Mudança de Classe de Imunoglobulinas e funções dos anticorpos

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IMUNOLOGIA - Bloco 3 
Mudança de Classe de Imunoglobulinas 
CLASSES DE IMUNOGLOBULINAS 
Um linfócito B virgem quando é ativado por um antígeno T dependente precisa 
reconhecer esse antígeno (1º sinal), a próxima etapa é internalizar o complexo antígeno 
+ anticorpo para apresentar o MHC de classe 2 que vai interagir com linfócito TCD4 que, 
por sua vez, dará o 2º e o 3º sinal para um linfócito B. O 2º sinal se baseia na interação 
da molécula CD40L do linfócito T com a molécula CD40 do linfócito B. E, o 3º sinal são 
as citocinas. Após os 3 sinais o linfócito B está pronto para se diferenciar e proliferar. 
O processo de proliferação e diferenciação dos linfócitos B é denominado Reação 
Germinativa. Durante esse processo ocorrem maturação de afinidade, mudança de 
classe e transformação de linfócitos B em plasmócitos. 
A mudança de classe depende de um evento genético que é a hipermutação somática 
que, nada mais nada menos, é a ação da enzima AID de converter citosinas (C) em 
uracilas (U) no DNA, causando, dessa forma, maturação de afinidade, modificação dos 
receptores dos linfócitos B e mudança de classe. 
Os anticorpos (IgG, IgM, IgE, IgA, IgD) formados pelos linfócitos B são estruturalmente 
iguais, compostos por proteínas formadas por 4 cadeias polipeptídicas, sendo duas 
leves e duas pesadas (idênticas entre si  leve igual a leve e pesada igual a pesada). 
Um único linf B é capaz de produzir, teoricamente, todos esses anticorpos, porém, esses 
anticorpos devem ter a porção variável igual porque a especificidade que um linf B 
reconhece antígenos não pode mudar, não importa qual anticorpo será produzido, todos 
num mesmo linfB tem que reconhecer um mesmo epítopo, pois a especificidade é a 
mesma. 
O linf B imaturo expressa apenas o anticorpo IgM, que é importante na realização da 
seleção negativa (reconhece na medula óssea algum patógeno/dano e sofre ativação 
pelo IgM), caso seja selecionado, se torna um linf B maduro/virgem/adulto, completando 
sua diferenciação dentro da medula óssea. A partir daí, sai da medula óssea e começa 
sua migração pelos órgãos linfoides secundários e pelo sangue. Ao sair da medula 
óssea, o linf B ganha o IgD, ou seja, um linfócito B maduro terá IgM e IgD (dois 
receptores de superfície). Lembrando que, esse mesmo linfócito reconhece a mesma 
coisa, não importa se é IgM ou IgD, a especificidade é a mesma. 
 
 
 
 
 
Agora, como é decidido num linf B virgem qual anticorpo que ele vai expressar? (Se 
preparem para essa parte, dor e sofrimento estão por vir) 
Vejamos, o linfócito B virgem expressa IgM e IgD, a expressão de ambos depende de 
splincing. μ (mi) são os genes que codificam para a porção constante de IgM e δ (delta) 
para IgD. Num DNA somático rearranjado, observa-se μ adjacente ao VDJ (VDJ – íntron 
– éxons da cadeia μ). 
A partir da transcrição, teremos splincing direto (para formação de IgM) e alternativo 
(formação de IgD). No splicing direto, a célula remove íntrons e coloca éxons formando 
IgM. Com o mesmo DNA, ocorre splincing alternativo, onde a célula transcreve um RNA 
imaturo completo (contendo todos os íntrons e éxons), na hora de produzir um RNAm 
maduro, a célula exclui éxons, adicionoa éxons da cadeia δ colados com o VDJ 
formando um RNA de forma diferente, que vai gerar a proteína IgD. (Se divirtam com a 
imagem, ele explicou apontando para ela all the time!) 
 
Com isso, temos muito mais IgM em nossas células do que IgD, pois o mecanismo de 
formação do IgM gasta muito menos energia que o mecanismo de formação do IgD. 
