Antipsicóticos: Tipos e Indicações

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ANTIPSICÓTICOS
(Professor Anderson Nunes – 04/08/2017)
A anestesia, também chamada de neuroleptoanalgesia, ocorre quando se associa o neuroléptico que, neste caso, é o haloperidol com o fármaco opióide, que seria o fentanil.
O termo NEUROLÉPTICO é sinônimo de antipsicóticos, que também podem ser chamados de tranquilizantes maiores, já que existem os menores, que são os benzodiazepínicos.
Temos as principais causas de doença ao longo do ano, que são várias doenças que complicam a vida do paciente, que correspondem a depressão, anemias, quedas, doença pulmonar obstrutiva, etc. E dentro dessas doenças mais comuns do mundo temos a ESQUIZOFRENIA. Quando se fala de antipsicóticos a doença pautada é a esquizofrenia.
A esquizofrenia pode apresentar sintomas negativos e sintomas positivos (prestar muita atenção nisso).
SINTOMAS POSITIVOS: Delírios, Alucinações, Discurso desorganizado, Comportamento desorganizado, Comportamento catatônico (paciente agitado, desorganizado, com comportamentos estereotipados). São mais comuns em pacientes jovens, mas não é uma regra.
SINTOMAS NEGATIVOS: Afeto embotado, retraimento emocional, passividade, dificuldade de pensamento, falta de espontaneidade, ausência de prazer (anedonia). São mais comuns em pacientes com um pouco mais de idade, mas também não é regra.
Obs: O autismo pode apresentar apenas ‘um’ dos sintomas que a esquizofrenia pode apresentar, por afetar vias diferentes.
Ex: Paciente chega ao serviço de emergência quebrando tudo, derruba pessoas – deve-se aplicar um antipsicótico, e o ADEQUADO para esse quadro que seria o haloperidol, como veremos adiante. Existe uma classe de antipsicóticos que é utilizada para este fim de emergência (sintomas positivos).
Existem casos de pacientes com sintomas positivos que não apresentam agressividade. Nesses que não apresentam sintomas agressivos, pode-se utilizar outros fármacos.
O que temos é uma doença que gera muitas alterações no comportamento. Veremos que existem os sintomas negativos e que o antipsicótico, dependendo da forma que for utilizado, pode piorar o quadro clínico do paciente.
Muitas vezes o paciente apresenta sintomas positivos E negativos, com variações, geralmente mais para positivo que para negativo, mas pode haver essa mescla dos sintomas, havendo antipsicóticos que tratam tanto os sintomas negativos quanto os sintomas positivos. Há antipsicóticos que irão tratar primariamente os sintomas positivos e agravar os sintomas negativos.
Em relação a história dos antipsicóticos, ressalta-se que o famoso ODOL corresponde ao haloperidol. Antigamente, usava-se neurolépticos para tratar psicoses sem diferenciação de sintomas positivos e negativos, atualmente há um entendimento sobre isso.
Existem vários outros critérios para o uso dos antipsicóticos, como por exemplo, tratar efeitos subcorticais, síndromes que podem ocorrer com o paciente durante o tratamento, etc. são propriedades dos antipsicoticos. Vale a pena enfatizar uma outra propriedade dos antipsicóticos, também importante, que é o surgimento de uma síndrome extrapiramidal que, se não tratada, pode evoluir para algo mais grave no paciente, isso conforme o tratamento com o antipsicótico.
CLASSIFICAÇÃO:
Fármacos sedativos: são usados com o caráter de redução da agressividade. Ex: se um paciente chegar quebrando o hospital, deve-se buscar um fármaco que tenha efeito sedativo; ao aplicar clozapina, por exemplo, nesse indivíduo, o efeito desejado não será alcançado. Os fármacos com caráter sedativo, como o haloperidol, são fármacos que mesmo em doses menores, já conseguem gerar o efeito sedativo. Porém, há um problema, quando se quer tratar o paciente de forma contínua temos classes atualmente muito mais utilizadas para tratar os sintomas esquizofrênicos, mas com o mínimo de efeitos sedativos, com o objetivo de melhorar o quadro com certa qualidade de vida, participando de um cotidiano social.
