Sem. Bioq - EIM, DMH

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Seminário referente a disciplina de Bioquímica. 
 
Erros inatos no metabolismo, doenças metabólicas 
hereditárias. 
 
 
 
 
Introdução 
 São distúrbios de cunho genético, onde comumente se verifica 
algum defeito enzimático que culmina na interrupção de alguma 
via metabólica. Suas consequencias podem ser verificadas 
portanto, na síntese, degradação, armazenamento ou transporte 
de moléculas no organismo. 
 Categoria 1: engloba as alterações que afetam um único sistema 
orgânico ou apenas um órgão; 
 Categoria 2: abrange um grupo de doenças cujo defeito 
bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos 
órgãos. 
 Grupo I: distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas 
complexas; 
 Grupo II: erros inatos do metabolismo intermediário que 
culminam em intoxicação aguda ou crônica; 
 Grupo III: deficiência na produção ou utilização de energia. 
 
Síndrome de Fanconi-Bickel 
 Causada por mutação no gene do GLUT2; 
 Acúmulo de glicogênio hepatorrenal; 
 Disfunção tubular renal proximal; 
 Utilização diminuída de glicose e galactose; 
 
 
Acúmulo de glicogênio 
hepatorrenal 
 Normalmente durante o jejum se libera glicose-6-fosfato pela 
glicogenólise; 
 O transporte deficiente de glicose na SFB provoca o acúmulo de 
glicose-6-fosfato na célula; 
 A glicose-6-fosfato é um modulador alostérico positivo da 
glicogênio sintase; 
 Logo, ao invés de haver glicogenólise, haverá síntese de 
glicogênio. 
 
 Consequencias: hepatomegalia e hipoglicemia em jejum. 
 
 
Disfunção Tubular Renal Proximal 
 Túbulopatia renal generalizada e complexa; 
 Aumento da permeabilidade das membranas dos túbulos renais, 
ocasionando uma reabsorção de solutos menos eficientes; 
 
 Consequencias: glicosúria, proteinúria, fosfatúria, 
hipofosfatemia, aminoacidúria, hiperuricemia (fatores 
osmóticos). 
Utilização diminuída de glicose e 
galactose 
 Não é devida a resistência à insulina; 
 Ocorre porque o defeito no transportador diminui a absorção 
dos monossacarídeos no fígado; 
 
 
 Consequencias: hiperglicemia e hipergalactosemia. 
Doenças do metabolismo do piruvato 
Problemas relacionados com o metabolismo do piruvato; 
  Deficiência no complexo da piruvato-desidrogenase; 
 Defeito no polipeptídeo E1 do complexo; 
 A deficiência nessa enzima resulta na incapacidade de converter 
piruvato em acetil-CoA, fazendo com que o piruvato seja 
desviado para a reação de formação de ácido láctico, via lactato-
desidrogenase; 
 
 Consequencias: problemas principalmente para o encéfalo, que 
depende do ciclo do ácido cítrico para a produção da maior 
parte de sua energia e é especialmente sensível à acidose; 
acidose lática moderada, que causa profundo retardo 
psicomotor, com lesões no córtex cerebral , nos núcleos da base 
e no tronco encefálico, levando à morte no início da infância. 
 Obs: O exercício físico pode piorar os sintomas. Por quê? 
GALACTOSEMIA 
o Termo de caráter geral 
o Deficiência de conversão 
o Atinge órgãos de grande importância 
 
Metabolismo normal 
Como funciona a conversão normal? 
• Galactose –(GALK)-> galactose-1-fosfato (fosforilação) 
 
• galactose-1-fosfato –(UDP-Glicose)-> UDP-galactose + glicose-1-
fosfato (reação) 
 
• glicose-1-fosfato –(GALT)-> GLICOSE!!! (catalização) Mas o outro 
produto??? 
 
