AINES (completo)

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Aula 16/11/2017 – Farmacologia - Parte 1 – AINES 
Relembrando o que é uma inflamação 
As principais características da inflamação são o calor, rubor, inchaço ou edema, dor e perda da função ou necrose do tecido. A partir de um estímulo lesivo qualquer pode ser físico, químico ou biológico irá fazer com que se tenha uma lesão tecidual. Essa lesão tecidual vai liberar o que nós chamamos de ativos mediadores endógenos, podendo ser chamados em alguns artigos de sopa inflamatória. Quando se causa uma lesão no tecido, as células que são destruídas e o colágeno serão liberados ao citoplasma. Além disso, irá estimular a liberação de histamina, prostaglandina, serotonina, substância P, bradicinina, alguns prótons e íons como potássio e o hidrogênio. Essas substâncias irão sensibilizar ou estimular as terminações nervosas.
Diferença entre sensibilização e estímulo: Algumas delas farão as fibras nervosas dispararem, enquanto outras irão diminuir o limiar de excitação como, por exemplo, se a pessoa estiver com uma unha encravada e bater na quina da mesa essa pessoa irá sentir uma dor porque esta região está sensibilizada. E quem faz essa sensibilização são essas substâncias ditas anteriormente. Terá também a lesão celular com liberação de enzimas, as que participam da sensibilização da fibra nervosa, ocorrendo assim o sistema complemento. 
Obs: Quem faz essa sensibilização? Pode ocorrer a partir da alteração da ativação de membranas que é o que os íons fazem ou a ativação de alguns receptores que possibilitam a abertura dos canais de sódio e potássio, tornando mais excitável e alterando assim o potencial de ação. Porque quando se diminui o limiar de excitação o esforço realizado é menor sendo assim, necessário à realização de um potencial de ação que ative a fibra nervosa, ou seja, se precisa de um estímulo menor que é o que acontece quando se tem um dedo machucado. Um estímulo que não era doloroso passa ser, chamado de hipersensibilidade. Isso acontece em vários tipos de dor.
Reação Inflamatória Aguda: A reação inflamatória aguda irá gerar vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e do filtrado celular. Esses mediadores irão estimular a dilatação dos vasos que permite como, por exemplo, a exsudação de linfócitos e monócitos que irão participar da resposta imune. Aumenta a permeabilidade vascular e o filtrado celular além de diminui as células endoteliais permitindo uma entrada maior de íons. Sensibilização por analgésicos como bradicinina, prostaglandina, serotonina entre outras que irão sensibilizar os receptores. 
Tipos de dor: Existem 3 tipos de dor: dor aguda, inflamatória e crônica. Na dor aguda, o estímulo começa e termina rapidamente como, por exemplo, bater o pé na porta. Na dor inflamatória, se terá uma cronificação durante o processo porque se libera várias substâncias como, por exemplo, unha encravada e garganta inflamada. Em alguns casos se tem inflamações mais de dor crônica que são difíceis de tratar como, por exemplo, artrite e artrose. No caso de uma inflamação se tem uma resolução simples do processo ou uma cronificação, geralmente este precisa de um tratamento com anti-inflamatório associado a outros medicamentos. Isso se deve a presença de outros fatores como, por exemplo, ao fator autoimune.
Entre os mediadores da inflamação tem que se tomar que é o maior neurotransmissor excitatório do corpo, ele é liberado como tromboxano na medula espinhal e estimula a produção da dor. Adenosina, prótons, bradicinina, prostaglandina, serotonina, ou seja, se tem vários mediadores que irão influenciar. As células irão apresentar fatores de adesão celular que estimulam que os leucócitos se liguem ao epitélio da região que foi lesada e atravessem a barreira celular, entrando assim no tecido. O epitélio da região que foi lesado e atravessem a barreira celular e entrem no tecido.