Não há no IgM recorte/cola dos seguimentos de DNA, gastando menos enzimas, 
energia, dentre outros fatores que conferem um maior gasto de energia para o IgD. 
Lembrete: 
 Splicing direto-> tira-se introns e coloca-se éxons -> transcrição 
 Splicing alternativo-> exons podem ser incluídos ou excluídos do RNAm -> uma 
ptn nova pode ser formada 
Também é definido no momento do splicing se haverá secreção do anticorpo,pois o 
anticorpo pode ficar acoplado à membrana ou ser liberado pelo linfócito B. Isso é 
definido, na hora do splicing pela eliminação da porção P1, essa porção confere ao 
anticorpo uma cauda que permite que o mesmo fique acoplado na membrana, caso P1 
seja eliminado, o anticorpo é secretado. Nesse caso, P1 refere-se ao IgM e P2 ao IgD. 
Toda vez que um linfócito B maduro expressa anticorpos, mesmo que na ausência de 
um determinado antígeno, tem-se uma parte de IgM/IgD que será secretada e outra 
parte que ficará presa a membrana do linfócito. Esses anticorpos são denominados de 
naturais, são importantes para manter a quantidade de proteínas no sangue normal, 
para determinação de tipo sanguíneo, além da importância imunológica. Então, todos 
os linfócitos B virgens expressam IgM e IgD (muito mais IgM) na superfície e de tempos 
em tempos secretam esses anticorpos para corrente sanguínea. 
 Microorganismo  Linfócito B ativado por antígeno T dependente  ocorre 
expansão clonal (proliferação e diferenciação)  reação germinativa (nela ocorre 
mudança de classe, maturação de afinidade e a diferenciação para plasmócito). 
Obs: A estrutura dos anticorpos 
variantes são IgA (formam dímeros) 
e IgM (forma pentâmeros que podem 
ser transmitidos da mãe para o filho 
através da amamentação/ 
transmissão através da placenta é 
IgG). Estes multímeros são 
formados com o auxílio de uma 
proteína chamada cadeia J (não 
confundir com região J do gene). 
Esta propriedade está relacionada 
com a funcionalidade destas classes 
de anticorpos. 
 Hipermutação somática 
A hipermutação somática consiste na ativação da enzima AID que transforma citosina 
(C) em uracila (U) e isso gera um sinal de ativação do mecanismo de reparo do DNA, 
removendo uracilas e colocando alguma coisa no lugar. Esse processo de reparo pode 
gerar mutações, se for através do mismeet (AID tira uma C e coloca uma base U, o 
sistema de reparo do DNA coloca um A no lugar do G para ter um “Meet” correto/ 
também chamada de mutações A=T). Há também mutações por excisão de bases, 
removem bases (ele aponta para o quadro nessa hora) e colocam outras no lugar, 
normalmente geram mais mutações C=G (pois conferem mais estabilidade para o DNA). 
Então, quando AID faz a mutação, o sistema de reparo tenta resolver de diversas 
formas, pode resolver de modo a não ocorrer mutações ou com as mutações já citadas 
anteriormente (mismeet e excisão de bases). Porém, se o reparo não conseguir resolver 
dessas duas formas podem ocorrer quebras na dupla fita de DNA que podem gerar 
conversão gênica ou a mudança de classe de imunoglobulina. 
 Mudança de classe de imunoglobulinas 
A mudança de classe é a capacidade que um linfócito B tem de produzir IgA, IgG ou 
IgE. Para gerar essa mudança de classe é necessário que a classe que está sendo 
modificada também esteja sendo transcrita. Um linf B virgem só produz IgM e IgD, e 
linfB ativo SÓ produz IgA, IgG e IgE. 
Antes de cada gene há uma sequência S são palendrômicas (sequencias de ácidos 
nucleicos complementares umas com as outras), todos os genes que codificam para 
regiões constantes dos anticorpos tem sequências palendrômicas entre si 
(complementares). Num linfócito B virgem essa região de transcrição (bolha de 
transcrição) está constantemente ativada, então AID constantemente transforma C em 
U, podendo gerar mutações ou mudança de classe. 