Fármacos incisivos: vão reduzir os sintomas produtivos das psicoses, como alucinações e delírios e também produzem efeitos secundários neurológicos.
FAMÍLIA DE ANTIPSICÓTICO TÍPICO:
São os que basicamente foram lançados primariamente, como cloropromazina (apresenta vários usos na medicina, como na anestesia – indicação pré anestésica), clozapina, haloperidol, droperidol,etc. 
(Não precisa decorar todos os nomes de antipsicóticos, mas deve-se saber que o haloperidol é um antipsicótico típico, por ser extremamente usado).
 MECANISMO DE AÇÃO:
Os antipsicóticos típicos irão apresentar uma seletividade para o bloqueio do receptor do tipo D2. Existem vários tipos de receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4, D5), mas sabemos que o receptor D2 no SNC é o principal receptor responsável pela esquizofrenia, por isso essa seletividade.
Em relação a dose média, não irá cobrar.
 PRINCIPAIS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS DISPONÍVEIS NO BRASIL:
Clorpromazina, Levomepromazina, Propericiazina, Tioridazina, Pipotiazina, Trifluorperazina, Flufenazina 
 Haloperidol, Sulpirida, Pimozida, Penfluridol, Zuclopentixol.
 INDICAÇÕES:– Transtornos mentais agudos e crônicos: manifestações psicóticas de quadro demências, deficiência mental; quadros confusionais agudos; quadros psicóticos induzidos por substâncias psicoativas; transtornos mentais orgânicos, codelírios e alucinações.
– Esquizofrenia: no quadro agudo; na reagudização de quadros crônicos; no tratamento de manutenção.
– Transtorno de Humor: mania e hipomania; em quadros depressivos com manifestação psicótica.
– Quadros de agitação psicomotora com impulsividade e agressividade, independente da etiologia.
– Transtornos de personalidade: tipo esquizóide, paranóide e emocionalmente instável (borderline).
Transtornos mentais agudos, esquizofrenia de quadro agudo (corresponde ao paciente que chega ao hospital com muita agressividade), transtornos de humor, agitação psicomotora, agressividade, paranoide ( vem do termo paranoia),etc.
A esquizofrenia tem evolução crônica, de caráter incurável, ou seja, a partir da primeira manifestação, lembrando que a pessoa pode manifestar jovem ou na fase mais idosa. Se o paciente não for tratado ele cada vez mais vai agravar esses sintomas.
 PROGNÓSTICO: (IMP)
Início tardio, de forma aguda, podem melhorar um pouco o prognóstico. Sexo feminino, sintomas positivos e afetivos, são sintomas que também podem melhorar o prognóstico. O que sabemos aqui é que invariavelmente, se o prognóstico for mais favorável ou menos favorável (significa a questão de controle dos sintomas), todas as pessoas esquizofrênicas terão caráter crônico da doença. Normalmente demora-se um tempo para obter um efeito terapêutico melhor.
 ESTATÍSTICA:
Envolve tentativa de suicídio, com alta taxa de mortalidade e ocupação de leitos hospitalares.
SUBTIPOS DE RECEPTORES DE SEROTONINA E DOPAMINA:
Já falamos inicialmente que os antipsicóticos terão uma seletividade pelos receptores D2, mas temos um outro tipo de receptor que também terá afinidade com o curso da doença que é o 5HT2A; 5HT são receptores que tem os efeitos mediados pela serotonina. Logo esses dois receptores, D2 e 5HT2A, são alvos dos antipsicóticos. 
Dependendo do antipsicótico, o mesmo irá apresentar seletividades diferentes, como por exemplo, o haloperidol, tem maior seletividade pelo receptor D2 dopaminérgico, reduzindo a agressividade, com caráter sedativo. Alguns vão ter afinidade intermediária por D2 e alta por 5HT2A. Então, dependendo do fármaco, haverá afinidades diferentes por esses receptores.
VIAS: (VAI CAIR NA PROVA!!!)
Temos vias no SNC responsáveis pela própria esquizofrenia, ou seja, temos vias que ligam a substância negra (principal região produtora de dopamina) a várias áreas como núcleo acubems e hipotálamo localizadas em nosso cérebro e essas vias podem gerar esquizofrenia. O tratamento farmacológico vai se basear nessas vias.