Fibras Nociceptivas: Sinalizam a dor, são as fibras responsáveis pela transmissão da dor. No organismo o que acontece é que tem vários tipos de fibras nervosas. Seus tipos são:
As alfa e a beta são responsáveis por coisas simples como o tato, elas não fazem você sentir dor;
A A-delta são levemente mienilizadas e passam estímulos dolorosos (como estimúlos mecânicos, térmicos e químcios);
Fibras C não possuem mielina e são responsáveis pela passagem da maior parte dos estímulos dolorosos;
Qual a diferença entre elas? As de tato tem muita mielina, e o que faz o estímulo ir mais rápido ou mais lento no sistema nervoso é a barreira de mielina, porque se tem a passagem saltatória. Então se pensa: “ a fibra C não tem mielina, então isso seria um problema”. Dizem que isso tem a ver com a evolução natural, porque se eu pegar em uma panela quente, geralmente só se sente que a mão ta queimando quando já se tirou a mão da panela, o reflexo de tirar a mão é maior e mais rápido do que sentir que está doendo. Geralmente só se sente que queimou quando já se esta com a mão livre. Acredita-se que isso seja a evolução natural que faz com que você proteja seu corpo antes mesmo de sentir a lesão, então o estímulo sensorial chega mais rapido no cérebro do que o efeito doloroso, você entende que seu corpo ta correndo perigo e você sente dor bem depois e isso justificaria as fibras do tato serem bem mielinizadas e as da dor não serem assim a passagem do estímulo é bem lento.
Mecanismo de Sinalização da dor: Uma vez que se tem a lesão, de qualquer tipo, essa lesão vai estimular esses nociceptores (existem vários tipos de nociceptores sensíveis a diferentes tipos de estímulos) que vão ativar, passar os estímulos através dessas fibras já mostradas, fibra C e A-delta. Essas fibras vão ter terminações que a gente chama de corpo dorsal da medula espinhal que é essa região da médula, onde se tem as fibras ascendentes, que vão do corpo dorsal da medula espinhal até o SNC. 
Então, temos a estimulação da periferia aqui no corpo dorsal da medula espinhal, geralmente nessa região temos uma modulação do estímulo, então o estímulo que seu cérebro entende é menor que o estímulo que realmente foi gerado. Existe também a via descendente da dor que vai diminuir a passagem do estímulo doloroso, então a dor que sentimos é muito menor que o estímulo que foi gerado. Chegando no SNC, temos o que chamamos de componente afetivo discriminatório. Afetivo é o que faz você chorar, ficar chateado, reclamar, em caso de dor crônica ficar deprimida. E a discriminatória que é entender qual tipo de dor se está sentindo e o quanto está doendo e aonde.
Autacóides (onde realmente inicia a matéria)
Os autacóides são substâncias que são rapidamente sintetizadas em resposta a estímulos específicos que atuam rapidamente no próprio local de síntese, só permanecendo ativas durante um curto período de tempo antes de sua degradação.
A). Eicosanoides: representam uma família distinta de autacóides derivada do ácido araquidônico.
Representantes dos Eicosanoides: Prostaglandinas e prostaciclinas, leucotrienos e tromboxano. 
Mecanismo de Funcionamento dos Eicosanoides: Eles são derivadas dos fosfolipídios de membrana. Os fosfolipídios de membranas vão ser degradados por uma enzima chamada fosfolipase A2. Essa fosfolipase A2, enzima muito importante, vai ser degradada, vai gerar o ácido araquidônico e esse vai ser metabolizado dependendo da enzima, gerando novas móleculas, como leucotrienos por meio da via da lipoxigenase (LOX) ou metabolizada pela cicloxigenase (COX) e gerar prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano.
Esses Eicosanoides vão ter diferentes funções/ações no organismo, muitas vão ser de defesa e outras funções que vão ser constitutivas, ou seja, vão ser produzidas continuamente e vão ter funções no organismo.
Aqui temos exemplos. A prostaglandina F2(PGF2), tromboxano A2 (TXA2), leucotrieno C4 (LTC4). Temos essa amostra com vários exemplos e vários efeitos que elas podem ter, gerar vasoconstrição ou vasodilatação, edema, quimiotaxia que seria a migração de leucócitos para aquela região lesada, aumento da permeabilidade vascular, dor e hiperalgesia,que vão agir diretamente na sensibilização das fibras, calor local e febre sistêmica. A febre é regulada pela produção dos eicosanóides.