• UDP-galactose –(GALE)-> UDP-Glicose (conversão) voltando ao 
passo 2! 
Específicando o caráter geral 
Deficiencias da galactosemia: 
 
 Galactosemia do tipo I: Deficiência na GALT. 
Acúmulo de galactose-1-fosfato impedindo a 
formação de glicose-1-fosfato que entraria na 
glicogenólise (degradação do glicogênio) para 
formar a glicose. É a mais comum dos casos. 
 Galactosemia do tipo II: Deficiência da GALK. 
A galactose se acumula, vias alternativas, conversão 
para produtos tóxicos como galactitol (um 
poliálcool) ou galactonato. 
 Galactosemia do tipo III: Deficiência na GALE. 
Fase inicial (assimtomática): Nos eritrócitos. Fase 
severa: Nos eritrócitos e fibroblastos. 
 
 
 
 
 
Nas células do epitélio do 
cristalino do olho, 
o acúmulo do galactitol causa um 
aumento da osmolaridade, o que 
resulta na retenção de água, além 
da diminuição da solubilidade das 
proteínas da lente. Ocasionando, 
assim, na formação da catarata. 
 
O acúmulo anormal de galactose-
1-fosfato causa uma ação sobre a 
célula hepática, levando à cirrose. 
Definições 
 GALK – Galactoquinase 
 GALT – Galactose-1-fosfato uridil transferase 
 GALE – UDP-galactose-4-epimerase 
 UDP – Uridil difosfo !!! 
 
 
Doenças no metabolismo da 
frutose 
 
 
 Como componente de frutas e outros vegetais, a frutose 
é ingerida regularmente com a dieta. Também é sintetizada no 
organismo a partir da glicose, via sorbitol, e esse processo se 
relaciona com a manutenção do equilíbrio óxido-redutivo. 
 A frutose é mais conhecida por erros inatos associados 
ao seu metabolismo que podem ter conseqüências clínicas 
importantes e também como possível substituta da glicose na 
dieta dos diabéticos, pelo fato de possuir estrutura química 
semelhante à da glicose, mas não necessitar da insulina para o 
seu metabolismo. Entretanto, seus efeitos metabólicos, 
principalmente os relacionados ao metabolismo lipídico e toda 
uma rede de metabólitos, são bem menos divulgados. 
 
Frutosúria essencial 
 
 
 - A frutosúria essencial é uma anomalia sem sintomas ou 
sinais visíveis. Foi descrita independentemente e simultaneamente 
por dois pesquisadores, Czapek e Zimmer, em 1876. Acomete 
predominantemente indivíduos de origem judaica e sua incidência é 
de 1:120.000. Essa anomalia é transmitida através de herança 
autossômica recessiva. A frutosúria essencial é resultado da 
deficiência da enzima frutoquinase, acarretando uma supressão do 
metabolismo da frutose através da via frutose-1-fosfato, que é a via 
preferencial. Conseqüentemente, a frutose é parcialmente 
metabolizada através da conversão em frutose-6-fosfato e 
parcialmente excretada pela urina32. Os níveis elevados de frutose 
não acarretam conseqüências metabólicas e os pacientes são 
assintomáticos. 
 
Intolerância hereditária à frutose 
 
 - A intolerância hereditária à frutose tem como defeito enzimático 
primário a ausência aldolase B, responsável pela clivagem da frutose-1-fosfato. 
Todos os sinais e sintomas são decorrentes do acúmulo da frutose-1-fosfato, 
da diminuição do nível de fósforo inorgânico intracelular, do desarranjo no 
potencial de fosfato e das inibições enzimáticas secundárias ao acúmulo de 
frutose-1-fosfato, devido à inibição da fosforilação da frutose pela 
frutoquinase. Conseqüentemente, há o aumento de frutose no sangue e 
eliminação pela urina, o bloqueio da atividade da fosforilase e frutose-1,6-
difosfato-aldolase, que acarreta diminuição na formação de glicose e de 
glicogênio, e interrupção da gliconeogênese. Os bloqueios enzimáticos 
envolvendo a fosforilase e a frutose-1,6- difosfatase explicam o aparecimento 
da hipoglicemia persistente. Os outros sintomas, como náuseas e vômitos, são 
explicados pelo acúmulo de frutose-1-fosfato e pelo desarranjo do 
metabolismo do fosfato e da energia na mucosa intestinal. As alterações 
promovendo o acúmulo de frutose-1-fosfato e alteração do metabolismo de 
fosfato provocam, nos rins, perda da capacidade de acidificação urinária e da 
reabsorção tubular de fosfato pelos túbulos31. 
 