TEM QUE SABER: PORQUE USA-SE UM ANTIPSICÓTICO E PORQUE NÃO PODE USAR UM ANTIPSICÓTICO TÍPICO NO TRATAMENTO DE UM PACIENTE COM SINTOMASNEGATIVOS POR EXEMPLO. – VIAS RESPONSÁVEIS PELA DOENÇA OU QUE PODEM ATRAPALHAR O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA.
Via Mesolímbica: É uma via que gera alívio dos sintomas psicóticos; principal via envolvida no paciente com sintomas positivos, quando a dopamina se liga a essa via, o paciente tem alteração esquizofrênica com sintomas positivos.
Via Mesocortical: Aumenta os sintomas negativos; a dopamina nessa via é importante pois melhora os sintomas negativos, já que o paciente com sintoma negativo tem alteração na produção da dopamina ou na presença de receptores dopaminérgicos D2 nessa via.
Via Nigroestriatal: Pode gerar efeito colateral relacionado ao uso do antipsicótico; Dopamina responsável por manutenção do controle muscular e do movimento.
Via Túberoinfundibular: Com vários antipsicóticos atuando aqui geram alteração dos níveis de prolactina no sangue. Aqui, a dopamina controla os níveis de secreção de prolactina.
Do ponto de vista farmacológico, os antipsicóticos vão apresentar seletividade D2, mas vimos que não vão só apresentar seletividade por D2, e vamos ver se ele se liga só ao D2 ou também ao 5HT2A. 
EX: Um paciente que apresente sintomas negativos, porque não usar haloperidol? Se fizer vai piorar os sintomas, pois se bloquear a via mesocortical vai impedir que a dopamina possa agir nessa via, agravando os sintomas negativos. Logo, os antipsicóticos típicos tratam os sintomas positivos, mas se o paciente tiver sintomas negativos, pode piorar o quadro clínico dele.
Os sintomas positivos ocorrem devido a exacerbação dos efeitos dopaminérgicos na via mesolímbica, só que os sintomas negativos são o contrário (causados por: falha na produção de dopamina dessa via ou baixa expressão/infraexpressão de receptores dopaminérgicos nessa via) envolvendo uma falha na via dopaminérgica.
Paciente com os dois sintomas ( + e - ), são vias diferentes, por isso há fármacos específicos para ele. O que não é o caso dos antipsicóticos típicos.
USO DE ANTIPSICÓTICO D2 SELETIVO NESSAS VIAS (haloperidol): vai causar bloqueio de receptor D2 na via nigroestriatal, pode produzir síndrome extrapiramidal, dependendo da dose, tipo de administração e outros fatores (obs: plasil- metoclopramida também é antagonista dopaminérgico podendo causar o mesmo efeito, mas não é comum que ocorra por VO, mais por via IV o que pode até levar a morte de uma criança, já que as vias ainda não estão sedimentadas). Na via mesolímbica, melhora os sintomas positivos , já que o paciente tem muita dopamina “envolvida” na via ou aumento do número de receptores, logo o paciente com sintomas positivos deve-se bloquear a via dopaminérgica, mas piora os sintomas negativos é o contrário, ou tem redução dos níveis de dopamina nessa via ou redução dos receptores, ou seja , aqui a falta da dopamina é maléfica para essa via. Então, quando se “aplica” no receptor D2, dependendo da dose e concentração, ele vai bloquear essa via também, piorando ainda mais os sintomas negativos, logo = melhora + e piora – .
Obs: Concentrações mais altas são capazes de bloquear praticamente todas as vias, doses mais baixas são mais seletivas para a via mesolímbica, doses intermediárias são seletivas para a via mesolímbica e via mesocortical e o tempo de adm pode interferir principalmente na via tuberoinfundibular.
Limitações dos antipsicóticos típicos: resposta inadequada, pouca eficácia nos sintomas negativos, efeitos extrapiramidais (tremores musculares estereotipados muito intensos), e hiperprolactinemia.