Via das lipoxigenases (LOX): São produzidos principalmente durante o estímulo de produção dos neutrófilos, então eu tenho ativação dos neutrófilos e exsudação do plasma, e posso gerar efeitos como broncoconstrição, vasoconstrição, diminuição do fluxo sanguineo coronariano e da contratilidade cardíaca e exsudação do plasma. Não é o foco da aula, é apenas para saber que existe e que tem funções fisiológicas. A sua regulação é importante nas seguintes enfermidades: asma, glomerulonefrite e doença intestinal inflamatória. A via das lipoxinas modula a ação de leucotrienos e citocinas contra a regulação. 
Obs: Não será dado fármacos dessa via, é apenas para saber que existem fármacos que vão atuar na via das lipoxigenases
Fármacos que modulam a Via Lipoxigenase (LOX): Glicocorticoides - Inibem a FLA2; Zileuton - Inibidor da 5-lipoxigenase; Zafirlucast e Montelucas - São antagonistas dos receptores de Leucotrienos (são exemplos de fármacos que não vamos aprender hoje aqui)
Mecanismo de Ação da Via das LOX: Se tenho uma lesão tecidual, libero fosfolipídios que vão ser metabolizados para gerar o ácido araquidônico. Este vai ser metabolizado pela COX para gerar prostaglandinas (vasodilatadoras e aumentam o edema), prostaciclinas (vasodilatação e inibe agregação plaquetária) e tromboxano (vasoconstrição e ativam agregação plaquetária). Tenho um equilíbrio entre eles, se tiver algum desequilíbrio indica que tem algo errado. 
Se houver aumento muito grande de Tromboxanos, por exemplo, indicará problemas de coagulação em razão da estimulação dele de agregação plaquetária. Caso haja aumento muito grande de Prostaciclinas, há diminuição agregação plaquetária e pode haver sangramento. 
Funções Fisiológicas das Prostaglandinas: Além de responsáveis pela vasodilatação, inflamação e dor são responsáveis pelo estímulo da produção de muco no estômago, alteram a função renal (pois as prostaglandinas levam à vasodilatação dos rins), levam à contração uterina (seja na cólica menstrual, seja no parto), aumentam a sensibilidade e a febre. 
Efeitos Colaterais das Prostaglandinas: As prostaglandinas vão determinar a produção de muco protetora do estômago, então, o principal efeito colateral do antiinflamatório não esteroidal é gastrite, dor no estômago, úlcera e disfunções do trato gastrointestinal com priorização no estômago, pois ao bloquear a COX, diminui a produção de prostaglandinas e diminui a produção de muco que é a proteção do estômago.
Outro efeito colateral no uso desses fármacos é o de interação com anti-hipertensivo que afetará diretamente os rins porque os antiinflamatórios inibem a vasodilatação renal (por inibir prostaglandinas), causam retenção de líquidos, edema, podem ser usados para algumas funções, como para a Síndrome do canal patente (quando o bebê nasce com abertura do canal do coração entre as câmaras cardíacas para estimular por prostaglandinas ocasionando fechamento desse canal).
Indicações para uso de Prostaglandinas em Antiinflamatórios Não Esteroidais: Além de antiinflamatórios vão ser analgésicos e antipiréticos (diminuem a temperatura corpórea = diminuem a febre). Assim, o efeito do antipirético ocorre com diminuição da produção de prostaglandinas, não produz pirógenos e não há aumento da temperatura corporal e se controla a febre. Contudo, esse antipiréticos só terão capacidade de alterar temperatura se essa ocorrer pela presença de prostaglandinas.
O que ocorre na febre? A temperatura corpórea é controlada pelo hipotálamo. Durante a inflamação que vai gerar febre, temos produção exacerbada de prostaglandinas que estimulam produção dos pirógenos (são espécies reativas de oxigênio como óxido nítrico e outros) que vão levar ao aumento da temperatura corporal, gerando a febre.