Por exemplo: na reação germinativa necessita 
mudar a classe de anticorpo para IgE (gene ε) e, 
as duas regiões devem estar sendo transcritas. 
Quando há uma quebra na dupla fita de DNA, o 
sistema de reparo identifica quais são as fitas 
correspondentes para ligar essas fitas e ele faz 
isso procurando regiõescomplementares em 
cada uma delas para então, realizar duas 
quebras e ligar as fitas complementares sem 
haver possibilidade de fazê-las cruzadas. 
 Na hora que o sistema de reparo começa 
procurar por essas regiões complementares 
(palendrômicas) ele encontra as regiões S (que 
são complementares entre si) e só consegue 
fazer com que ocorra a ligação de uma região S 
com a outra caso a região S da cadeia ε (que vai 
se ligar a região S da cadeia μ) seja capaz de ser 
transcrita. Então, a transcrição da porção 
constante da cadeia ε (IgE) deve estar 
acontecendo para haver recombinação entre μ e 
ε. Daí, aproximam essas duas regiões, 
identificam as regiões complementares e depois 
liga o DNA, ficando agora com a porção variável 
(VDJ) do anticorpo adjacente a ε (porção 
constante de IgE). 
 Tudo é reparo, dependendo do dano, o reparo 
pode ocorrer de diferentes formas, o dano 
mais grave é a quebra da dupla fita. Quanto 
mais citosina a AID transformar em uracila 
pior é o dano naquela região do DNA e maior 
a probabilidade de ter mudança de classe. 
 
 
Juliane: João, desculpa, mas eu não tô entendendo nada da aula. 
João: Aonde vocês pararam de entender? 
Analu: Eu parei de entender, assim, bem no título da aula (OBRIGADA ANALU TO SOFRENDO 
COM ESSE AUDIO). (risos, muitos risos de desespero de todos da sala, o mais proeminente é do 
Edu, claramente) 
João: vamos voltar então ao Slide do título... 
 
Um linfócito B ao longo da vida pode produzir qualquer anticorpo, um linfócito B maduro 
só produz IgM e IgD. Quando ele é ativado por um antígeno T dependente há 
necessidade de mudar a classe do anticorpo. A mudança de classe é um processo, 
durante a ativação do linfócito, que faz com que ele deixe de produzir IgM e IgD e passe 
a produzir IgG, IgE ou IgA. Um linfócito B virgem faz transcrição “reta”, transcreve a 
porção constante de μ e δ o tempo todo, produzindo um RNA que permite esse linfócito 
produzir IgM e IgD. Vamos imaginar que o linfócito B queira produzir IgE, há um gene 
para isso (ε), então, para isso acontecer ele deve transcrever IgE junto com sua porção 
variável. Para existir mudança de classe um evento de recombinação tem que 
acontecer, ou seja, esse VDJ grudado com o gene μ ou δ deve ser grudado ao gene ε. 
Então, a mudança de classe é um evento de recombinação gênica onde a porção 
constabte do anticorpo IgM ou IgD é substituída pela porção constante de IgE, IgA, IgG. 
É o único evento de recombinação na vida de um linfócito que independe das 
enzimas Rag (recombinase). ID não é recombinase! Se com essa transformação 
ocorrer mutação não há mudança de classe, porém, se houver quebra na fita dupla de 
DNA a mudança de classe pode acontecer. As sequencias S estão presentes em todos 
os genes nas porções constantes dos anticorpos com exceção da IgD, que são 
complementares. Linfócitos B ativados são incapazes de produzir IgD porque o gene 
que codifica para a porção constante do IgD não possui a sequência S. 
 O que determina que o linfócito B produza IgA, IgG ou IgE? 