Deficiência de frutose 1,6-difosfatase 
 
 
 - Os pacientes com deficiência de fruto-se-1,6-difosfatase 
apresentam episódios graves de hipoglicemia e acidose metabólica no 
período neonatal ou nos primeiros meses de vida. Tais episódiossão 
desencadeados pelo jejum prolongado ou infecções febris, e são 
acompanhados por anorexia e vômitos. Ao contrário dos pacientes com 
intolerância hereditária à frutose, esses pacientes toleram quantidades 
normais de frutose e sacarose em suas dietas e não desenvolvem 
aversão aos alimentos doces. Os achados laboratoriais durante as crises 
revelam hipoglicemia, com níveis de glicose sangüínea geralmente 
abaixo de 40mg/dL e acúmulo de ácido láctico até 20mM/L e pH abaixo 
de 7,1. A alanina, as cetonas e o ácido úrico encontram-se elevados no 
sangue e na urina, e podem ser detectados também glicerol e glicerol-3-
fosfato. Trata-se de doença transmitida geneticamente através de 
herança autossômica recessiva, atingindo mais meninas do que meninos 
(1,5:1). 
 
Glicogenose 
 
 
 
Tipo 1, tipo 2, tipo 3. 
 Doença decorrente de erro metabólico hereditário que resulta em 
anormalidade da concentração e/ou da estrutura do glicogênio em 
qualquer tecido do organismo. 
 Seus vários tipos dependem do defeito enzimático encontrado. 
 A mais comum das doenças do armazenamento do glicogênio é a 
Cori do tipo IV, devida a deficiência da fosforilase quinase. 
 
 
Glicose 
•Chega ao fígado (veia porta) 
quebra 
•processo enzimático 
liberação 
•da glicose para a circulação sanguínea e 
para vários órgãos 
deficiência 
•de algumas das enzimas => acumula no órgão. 
GLICOGENOSE TIPO I 
• Deficiências da G-6-Pase 
 Glicogenose tipo Ia 
– Glicogenose tipo Ib 
– Glicogenose tipo Ic 
– Glicogenose tipo IaSP e tipo Id 
 
GLICOGENOSE TIPO I (GSD IA) 
o Corresponde a 25% das glicogenoses; 
o Também chamada de doença de Von Gierke; 
o É uma doença recessivo/ autossômica; 
o Causada por mutação do gene em homozigose ou heterozigose 
composta no gene G6PC, que codifica a glicose-6-fosfato; 
o Não há liberação de glicose pelo fígado. 
 
Diagnóstico Características dos 
 pacientes 
 É uma doença de difícil 
diagnóstico; 
 Pode ser obtido um 
diagnóstico pré-natal a 
partir de biópsia de vilo 
cortical. 
 Pesquisas levam a um 
diagnóstico molecular não-
invasivo substitui a biópsia. 
Tratamento 
 Dieta 
 A partir do 8º mês de vida 
 Amido de milho cru a cada 4 horas durante o dia e em 
invervalos de 5 horas a noite 
 Carboidratos complexos: aveia, cevada, arroz, massa e 
legumes 
 Restrição de leite, frutas e sacarose 
 Em casos mais extremos transplante hepático. 
 
 GLICOGENOSE TIPO II (GSD2) 
 
 Conhecida como Doença de Pompe; 
 Autossômica/Recessiva; 
 Causada por mutação heterozigótica/homozigótica composto no 
gene GAA; 
 O gene GAA é o gene que codifica o ácido α-1,4-glicosidase, no 
cromossomo 17q25; 
 A α-glicosidade ácida 1,4 (maltose ácida) é uma enzima lisossomal. 
 