Alguns exemplos, tipos e funções de algumas Prostaglandinas:
PGD2 - Expressam Mastócitos e Neurônios. Função que gera broncoconstrição (asma) e funções de controle do sono;
PGE2 - Vários tecidos; Função que vai potencializar a resposta a estímulos dolorosos (leva à sensibilização), mas também é importante para a vasodilatação e broncoconstrição, aumento da temperatura corpórea, produção de muco e influencia na função erétil masculina.
PGF2 - Músculo Liso Vascular e Músculo Liso Uterino que são os que vão gerar por exemplo, a contração das cólicas; Função que gera tônus muscular, também participa da fisiologia da reprodução (liberado em grandes quantidades tem um potencial abortivo) e pode gerar broncoconstrição.
Balanço das funções fisiológicas das Prostaglandinas
As prostaciclinas, num geral, serão antiagregantes, diminuirão a agregação plaquetária, diminuirão adesão celular, serão vasodilatadores, diminuirão remodelamento celular e diminuirão metabolismo do colesterol enquanto o tromboxano vai fazer o contrário. Dessa maneira, se eu tenho uma substância que inibe só uma e só outra podemos ter um problema, e é isso que veremos mais pra frente. Existem dois tipos de COX, lembrando que é a enzima que faz o ácido araquidônico ser metabolizado gerando a Prostaglandina. 
Os antiinflamatórios não esteroidais vão funcionar inibindo a COX, se eu a inibo eu não vou ter a produção de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Leucotrienos.
Tipos de COX
A COX1 é estimulada, é constitutiva (presente no organismo o tempo todo). A COX 1 é constitutiva, ela é produzida e retida no retículo endoplasmático, usa o ácido araquidônico como substrato, tem a função de proteção e manutenção de efeitos fisiológicos e é inibida pelos AINES (Antiinflamatórios Não Esteroidais) em geral.
A COX2 é estimulada pela inflamação, ela existe constutivamente em alguns poucos tecidos, mas é produzida em maior quantidade quando existe a inflamação. A COX2 é induzível, normalmente ela não está na maioria dos tecidos, mas existe constitutivamente no sistema nervoso. Ela pode usar outras substâncias como substrato além do ácido araquidônico e vai ter como função principal o efeito pró-inflamatório e mitogênico.
Antiinflamatórios Não Esteroidais – AINES
O primeiro antiinflamatório estudado e usado até hoje foi a aspirina que é o Ácido Acetilsalicílico (AAS) e é um dos principais exemplos do uso popular das coisas, pois utilizavam a casca do salgueiro para adquirir Salicilato e era usado como antipirético. Em 1829, foi isolado o ingrediente ativo que era a Salicilina. Em 1885, foi feito Salicilato de Sódio que era utilizado para febre reumática como antipirético. Em 1989, a Bayer preparou o ASS e até hoje é ela que vende Aspirina.
A aspirina é absurdamente utilizada até hoje e é muito eficiente. O que deu o nome da aspirina na verdade não foi o salgueiro, existe uma outra planta que também produz o ASS, e foi quem deu origem ao fármaco que chamamos de Aspirina hoje em dia.
Mecanismo de Ação dos AINES: É competir com o Ácido Araquidônico pela ligação com aroquinato-COX, inibindo a COX. Existem inúmeros antiinflamatórios não esteroidais, o único que vai inibir a COX irreversivelmente é o Ácido Acetilsalicílico (AAS), os outros todos inibem reversivelmente. Então, é por isso que se toma AAS como prevenção para acidentes trombocoides, por exemplo. A partir da premissa que há maior quantidade de tromboxano nas plaquetas porque tromboxano é substância pró-agregante que vai estimular a agregação plaquetária. A inibição da COX na plaqueta, gera diminuição da produção de tromboxano e diminuição esse efeito pró-agregante. 
Mas vai ocorrer a estimulação da produção de trombo? Não, porque o uso o AAS ao invés de outro anti-inflamatório se dá porque ele inibe a COX irreversivelmente. Assim, a plaqueta não tem núcleo, então não produz novas proteínas. Então, se eu inibir aquela enzima, ela vai ficar inibida até o final da vida da plaqueta, porque o AAS não vai se desligar dali e a plaqueta não vai produzir novas COX. Então, essa inibição dura um tempo prolongado e a quantidade de AAS necessária pra diminuir esseefeito pró-agregante é bem pequena. Com uma dose bem menor do que aquela usada para dor você já consegue inibir a agregação plaquetária. No tratamento de uma dose, por exemplo, já se consegue uma inibição de 3 a 4 dias. 
