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Alterações ultra-estruturais da lesão celular reversível Membrana plasmática: formação de bolhas, redução e distorção das microvilosidades, aparecimentos de figuras de mielina, ligações intercelulares mais frouxas Mitocondriais: edema, rarefação, aparecimento de densidades amorfas ricas em fosfolipídios Dilatação do retículo endoplasmático: separação e desagregação dos polissomos Nucleares: desagregação dos elementos granulares e fibrilares Morte Celular O que leva à necrose? Edema Lesões no DNA Enzima lisossomais (autólise) Metabolismo de energia celular alterado Alteração na síntese proteica Defeitos na permeabilidade da membrana Acúmulo de radicais livres Grego: Νεκρός. Significado: morte Morte celular em um tecido vivo Alteração morfológica da lesão celular irreversível Pela ação degradativa progressiva de enzimas sobre a célula letalmente lesada É o resultado da desnaturação de proteínas intracelulares e digestão enzimática Necrose Morfologia da Necrose Citoplasma Eosinofílico Vacuolizado Aumento de volume mitocondrial Núcleo 1) Picnose: Diminuição do tamanho 2) Cariorréxis: Fragmentação nuclear 3) Cariólise: Dissolução da cromatina Necrose Alterações morfológicas Aumento de eosinofilia: proteínas citoplasmáticas desnaturadas Figuras de mielina: massas de fosfolipídios (células mortas) Aumento do volume celular Alterações nucleares: Cariólise: DNAse Cariorréxis: fragmentação do núcleo Picnose: encolhimento do núcleo (também na apoptose) Picnose - encolhimento do núcleo condensação do DNA ↑ basofilia núcleo bem corado; Cariorréxis - fragmentação do núcleo picnótico - após alguns dias desaparece Cariólise - ↓ basofilia do núcleo mais claro (hematoxilina-eosina) - atividade da DNAse Núcleos necróticos Alterações nucleares microscopia Cariorréxis Núcleo normal Picnose Cariólise Ausência de núcleo Necrose de Coagulação Desnaturação de proteínas Inativação de enzimas proteolíticas Tecido firme, pálido, ressecado Baço, rim, coração Homogêneo, perda do núcleo Padrões de necrose tecidual Necrose de coagulação (isquêmica): Acidose intracelular: desnatura proteínas estruturais e enzimas Morte celular por hipóxia Inicialmente os contornos celulares são preservados Eosinofilia e cariólise Tecidos afetados apresentam textura firme A área atingida é esbranquiçada (macroscopicamente) Ex.: infarto do miocárdio Necrose de coagulação no tecido renal: perda do núcleo e aglutinação do citoplasma. Órgão: coração Infarto agudo ao miocárdio patoral.umayor.cl/atlashpatg/P7030009.jpg Cérebro: rico em lipídeos Presença de leucócitos: infecções bacterianas ou fúngicas Necrose de liquefação Padrões de necrose tecidual Necrose de liquefação: digestão enzimática e processo inflamatório Infecção bacteriana e fúngica: acúmulo de células inflamatórias Região necrosada apresenta consistência mole, semifluida ou liquefeita; tecido vira uma massa viscosa Pus: leucócitos mortos Degradação da célula e liberação do conteúdo (perde os limites celulares), formato pastoso do tecido Necrose de liquefação do rim causado por uma infecção fúngica repleto de leucócitos e fragmentos celulares PERDA DA ARQUITETURA http://anatpat.unicamp.br/lamdegn27.html NECROSE COAGULATIVA NECROSE LIQUEFATIVA Hipertensão Infecção fúngica Gangrena seca Gangrena úmida Gangrena Padrões de necrose tecidual Necrose gangrenosa: necrose de um membro Hipóxia e/ou isquemia em algum membro desenvolvendo necrose de coagulação Infecção bacteriana Necrose de liquefação (forte odor) GANGRENA ÚMIDA GANGRENA SECA Tecido necrótico contaminado por bactérias e leucócitos são atraídos para o