O terceiro sinal, que são as citocinas que o linfócitoT está produzido e que estimulam 
um linfB recém ativado, essas citocinas determinam o tipo de anticorpo que o linf B tem 
que produzir. Existem diversas citocinas que induzem e inibem a produção de 
anticorpos. Ex: Numa infecção bacteriana há uma gama de citocinas inflamatórias 
atuando (il12, interferon gama, por exemplo) a célula dendrítica sai do tecido vai para o 
órgão linfoide secundário apresenta o antígeno para o linfócito T que vai transformá-lo 
no Th1 que produz interferon gama, antes de sair do órgão linfoide secundário para ir 
combater a infecção, o linfT passa pela zona de linfB e estimula os linf B através do 
segundo sinal (CD40). 
 O interferon Gama faz o linfB produzir imunoglobulinas que vão para o sangue, os 
anticorpos que estavam na circulação banham o tecido, se ligam as bactérias e o 
macrófago reconhece os anticorpos e fagocitam mais e mais as bactérias. 
Tecido com inflamação (bactérias)  bactérias estimulam as células do tecido 
produzirem IL12, interferon gama  desse tecido sai uma cel dendrítica  estimula linfT 
no órgão linfoide secundário  1º sinal é o epítopo da bactéria apresentado pela célula 
dendrítica, significando que o linfT é específico dessa bactéria  Th1 passa pela zona 
de linfB e interage com o linfB (2º sinal)  Th1 começa produzir interferon (3 sinal) 
O linfócito B após receber os 3 sinais está pronto para fazer reação germinativa, ele 
migra para o centro germinativo e começa a proliferar. A diferenciação do linfócito B vem 
da maturação da afinidade e da mudança de classe das imunoglobulinas. Ele prolifera, 
aumenta afinidade pela bactéria e se torna uma célula capaz de produzir um anticorpo 
específico para aquele patógeno. Os anticorpos que estão sendo secretados no sangue 
vão para o tecido através do extravasamento do plasma, ou seja, o linfócito B pode 
produzir os anticorpos em qualquer lugar do corpo, ele não vai para o tecido, é o 
anticorpo que cai na corrente sanguínea e chega até o tecido. 
Os três sinais: O primeiro sinal é derivado do patógeno. O segundo sinal é sempre de 
inflamação e o terceiro sinal é sempre de tipo de resposta, antes de sair do órgão linfoide 
secundário, os linfócitos T por passarem na zona de linfócito B passa todas as 
informações para ele do que está havendo no tecido. O linfócito B é de um tipo celular, 
os anticorpos é que são diferentes com funções diferentes. 
No final, todas as atividades têm uma resultante que é controlar um determinado 
patógeno/dano. FIM! 
 
Funções dos anticorpos 
As funções dos anticorpos são: neutralização, opsonização, sensibilização de células 
NK e de mastócitos que em conjunto são chamados de ADCC (Citotoxicidade celular 
mediada por anticorpos) e ativação do complemento. Cada subtipo de anticorpo tem 
maior competência em executar algum desses tipos de funções, ou seja, cada subtipo 
de anticorpo tem uma função que, primordialmente, exerce. Exemplos: 
 IgM ativa complemento e não exerce quase nenhuma das outras funções; 
 IgA são especialistas em neutralização (moléculas tóxicas, microorganismos); 
 Em termos funcionais a IgG faz tudo pois são 4 tipos de IgG, logo, exercem todas 
as funções, porém cada subclasse terá uma função diferente. 
 
 Distribuição dos anticorpos no corpo 
 IgG 
Está presente no sangue, logo, também está nos tecidos, através do 
extravasamento de plasma, porém, em maior quantidade no sangue. É 
o único anticorpo capaz de ser transferido pela placenta. IgG é 
produzido contra antígenos T dependentes. Bactérias que tem fatores 
de virulência não proteicos (cápsula – não proteica) não são 
transmitidos anticorpos para crianças, pois a mãe só transfere 
imunidade quando o antígeno é de origem proteica. Por esse motivo a 
vacina de pneumococo é fundamental para criança, pois ela não recebe 
anticorpo nenhum da mãe. 
 IgM 
Está também presente no sangue e nos tecidos (menor quantidade), 
porém, por ser um anticorpo primário, é produzido em concentração muito mais. 