COX1 e COX2
A COX-1 e a COX-2 são codificadas por genes distintos, localizados em cromossomos diferentes e existem 2 tipos de antiinflamatórios que podem ser utilizados: 
Não-Seletivos - Inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2, que é a maioria dos fármacos da classe;
COX-2 Seletivos - São os fármacos que vão inibir especificamente a COX-2 que foram criados bem depois dos Não-seletivos. 
Aqui tenho exemplos de todos os fármacos que existem nessa classe, vou dar exemplos dos que a gente conhece: Meloxicam, Ácido Mefenâmico, Indometacina, Nimesulida, Dipirona, Paracetamol, AAS, Ibuprofeno, Diclofenaco e entre outros. Todos esses fármacos são separados por classes químicas que vão possuir várias estruturas químicas diferentes que vão ter a capacidade de inibir a COX e terão diferença pontuais e efeitos colaterais pontuais em cada uma dessas classes. Dessa forma, se tem os seguintes fármacos: 
Os Ácidos Salicílicos - como a Aspirina como principal representante. 
Os Ácidos Indolacéticos - se tem a Indometacina que é um dos mais usados. 
Ácidos Propiônicos - Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno. 
Ácido Mefenâmico.
Seletivos: Celecoxib, Valdecoxib, Derocoxib, Rofecoxib 
Piroxicam, Meloxicam.
Outros - que é o único da classe, que é o Acetominofen (Paracetamol). 
Aqui tenho outros exemplos, que tem a ver com a seletividade que o fármaco tem entre a COX-1 e a COX-2. Existem alguns fármacos que são usados normalmente, não são considerados como COX-2 seletivos mas que tem uma certa seletividade pra COX-2, como por exemplo, Meloxicam e Diclofenaco, mas eles não são muito seletivos então tem uma aceitabilidade maior. 
Funções AINES: Em doses mais altas esses fármacos, além de inibirem COX, terem efeito anti-inflamatório, antipirético e analgésico, eles também podem:
Inibir a quimiotaxia de leucócitos;
Inibir a produção de radicais livres;
Antagonizar o efeito da bradicinina;
Inibir a ativação de neutrófilos; 
Inibir a ativação da fosfolipase C;
Inibir a liberação de citocinas;
Principais Fármacos Não Seletivos: Indometacina, Cetorolac, Ibuprofeno, Fenilbutazona, Diclofenaco e Ácido Mefenâmico. 
Obs: Há alguns fármacos que são muito utilizados aqui mas que não são mais utilizados nos outros países, por exemplo, a dipirona que é proibida, acho que, no mundo inteiro (eles acreditam que pode ser perigosa de acordo com os efeitos colaterais) só que no Brasil ainda é utilizada. 
Principais Salicilatos: Aspirina, Diflunisal, Ácido Salicílico (ácido salicílico não tem a mesma capacidade que o ácido acetilsalicílico, ele não vai ter a mesma capacidade de inibir as enzimas da COX como a aspirina tem). 
Aspirina 
O Ácido Salicílico, não tem a mesma capacidade de inibir enzimas COX, como a aspirina, Ácido Acetilsalicílico tem. A Aspirina pode ser tomada de 30mg á 100mg por dia, tem efeito nas plaquetas que vai inibir a COX nas plaquetas, vai reduzir 90% a produção do tromboxano, e ter aquele efeito antiagregante que se deseja.