Efeitos colaterais no SNC:
 - Síndromes Extrapiramidais (SEP)
 Quando aguda, é chamada de parkinsonismo (cuidado com isso em prova!!) (receptor de dopamina está bloqueado). OBS: No parkinson ocorre degeneração da substância negra, assim, falta dopamina; por outro lado, o esquizofrênico apresenta sintomas como tremores, marcha lenta (sintomas parecidos com o Parkinson), entretanto a substância negra está íntegra, os sintomas parecidos com o Parkinson ocorrem porque o receptor D2 está bloqueado pelo antipsicótico. A distonia envolve problemas relacionados com alguns músculos, como torcicolo, opistótono, protusão da língua. Acatisia é a realização de movimentos estereotipados, sensação de inquietude, disforia; a acatisia está relacionada à violência/suicídio e à não adesão ao tratamento. Discinesia são movimentos involuntários que afetam potencialmente boca e língua, é potencialmente irreversível. A discinesia tardia (DT) é uma síndrome de movimentos involuntários hipercinéticos anormais que ocorre em indivíduos predispostos durante ou logo após interrupção de tratamento por longo tempo com antipsicóticos. 
Quadro clínico da discinesia tardia (IMPORTANTE):
Movimentos hipercinéticos: mascar, protusão da língua, movimentos vermiculares da língua, movimentos “de beijo”, piscar os olhos de forma rápida e repetida, abrir e fechar os olhos, movimentos coreoatetóicos em membros e tronco. Obs: os sintomas pioram com a retirada do antipsicótico e melhoram com o aumento da dose.
IMPORTANTE!!
O bloqueio contínuo da via dopaminérgica pelos antipsicóticos aumenta a expressão de receptores D2 na via, e também pode ocorrer um aumento da produção de dopamina para tentar vencer o bloqueio. O aumento do número de receptores explica porque a via nigroestriatal está envolvida na discinesia com os movimentos alterados/estereotipados. Se o número de receptores aumenta, e nós sabemos que a discinesia ocorre justamente porque o antipsicótico está bloqueando a via, isso nos explica porque a retirada do antipsicótico piora o sintoma (se o antipsicótico for retirado, haverá uma avalanche de dopamina, devido ao expressivo aumento de receptores dopaminérgicos na via).
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
É uma classe muito importante para a medicina, onde a clozapina foi o primeiro antipsicótico atípico sintetizado. Mecanismo de ação:
Também apresentam alguma seletividade ao bloqueio D2 (não com a mesma eficácia que os típicos, mas também bloqueiam), atuam nos receptores 5-HT2A.
Via Nigroestriatal
Tem o neurônio dopaminérgico, o pré-sináptico, o pós-sináptico e os neurônios serotonérgicos, que estão próximos dessa via também.
O neurônio dopaminérgico libera dopamina, executando a via. Nesse momento, a via serotonérgica ainda não está envolvida. Essa via gera um equilíbrio entre dopamina e acetilcolina no cérebro.
 
A serotonina produzida pelo neurônio serotonérgico se liga ao receptor 5HT2A presente no neurônio pré-sináptico dopaminérgico. Quando essa ligação ocorre, ocorre inibição da liberação de dopamina; então, quando o receptor 5HT2A é ativado pela serotonina, ocorre uma redução da concentração de dopamina na fenda sináptica. Isso é a regulação normal dopaminérgica. Se isso não ocorresse, ficaríamos eufóricos o dia inteiro. No SNC há um equilíbrio entre o estado excitatório e o inibitório.
Se o antipsicótico atípico tivesse afinidade apenas pelo receptor dopaminérgico D2, bloquearia esses receptores. Ao bloquear esses receptores, pode haver parkinsonismo.
*Os antipsicóticos típicos bloqueiam especificamente/seletivamente/com eficácia muito maior/com grau de afinidade muito maior o receptor dopaminérgico D2 (pós-sináptico).
O antipsicótico atípico bloqueia alguns receptores dopaminérgicos (não com a mesma eficácia, não com a mesma afinidade), além de bloquearem o receptor 5HT2A, evitando que a serotonina se ligue no seu receptor. Por esse motivo, o antipsicótico atípico é usado para tratar tanto os sintomas positivos quanto os negativos. Os sintomas positivos são tratados porque ocorre bloqueio de D2 pós-sinápticos; os sintomas negativos são tratados porque, como bloqueiam o receptor 5HT2A, o neurônio pré-sináptico vai liberar dopamina.