Também podem estar nas mucosas. O IgM forma moléculas poliméricas que permitem 
que esses anticorpos cruzem o epitélio e sejam secretados na mucosa, entretanto, ela 
faz isso com baixa eficiência, pois tem um peso molecular altíssimo. Já a IgA, cruza 
facilmente de forma passiva as mucosas, até por isso ela tem uma função neutralizante 
muito importante. IgE está presa nos epitélios tanto de mucosa quanto no epitélio da 
pele (cutânea), logo, IgA e IgE não são encontradas no sangue. 
 IgA 
Função neutralizante. As mucosas são as principais formas de entrada de infecções no 
nosso corpo, aIgA fica presa no muco esperando um antígeno chegar para fazer seu 
processo de neutralização, quando ingerimos ou aspiramos algo que já tivemos contato 
interior ou fomos vacinados a IgA se liga a essas moléculas e impedem elas entrarem 
em contato com as células epiteliais. IgA é o anticorpo mais abundante no corpo. São 
poucas as células do SI capazes de prevenir uma doença, IgA é uma delas. 
Ex: bactéria da tuberculose, se a Iga conseguir impedir a bactéria de entrar no corpo o 
indivíduo não terá tuberculose (prevenção) e é isso que ela faz quando já tiver possuído 
um contato interior com o patógeno. Depois que a bactéria está estabelecida infectando 
macrófagos no pulmão os linfTh1 são capazes de combater essas bactérias, a IgA 
protege o organismo. 
Outro exemplo seria o Sarampo, a imunidade contra essa doença é totalmente 
dependente de IgA. O IgA estará nas mucosas prevenindo o sarampo só quando já 
houve o contato com a doença ou em casos de vacinação, aí sim ela é capaz de proteger 
contra essa infecção  prevenção adaptativa. 
É secretada pelo receptor de imunoglobulinas poliméricas (IgA e IgM) e promove a 
transitose, ou seja, um transporte dessas proteínas para a região apical da célula 
epitelial. Só há produção de IgA no primeiro contato com o patógeno, no segundo 
contato a mucosa já estará coberta de anticorpos IgA que vão neutralizar o agente 
causador de danos e impedir uma infecção. É uma proteção para a vida toda. 
 IgG 
Também é um neutralizante muito potente, porém, realiza essa neutralização no sangue 
e nos líquidos intersticiais. OBS: a diferenciação em plasmócitos não é importante, após 
a reação germinativa os linfB se diferenciam em plasmócitos que são células que 
secretam muitas proteínas, porém, aonde ficam os plasmócitos é um pouco relevante, 
eles ficam na medula óssea (produtores de IgG,IgM e IgE) e os plasmocitos 
produtores de IgA ficam nas mucosas, então os plasmócitos secretam IgA na lâmina 
própria que, dimeriza, e é transportada para a mucosa. 
 
 Fixação de completo 
 IgG e IgM são os principais anticorpos com essa função. IgM para começar o processo 
precisa se polimerizar, logo, o IgM se liga na superfície do patógeno e tem a estrutura 
perfeita de ligação de C1 (1ª molécula do complemento). No caso do igG que é um 
anticorpo que não polimeriza é necessário mais IgG se ligando na superfície da bactéria 
para polimeriza-lo. A fixação de complemento e neutralização são funções 
independentes de receptores da porção Fc. 
Esses receptores são moléculas que reconhecem a porção constante do anticorpo (as 
porções variadas estão ligadas ao antígeno), e há várias moléculas que estão no SI 
inato que reconhecem essa porção. Há duas funções dos anticorpos dependentes 
desses receptores: 
 Opsonização 
Baseia-se na ação do anticorpo dependente de um receptor que reconheça esse 
anticorpo e os anticorpos capazes de fazerem isso são reconhecidos por quase todos 
receptores, principalmente IgG. Os anticorpos têm que promover a fagocitose da 
bactéria pelo macrófago, um macrófago tem receptores FCR (receptores da porção 
constante) que se ligam ao anticorpo e promovem a fagocitose da bactéria. Ou seja, a 
ação de um anticorpo é dependente de um receptor que o reconheça. Os anticorpos 
que são capazes de fazer isso são reconhecidos por esses receptores, principalmente 
o IgG. 