Indicações terapêuticas da AAS: A indicação terapêutica principal seria como anti-inflamatório, exceto paracetamol e dipirona porque não tem efeito anti-inflamatório comprovado, analgésico e antipirético. Artrite Reumatoide, Osteoartrite, Dor musculoesquelética, Hérnia de disco, Dismenorreia, Dor pós-operatória, Dor pós-trauma, Dor oncológica (associação com opioides). É importante ressaltar que em dores mais crônicas e mais profundas, anti-inflamatório e antipirético AINES não são muito eficientes. Então, no geral, usamos os opioides, só que o opioides tem efeitos colaterais muito mais complexos. Prevenção do câncer de colo, acredita-se que utilização de que inibidores da COX2 tem capacidade prevenir o câncer de colo de útero e a doença de Alzheimer, porque a inibição das prostaglandinas da inflamação no SNC levaria a diminuição da degradação dos neurônios. 
Efeitos Colaterais dos Opioides: Eles causam adicção, causam alteração sensorial (como delírio, muito sono). É um problema mundial muito sério, que é um número de pessoas que são viciadas em opioides, principalmente nos EUA é um problema sério de saúde pública. Tem exemplos de pessoas famosas que morreram fazendo tratamento (Michael Jackson, Prince), então assim hoje nós tempos esse problema bem sério, então o que a gente pode fazer é tenta associar o opioide (que é o fármaco que a gente chama de padrão ouro, usado no tratamento da dor, porque inibe a dor em 100%) com AINES. Também é importante saber que alguns tipos de dor que não são tratáveis nem com opioides, que chamamos de dor neuropática, os exemplos de dor neuropática que eu posso dar pra vocês é: fibromialgia e dor no membro fantasma (em razão da existência ainda do nervo do membro que não foi totalmente retirado e ocorre ativação constante do membro), até hoje não se sabe com o que irá tratar. 
Efeitos adversos da AAS: Os mais comuns são náuseas e vômitos, ulceração e intolerância gástrica (podem evoluir para uma hemorragia, se caso for uma úlcera mais séria), inibição da função plaquetária (que pode ser positivo ou negativo, dependendo do paciente, se usa essa inibição plaquetária como um efeito positivo no caso do AAS do tratamento de pacientes com problemas tromboembólicos, mas pode ser um problema, por exemplo, se a pessoa tem um problema de coagulação, você diminui ,por exemplo, se a pessoa tem um tempo de coagulação mais longo se pode levar a pessoa até a um sangramento), alterações na função renal (também pode ser um problema sério pra algumas pessoas, no caso da minha mãe por exemplo, quando você associa vários fármacos), Reações de hipersensibilidade que são bem comuns com o uso de AAS, Hepatotoxicidade (principalmente no caso do paracetamol), Síndrome de Reye (acontece principalmente em crianças, crianças que tiveram uma febre viral e você associa, é uma condição que não acontece sempre “a criança teve um problema, uma infecção por vírus e você tratou com AAS e teve Síndrome de Reye não é simples assim, pode acontecer quando você associa os dois fatores), Salicilismo que é a intoxicação por AAS, também pode acontecer. 
Caso Clínico: Pessoa é hipertensa e faz uso de diuréticos, mas ela não pode tomar antiinflamatório, se ela toma antiinflamatório o diurético para de fazer efeito e ela começa a inchar muito porque o diurético vai agir no rim, vai diminuir e aumentar a formação de urina, o antiinflamatório vai fazer o seguinte, como eu expliquei pra vocês a prostaglandina é responsável pela vasodilatação e permite a filtração, o antiinflamatório vai fazer você contrair os vasos do rim, aí você diminui a filtração e você tem aumento do edema, então eles tem efeitos contrapostos, no caso da minha mãe esse efeito é muito pronunciado e aí ela começa a inchar mesmo tomando o diurético, então quer dizer pessoas que tomam diuréticos, anti-hipertensivos a utilização de antiinflamatórios pode ser um problema, num geral a pessoa não tem problema nenhum, no caso da minha mãe é muito específico ela não consegue usar antiinflamatório algum, se ela precisar, precisa tomar antiinflamatório por um tempo e quando ela começar a inchar é suspenso, aí se precisasse continuar a tomar, eram passados antiinflamatórios mais fracos como dipirona, que tem um efeito menor, e é tomado pontualmente, quando sentia dor mesmo.