local. O tecido apresenta consistência mole. Área necrótica de tecido desidratado NECROSE DE LIQUEFAÇÃO NECROSE DE COAGULAÇÃO Coagulação das extremidades http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/anatomiapatologica/ Tecido escuro e seco Gangrena seca Bactérias Putrefação e amolecimento http://www.simsi.org/soci/linee%20guida/ulcere_diabetiche.htm Gangrena úmida Células massa amorfa Tuberculose Aspecto granuloso e amorfo Perda total de detalhes Coagulação + Liquefação Necrose caseosa Padrões de necrose tecidual Necrose caseosa: tuberculose (granulomas) Área de necrose lembra um queijo branco Fragmentos granulosos amorfos (células coaguladas fragmentadas) Estrutura celular completamente destruída (diferente da necrose de coagulação) Tecido adiposo pela ação de lipases Necrose pancreática aguda Ác. Graxos + Cálcio = depósitos amorfos e granulosos Necrose gordurosa Padrões de necrose tecidual Necrose gordurosa: não identifica um padrão específico de necrose Liberação de lipases pancreáticas na cavidade peritoneal (pancreatite aguda) Liquefação das membranas dos adipócitos Saponificação: Ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis Histologia: adipócitos necrosados com depósitos de cálcio cercado de reação inflamatória Mecanismos de lesão celular isquêmica Pode iniciar em apenas 30-40 min após início de isquemia do miocárdio Edema mitocondrial e lisossomal graves Extenso dano nas membranas plasmáticas Causas da Necrose • Químico • Físico • Biológico Lesão secundária à isquemia-reperfusão (restauração do fluxo) Dependendo da intensidade e duração da isquemia a célula pode evoluir para morte celular (necrose ou apoptose) Reoxigenação produção de radicais livres do oxigênio (ROS) Mecanismos antioxidantes podem estar afetados (lesão mitocondrial) ROS podem aumentar o poro de permeabilidade mitocondrial impedindo a recuperação do ATP celular e podendo levar a célula a morte Inflamação: produção de citocinas e aumento das moléculas de adesão (recrutamento de leucócitos PMN levando a dano adicional) Kataoka S, TsuruoT. Apoptosis.Oncologist 1996;1;399-401 Apoptose Apoptose Via de morte celular induzida por programa intracelular regulado Morfologia distinta da necrose Morte celular programada Apoptose Participação em importantes fenômenos fisiológicos Desenvolvimento embrionário MIRKES, PE. 2001 Warkany Lecture: To Die or Not to Die, the Role of Apoptosis in Normal and Abnormal Mammalian Development. TERATOLOGY 65:228–239 (2002). Programa intracelular regulado Caspases degradam o DNA e proteínas citoplasmáticas Membrana celular intacta (eliminação por fagocitose) Eliminação da célula antes que o conteúdo extravase (não desencadeia reação inflamatória: detecçãohistológica mais difícil) Eliminação de células indesejáveis, danosas, danificadas e/ou inúteis APOPTOSE Apoptose em situações fisiológicas Destruição programada de células da embriogênese Involução dependente de hormônio nos adultos: colapso endometrial durante o ciclo menstrual, atresia folicular ovariana na menopausa, redução da mama lactante após desmame e atrofia prostrática após castração Remoção da membrana interdigital Apoptose em situações patológicas Morte celular produzida por vários estímulos nocivos: principalmente quando a eliminação da célula for a melhor alternativa do que arriscar o desenvolvimento de mutações ou translocações no DNA danificado Estímulos moderados ocasionam apoptose, mas estímulos graves resultam em necrose Apoptose Alterações morfológicas Encolhimento celular: citoplasma denso, organelas, apesar de aparentemente normais, estão mais agrupadas Condensação da cromatina (aspecto mais característico da apoptose): agregação da cromatina na periferia celular Bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos: formação de bolhas na superfície que sofrem fragmentação formando corpos apoptóticos Fagocitose das células apoptóticas ou corpos celulares por macrófagos: corpos apoptóticos degradados nos lisossomos Reposição: células adjacentes migram e proliferam para substituir o espaço ocupado pela célula apoptótica eliminada Apoptose Características bioquímicas Degradação de proteínas: caspases (estão nas células normais como pré-enzimas e quando ativas clivam proteínas e ativam DNAses, ocasionando a apoptose) Decomposição do DNA: endonucleases dependentes de Ca+2 e Mg+2 Reconhecimento fagocitário: alterações permitem o reconhecimento precoce das células danificadas, resultado na fagocitose Apoptose Mecanismos Fases de sinalização: Via extrínseca: morte iniciada pelo receptor de morte Via Intrínseca: aumento da permeabilidade mitocondrial e liberação de moléculas pró-apoptóticas Fases efetora: execução (morte celular: degradação de proteínas nucleares e do citoesqueleto) remoção das células mortas (células apoptóticas secretam fatores que recrutam células fagocitárias) Citoplasma TNFR 1 Fas (CD95) Apoptose mediada por Fas-Fas ligante FasL FADD (Fas-associated death domain) Pró-caspase 8 (10 em humanos) Caspase 8 (10 em humanos) MECANISMO VIA RECEPTOR DE MORTE (VIA EXTRÍNSECA) Pró-caspase 8 (10 em humanos) AUMENTO DA PERMEABILIDADE MITOCONDRIAL (VIA INTRÍNSECA) Bcl-2: proteína antiapoptótica (localizada na membrana da mitocôndria e citosol) Estresse: Bcl-2 é substituído pelo Bak (membro pró-apoptótico) aumentando a permeabilidade da membrana da mitocrôndria Citocromo c: se liga ao Apaf-1 (ativador de apoptose) e ativa a caspase-9 Apoptose Exemplos Privação de fator de crescimento A proliferação celular pode ser induzida por muitos mediadores químicos, tais como os fatores de crescimento, os hormônios e as citocinas. Cessado o estímulo as células entram em apoptose. Ex. glândulas mamárias Apoptose Apoptose Exemplos Dano no DNA Proteína p53: gene supressor de tumor Radiação ou agentes quimioterápicos Dano no DNA – acúmulo de p53 Aumenta a transcrição de genes pró-apoptóticos (Bax) (REPARO POR APOPTOSE) Célula lesada NÃO HÁ REPARO POR APOPTOSE Sobrevivência da célula lesada (CÂNCER) Parada no ciclo Celular/Reparo ↓ Bcl-2 (anti-apoptótica) ↑ Bax (pró-apoptótica) ↓ IAPs = proteínas inibidoras da apoptose Dano no DNA Expressão gênica Gene supressor de Tumor Radiação e agentes quimioterápicos induzem apoptose Apoptose Exemplos Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas Apoptose Exemplos Apoptose mediada por linfócito T citotóxico Reconhecem antígenos estranhos apresentados na superfícies das células infectadas e de células tumorais. Mecanismos: Linfócitos T CD8+ liberam a perforina e a granzima B – mediadores pré-formados armazenados nos lisossomos dos CLTs Granzimas clivam proteínas e ativam CASPASES – apoptose Linfócitos T CD8+ liberam FasL destruindo a célula-alvo Mecanismos da apoptose Fagocitose Broto apoptótico Corpúsculo apoptótico Marcadores superficiais de fagocitose APOPTOSE MORTE “SILENCIOSA” Morte celular Aglutinação da cromatina Edema das organelas Desintegração das mitocôndrias Desintegração NECROSE MORTE “BARULHENTA” Liberação de conteúdo intracelular Inflamação Célula fagocítica Corpo apoptótico Fagocitose Fragmentação nuclear Fragmentação celular Formação de corpos apoptóticos Leve regressão celular Compactação e segregação da cromatina Condensação do citoplasma
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