 
(PROVA!) Se um atípico for aplicado em um paciente que está “quebrando o hospital inteiro”, não adiantará nada porque eles tratam/amenizam os sintomas positivos, mas não vão tratar/sedar/melhorar o quadro emergencial da esquizofrenia com sintomas positivos.
O antipsicóticotípico é altamente seletivo para receptores D2, ou seja, se eu tiver 10 receptores dopaminérgicos D2 pós-sinápticos, os 10 são bloqueados praticamente, e é isso que piora o sintoma negativo.
Os antipsicóticos atípicos apresenta alta seletividade para o 5HT2A, e também apresenta certa afinidade pelo receptor D2, ou seja, de vários receptores no neurônio pós-sináptico, apenas alguns serão bloqueados, e nos outros haverá dopamina disponível para se ligar. Com isso, o sintoma positivo melhora, mas se o paciente chegar com um sintoma positivo como agressividade, o bloqueio de apenas alguns D2 não é capaz de tratar, é preciso de algo mais potente/mais eficaz, como o haloperidol. 
Ao fazer isso, o atípico tem um efeito benéfico no sintoma negativo porque, ao bloquear o receptor 5HT2A, o antipsicótico faz com que o neurônio pré-sináptico continue liberando dopamina. Assim, a via mesocortical terá dopamina para se ligar ao D2 e, com isso, tratar os sintomas responsáveis pela esquizofrenia com sintomas negativos.
Tudo que foi dito, foi exemplificado na via nigroestriatal!! 
A via mesocortical agrava sintoma negativo; como o atípico permite a liberação de dopamina, o sintoma negativo melhora e o positivo é tratado (bloqueio de receptores D2).
Se a via mesocortical precisa de dopamina, ao bloquear o receptor 5HT2A, a liberação da dopamina é permitida.
O atípico não está envolvido com a serotonina, mas sim com o receptor da serotonina. O bloqueio do receptor serotonérgico estimula a produção de dopamina.
A gênese da esquizofrenia com sintomas negativos não é porque falta receptor de dopamina; é principalmente pela pouca quantidade de dopamina na sinapse. Com a estimulação da produção de dopamina, se houver apenas 1 receptor D2 livre, o sintoma negativo já melhora.
Caso de prova: diz a idade, o peso, de qual região veio, que apresenta embotamento funcional, depressivo (dá exemplos de sintomas negativos) e pergunta qual antipsicótico deve ser usado no tratamento e por que. Haloperidol não pode ser porque pioraria o quadro. A resposta adequada é a utilização de antipsicótico atípico, que aumenta os níveis de dopamina na via mesocortical, bloqueando receptores dopaminérgicos da via mesolímbica, consequentemente, melhora os sintomas negativos e os positivos.
Na letra B, pergunta “ e se esse mesmo paciente apresentar sintomas agressivos após a utilização do atípico? ” Deve-se dizer que, nessa situação de agressividade, a melhor opção seria utilizar antipsicótico típico. Com a melhora dos sintomas agressivos, retorna à prescrição dos antipsicóticos atípicos. 
As alterações dopaminérgicas nas vias centrais provocadas pelos antipsicóticos gera alguns efeitos colaterais:
- Efeitos cardiovasculares (hipotensão ortostática, distúrbios do ritmo cardíaco)
- Efeitos GI (Hipersalivação, Disfagia, aspiração, Xerostomia, Náuseas e Vômitos, Esofagite de Refluxo, Constipação intestinal
- Efeitos genito-urinários (retenção urinária, impotência, alterações na ejaculação)
- Ganho de peso
Os antipsicóticos atípicos apresentam menor incidência de sintomas extrapiramidais, são mais eficazes em sintomas negativos, podem ser úteis em pacientes refratários, provocam menos hiperprolactinemia (porque não é tão seletivo para D2 quanto os típicos).
Exemplos de antipsicóticos atípicos: clozapina, risperidona, olanzapina, amisulprida, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol
Os atípicos são usados em todos os tipos esquizofrenias, exceto naquelas em que os sintomas positivos predominam.