Contra indicações de AAS: Pacientes com doença renal obviamente pela ação no rim, úlcera gástrica, hipertensão que porque ele aumenta o edema, distúrbios da coagulação, viroses hemorrágicas, hipersensibilidade, gravidez porque pode causar contrações prematuras no útero e aí você diminui a irrigação pro feto, crianças, idosos e em aleitamento (porque isso pode piorar qualquer um dos fatores anteriores).
Interações Medicamentosas de AAS: Anti-Hipertensivos; Anticoagulantes; Álcool e paracetamol.
Efeitos Adversos da AAS: A aspirinatambém pode ter alguns problemas no metabolismo, altas concentrações de ácido acetilsalicílico (AAS) podem gerar intoxicação, porque é um ácido, não deixa de ser ácido, isso pode levar a alteração do pH corpóreo. Então, quando a pessoa toma altas concentrações de aspirina, isso acontece muito com criança (parece com balinha) e com isso pode ter um problema sério porque a intoxicação com o ácido acetilsalicílico vai alterar o pH corpóreo e alterando esse pH, você vai ter alterações de várias funções, inclusive da respiração, do nível de gases que você tem no sangue. 
De acordo com tabela de concentração de ácido acetilsalicílico no plasma, de 0-10 ml/dL eu vou ter um efeito analgésico antipirético que você tem normalmente. Além de ter intolerância gástrica, sangramento, sensibilidade, são efeito adversos comum que estamos acostumados. Se você aumenta essa dose tem o efeito Uricosuric (que é usado no tratamento da gota, quando tem altos níveis de ácido úrico). Acima desse valor, a pessoa começa a ouvir um zumbido no ouvido e hiperventilação central, ou seja, pessoa começa a hiperventilar. Valores maiores vão levar a desidratação, acidose metabólica e a febre; Essa acidose metabólica vai levar então a colapso, ao coma, falência respiratória, renal e a morte. Isso porque você tem alteração do número de íons, de gases, do controle do hipotálamo, a alta inibição de prostaglandina que vai fazer com que você tenha a inibição dos fatores constitutivos. E, além disso, você tem a toxicidade do Salicilato operando no pH corpóreo.
Paracetamol
Apesar de ser usado como anti-inflamatório, não tem efeito anti-inflamatório (efeito anti-inflamatório dele é muito ralé), é mais analgésico e antipirético, para tirar dor. Ele inibe a COX na medula e cérebro com eficiência acredita-se que isso aconteça, porque o Paracetamol só funciona quando os níveis de óxido nítrico estão baixos. Como na inflamação nós temos altos níveis de concentração de óxido nítrico liberadas, isso impede que o Paracetamol atue como anti-inflamatório. É químico, as estruturas não se ligam, não se sabe exatamente se é por isso. 
Metabolização Paracetamol: O paracetamol é metabolizado essencialmente no fígado, via conjugação com ácido glucurónico (60%) e ácido sulfúrico (35%), e algum metabolismo pode ocorrer no intestino e nos rins. Após 24 horas 90-100% do fármaco é recuperado na urina sob a forma de conjugados, e apenas 2-5% é excretado inalterado. O Paracetamol, no geral, é metabolizado. 
Efeitos Adversos Paracetamol: O Paracetamol é absorvido rapidamente ao nível do intestino delgado, ao contrário da absorção gástrica que é insignificante. A velocidade da sua absorção é, no entanto, dependente da velocidade do esvaziamento gástrico, ou seja, quanto mais rápido for o esvaziamento gástrico mais rápida é a absorção do fármaco. Assim sendo, certos fatores como postura, alimentos e doença gastrointestinal podem levar ao atraso da sua absorção e consequentemente ao atraso do início de ação do fármaco. A maioria dos anti-inflamatórios são conjugados, conjugados por moléculas. Só que, se você toma esses fármacos em grande concentração, o que acontece é que, se você passar desse valor esse fármaco vai entrar em outra via metabólica, no geral, você combina com alguma outra coisa e não tem problema. No caso do Paracetamol, isso tem problema porque ele vai gerar um outro metabólico, o NAPQUI e esse metabólico gera hepatotoxidade, ou seja, interage com as células do fígado e causa morte celular, gerando a hepatite.