 ADCC (acidotoxidade celular dependente de ancticorpos) 
O melhor exemplo é a célula NK (age através de um ativador/inibidor) que possui vários 
receptores de ligação (PAMPS, DAMPS, citocinas) e os receptores inibitórios só 
reconhece MHC classe 1. Um dos receptores ativadores da célula NK é o receptor 3 de 
IgG (TD16). Quando uma célula alvo é marcado por anticorpos a célula NK pode ser 
ativada e mata essa célula alvo, há outras células que fazem isso como mastócitos, 
neutrófilos. Recapitulando: 2 funções independentes dos anticorpos são neutralização 
e ativação do complemento e duas funções dependentes dos receptores FC são 
opsonização e ADCC. 
Voltando numa parada que não foi falado na aula passada: 
Resposta contra antígenos T independentes (MT MAIS SIMPLES <3) 
São os antígenos que não são proteínas, ou seja, uma ativação dos linfócitos B em 
que não ocorre reação germinativa, maturação de afinidade, hipermutação 
somática e mudança de classe, logo, o anticorpo produzido pelo linfócito B ativado é 
o IgM. São de dois tipos: 
 Tipo 1  são capazes de ativar linfócitos B por serem mitógenos (moléculas 
capazes de ativar a proliferação de linfócitos B independente da especificidade 
do mesmo) ex: LPS, DNA bacteriano e vários outros PAMPS. O linfócito B tem 
receptores de padrão molecular contra damps e pamps, que estão presentes 
nessa célula mesmo sendo ela do SI adaptativo. Exemplo, quando a célula B é 
estimulada por LPS em baixa concentração não importa a especificidade do 
linfócito, todos proliferam e secretam anticorpos e esses anticorpos serão 
sempre IgG e IgM. Não causam muito dano e, como esse tipo de resposta não 
gera reação germinativa, não gera memória, porém, quando você usa o 
antígeno T independente tipo 1 em baixa concentração você gera uma resposta 
específica, o linfócito B específico para o LPS recebe o 1º sinal derivado do 
encontro antígeno/anticorpo e o 2º sinal derivado do receptor de padrão 
molecular (igual a todos os outros) que é um sinal inflamatório que não é 
especifico, mas é suficiente para esses linfócitos serem ativados e produzirem 
IgM. É uma maneira que o organismo criou de estimular os linfócitos B mesmo 
na ausência de linfócitos T em infecções maiores/generalizadas. E isso é 
possível porque o linfócito B tem receptor para resposta imune inata. 
*Resumindo: antígenos T independentes do tipo 1 são mitógenos de linfócitos 
B porque conseguem estimular a resposta imune inata e os linfócitos B tem 
receptores da resposta inata, então quando o estimulo é muito elevado o 
linfócito B é capaz de proliferar e diferenciar numa célula secretora de IgM que 
é um anticorpo de curta duração e baixo espectro de funções 
 Tipo2 são antígenos que não ativam linfócitos B por características intrínsecas, 
a ativação provém de estruturas de repetição. O linfócito B recebe uma 
quantidade de sinal de ativação tão grande que faz com que ele comece a 
produzir anticorpos IgM. É uma produção transitória de anticorpos devido à 
grande informação gênica recebida pelo linfócito B. Esse caso é sempre de 
resposta específica. Por exemplo, há promoção de imunidade contra bactérias 
encapsuladas (ausência de proteínas para serem reconhecidas devido ao seu 
fator de virulência - cápsula) e a IgM combate esses patógenos que não 
possuem proteínas, mesmo sendo imunologicamente muito mais simples, daí 
vemos uma grande importância desse anticorpo. Em algumas situações pode 
haver mudança de bases caso haja alguma citocina induzindo a formação de 
outro anticorpo, porém em 95% dos casos é IgM que atua nesse caso.