórpica normal ou diminuída lgG e lgA Linfonodos com centros germinativos diminuídas aumentados lgG e lgA Linfonodos com centros germinativos diminuídas aumentados Diminuição de Infecções todos os isótipos bacterianas recorrentes Diminuição de Doenças lgG e usualmente auto-imunes em lgA ± lgM Diminuição de um ou mais isótipos de lgG Diminuição em lgAl e lgA2 Normal alguns pacientes Nem sempre sintomáticas Doenças auto-imunes ou alérgicas; alguns apresentam infecções Incapacidade de produzir anticorpos a antígenos específicos Herança Defeito genético XL . Mutação em BTK AR Mutações nos genes de µ, lga , ÀS, BLNK ou LRRCB AR Deleção de cromossomo em 14q32 Mutações pontuais no cromossomo 2p 11 AR em alguns pacientes AR Mutação no gene de A/D AR Mutação no gene de UNC AR Mutação no gene de /CDS Mutação nos genes de TACI, BAFF-R ou Variável CD19, ou indeterminada Desconhecida Defeitos da diferenciação de isótipos Distúrbio na diferenciação terminal em células Variável B lgA-positivas Desconhecida Desconhecida 11. Hipogamaglobulinemia Normal lgG e lgA 0 h .d Defeito de diferenciação: maturation tardia transitória da infancia diminuídas escon eo ª da função "helper" XL = Herança ligada ao X; AR = Herança autossõmica recessiva; A/D = citidina deaminase induzida pela ativa~o; UNC = uracil-DNA glicosilase; ICOS = coestimulador indutível; lg(K) = imunoglobulina com cadeia leve K; BTK = Tirosina quinase de Bruton. · As deficiências da citidina deaminase induzida pela ativação (AIO) ou uracil-DNA glicosilase (UNG) apresentam-se como formas de síndrome de hiper-lgM mas diferem das deficiências de CD40L e CD40 pelo fato dos pacientes terem linfonodos com centros germinativos grandes e não serem suscetíveis a infecções oportunistas. t Imunodeficiência comum variável: existem vários fenótipos dínicos diferentes, representando doenças diferentes. Mutações em TACI, BAFF-R, ICOS e CD19 são alguns exemplos. AGAMAGLOBU LI NEM IA LIGADA AO SEXO E AUTOSSÔM ICAS RECESSIVAS A agamaglobulinemia ligada ao X (AlX) (MIM 300300) é causada por uma parada de diferenciação dos linfócitos B, tendo sido a primeira imunodefici- ência primária precisamente descrita em 1952 por Ogden Carr Bruton, que também propôs e executou terapia eficaz. Coincidentemente foi também a pri- meira doença a ter seu mecanismo molecular elucida- do. A base molecular da AlX decorre de defeitos em uma tirosina-quinase (BTK) expressa seletivamente nos linfócitos B. Os números de linfócitos B e plas- mócitos são muito reduzidos em rodos os órgãos, le- vando a uma diminuição do tamanho de linfonodos e amígdalas. A principal diferença entre a AlX e as outras formas de hipogamaglobulinemia consiste na extrema suscetibilidade a infecções crônicas por en- terovírus. Coxsackie A e B, além de ECHO e po- liovírus (inclusive da vacina Sabin) foram implicados em quadros neurológicos, que podem levar a quadros paralíticos além de uma síndrome composta de der- matomiosite e fasciite. Por volta de 30% das infecções graves nesses pacientes se acompanham de neutrope- nia sintomática (Figura 65.22). DERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS IMUNODEFICI ÊNC IA COMUM VARIÁVEL (ICV) A denominação imunodeficiência comum variável (ICV) (MIM 240500) é utilizada para descrever uma síndrome mal definida caracterizada por infecções bac- terianas de repetição, hipogamaglobulinemia e déficit na produção de anticorpos iniciando-se em qualquer época da vida, mais freqüentemente na segunda ou terceira dé- cadas e acometendo igualmente ambos os sexos, sendo o diagnóstico dependente da exclusão de outros distúrbios da imunidade humoral. A incidência da ICV é das mais elevadas dentre as imunodeficiências primárias, possivel- mente pelo fato de compreender vários distúrbios dife- rentes, situando-se entre 1:10000 e 1:50000 nas dife- rentes séries publicadas. Existem formas de apresentação esporádica, autossômica recessiva e dominante, assim como formas adquiridas após exposição a certas drogas (hidantoinatos, sulfasalazina, D-penicilamina, etc.) ou infecções neonatais (CMV, rubéola) como ocorre tam- bém na deficiência de lgA, distúrbio com a qual com- partilha semelhanças imunológicas e hereditárias. Por volta de 30% dos portadores de ICV têm distúrbios da imunidade celular, tornando-os suscetíveis a infecções por patógenos intracelulares (Figuras 65.23A-B). F1G. 65.22. Paciente portador de agamaglobulinemia ligada ao sexo (ALX) com neutropenia grave e síndrome da pele escaldada por infecção estafilocócica. 1001 1002 DERMATOLOG JA A B F1Gs. ss.23A-s. Paciente portadora de imunodeficiência comum variável (ICV) com lesões cutâneas secundárias a varicela grave. SÍNDROM E DE WISKOTT-ALDRICH A síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) (MIM 301000) é um distúrbio recessivo ligado ao sexo caracte- rizado por plaquetopenia com plaquetas pequenas, ecze- ma de tipo atópico e infecções de repetição, usualmente por bactérias capsuladas, em decorrência de resposta inadequada a antígenos polissacarídicos. O gene muta- do é denominado WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein), e a proteína é importante na ligação entre CDC42, um membro da família das GTPases, e o cico- esquelew. Alguns pacientes apresentam formas parciais como a trombocitopenia ou a neutropenia ligadas ao sexo, que pode apresentar mutação hipermórfica (com aumento da função da proteína WASP), tendo como manifestação associada mielodisplasia ligada ao X. DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS P R I MÁRIAS OUTRAS SÍNDROMES BEM DEFINIDAS DE IMUNODEFICIÊNCIA QUADRO 65.8. OUTRAS SÍNDROMES BEM DEFINIDAS DE IMUNODEFICIÊNCIA Doença Células T Células B lg sérica Características Herança Defeito genético circulantes circulantes associadas lgM reduzida: anticorpos Trombocitopenia; plaquetas Mutações no gene WASP; 1. Síndrome de Diminuição a polisacárides pequenas e disfuncionais; defeito no citoesqueleto Normal particularmente XL Wiskott-Aldrich progressiva reduzidos; lgA e lgE eczema; linfomas; doenças afetando células de geralmente elevados auto-imunes linhagem hematopoiética 2. Defeitos de reparo do DNA lgA, lgE e subclasses Mutação em ATM; de lgG geralmente Ataxia; telangiectasia; a distúrbio da via de a. /\taxia- Diminuída Normal diminuídas; aumento fetoproteína aumentada; AR checagem do ciclo celular telangiectasia de monômeros de lgM; neoplasias; ser.sibilidade a levando a instabilidade anticorpos variavelmente raios x elevada cromossômica diminuídos lgA, lgE e subclasses de lgG geralmente Ataxia moderada; b. Síndrome Diminuída Normal diminuídas; aumento sensibilidade a raios x muito AR Mutação em Mre 71 Ataxia-símile de monômeros de lgM; elevada anticorpos variavelmente diminuídos lgA, lgE e subclasses Mutação em NBSI e. Síndrome
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