Obs: Além disso, teorias foram levantadas a respeito de que existem outras COX, como COX3, mas nada ficou constatado.
Dipirona
A Dipirona tem efeito analgésico e antipirético, mas não é anti-inflamatório. Inibe a COX e inibe a abertura de canais de K (potássio) na fibra sensitiva. Diferente do que a gente pensa, muita gente toma Dipirona para cólica, mas ela não trata cólica. 
Meloxicam, Nimesulina e Etodolac 
Detém certa seletividade para COX2. Temos também o Meloxicam é um anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) pertencente à classe do ácido enólico, apresenta propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Meloxicam demonstrou potente atividade anti-inflamatória em todos os modelos clássicos de inflamação. Um mecanismo de ação comum para os efeitos acima descritos é a inibição, pelo Meloxicam, da biossíntese das prostaglandinas, conhecidos mediadores da inflamação. 
Efeitos Colaterais Meloxicam: Não causam efeitos colaterais como aqueles que são bem mais seletivos
COX2 Seletivos
Principal Efeito Colateral: São problemas do trato gastrointestinal - o que pensavam - o problema é gerado porque inibe a COX1, que não está presente na inflamação, pois é uma enzima constitutiva presente em quase todos os tecidos. Já a COX2 está presente nos locais de inflamação, sendo por isso denominada de enzima indutiva. Se só a COX2 for inibida, não teremos efeitos colaterais como dor de estômago e diminuo a inflamação. Foram criados inibidores reversíveis da COX2 e fracos inibidores da COX1 não vai alterar a ligação plaquetária, pois esse processo está relacionado com a COX1. O objetivo era diminuir os efeitos colaterais, foram criados dois reversíveis da COX2. Foram criados de 6 a 7 fármacos do tipo, porém, atualmente só existe um COX2 no mercado hoje em dia, todos os outros foram retirados porque eles começaram a demonstrar eventos trombóticos. Foram associados inclusive a AVC e infarto, só ficou um no mercado Celimoxine.
Características farmacocinéticas: A maioria desses fármacos tem boa absorção via oral, maioria deles é ligado a proteínas plasmáticas, se acumulam no fluido sinovial (por isso são bons para artrite, artrose), todos sofrem metabolização hepática e são excretados na urina, bile e fezes. 
Vias de administração: Tem uma ótima absorção, por isso são várias as vias. Podem ser administrados nas mais diversas vias como via oral, pomadas, intravenoso, intramuscular, tópica, intrasinuvial (não é indicada, geralmente feita por atletas – a pessoa vai parar de sentir dor e continuar fazendo esforço e piorar a lesão).
Efeitos Adversos: Efeito adverso principal é a gastrite. Alguns fármacos podem causar hepatite (como Paracetamol por exemplo), porque tem hepatotoxicidade, ou seja, levam a morte das células do fígado. O Paracetamol no geral, assim como a maioria dos anti-inflamatórios são metabolizados pelo fígado ou conjugação por sulfato ou glucoronídeo, mas quando consumidos em grandes concentrações, vai gerar um outro metabólito (NAPQI) por outra via metabólica, e esse metabólito gera hepatotoxicidade. Ele interage com as células do fígado e causa a morte celular, gerando a hepatite. Por isso, não pode tomar paracetamol mais de 4 vezes por dia durante uma semana (isso é muito Paracetamol), afinal a pessoa vai ter sintomas gástricos, em uma semana e vai achar que é gastrite e não é, o problema é o fígado, intoxicação, pode levar até a óbito.
O metabolismo do Acetominofen depende da idade e da dose administrada. Em jovens adultos saudáveis tem um tempo de semi-vida plasmática de cerca de 2 horas, a sua ligação a proteínas plasmáticas é desprezível e a conjugação com ácido glucoronídeo é a sua principal via metabólica. Em recém-nascidos e jovens crianças a conjugação com ácido glucoronídeo é deficiente, ocorrendo prolongamento do tempo de semi-vida, e a conjugação com ácido sulfúrico assume a via metabólica dominante. Em idosos, nos quais o metabolismo está comprometido, o tempo de semi-vida aumenta para cerca de 2,17 horas.