Características do paciente 
 Coração grande; 
 Língua pode ser alargada; 
 Fraqueza muscular e 
comprometimento do 
coração; 
 Na forma infantil é comum 
cardiomiopatia e hipotonia 
muscular; 
 Nas formas jovens e adultas 
envolvimento dos músculos 
esqueléticos. 
Diagnóstico 
 Na forma adulta pode 
ser diagnosticada em 
fibroblastos de pele 
cultivados; 
 O diagnóstico pode ser 
confirmado por testes 
bioquímicos mostrando 
a atividade da enzima 
ausente ou diminuída 
em células de sangue 
periférico; 
 Também pode ser 
obtido o diagnóstico por 
biópsia muscular. 
Terapia 
 Dieta rica em proteínas; 
 Dieta em hidratos de Carbono; 
 A terapia de substituição da enzima com a 
ALGLUCOSIDADE –α tem se mostrado 
eficiente, particularmente em crianças. 
GLICOGENOSE TIPO III 
GLICOGENOSE TIPO III (GSD3) 
• Conhecida também como Doença de Cori ou Doença de Forbe; 
• Autossômica recessiva; 
• Causada por mutação em homozigose ou heterozigose 
composta no gene AGL, que codifica a enzima Amilo-1,6-
glicosidase, no cromossomo 1p21; 
• Deficiência de glicogênio tanto nos músculos quanto no fígado. 
Características do paciente 
 o Na infância, apresentam 
hepatomegalia, hipoglicemia e 
retardo no crescimento; 
o A fraqueza muscular é mínima 
na infância, porém pode se 
tornar grave em adultos; 
o Alguns pacientes vêm a 
desenvolver cardiomiopatia. 
Diagnóstico 
 o Shen et ai, usou três 
marcadores polimórficos no 
gene AGL para análise de 
ligação de GSD III e mostrou 
o potencial destes 
marcadores para a detecção 
de portadores e de 
diagnóstico pré-natal. 
Doenças de depósito de glicogênio: 
glicogenose 
 TIPO IV: doença de Andersen: 
 Deficiência da expressão da enzima ramificadora de glicogênio, 
resultando no acúmulo anormal de glicogênio. 
 Atinge nos primeiros 18 meses de vida e os pacientes vivem até os 
seus 5 anos de idade. 
 Afeta a produção da enzima amilo(alfa-1,4-glucano-6-alfa-
glicosiltransferase), causando uma amilopectinose. 
 Os órgãos mais afetados são os fígados e os músculos, pois eles 
que armazenam o glicogênio. 
 Começam a sofrer cirrose, hepatoesplenomegalia, insuficiência 
hepática, miopatia e retardo do crescimento. 
 V: doença de McARDLE 
 É causada pela deficiência de miofosforilase. 
 O gene para a miofosforilase localiza-se no cromossoma 11. 
Doença autossômica recessiva. 
 Os homens são mais afetados que as mulheres. 
 Os pacientes apresentam um elevado teor de glicogênio (entre 
2,5 e 4,1%), mas no sangue possui pouco lactato sanguíneo 
após liberação de adrenalina ou glucagon. 
 Os sintomas são dor e cãibras após os exercícios físicos, mas 
não apresentam distúrbios hepáticos, musculares ou cardíacos 
e são normais em outros aspectos. 
 O tratamento é simples, com ingestão de glicose e frutose 
antes de qualquer exercício, mantendo cuidado com exercícios 
físicos rigorosos. 
 
o Nesta imagem podemos ver o acúmulo de glicogênio na 
forma de vacúolos subsarcolemais (abaixo da membrana 
externa da fibra). 
PO VI: doença de Hers: 
 É uma doença autossômica recessiva. 
 Afeta a enzima fosforilase hepática, relacionada com a quebra do 
glicogênio, acomete 1 em cada 100.000 pessoas. 
 Devido a falha do funcionamento da enzima, a função do fígado de 
manter um nível relativamente constante de glicose no sangue fica 
prejudicada e deste modo a glicose não é liberada corretamente na 
corrente sanguínea. 
 É considerada uma glicogenose leve. 
 Os sintomas aparecem principalmente durante a infância e são: 
retardo do crescimento, hipoglicemia leve. E melhoram na 
adolescência. 
• Bibliografia 
• http://www.biomedicinabrasil.com/2012/10/erros-inatos-no-metabolismo-de.html 
• http://www.unifesp.br/centros/creim/dmh-grupo2.html 
• http://scielo.iec.pa.gov.br/pdf/rpm/v20n2/v20n2a08.pdf 
• http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-
11462009000200009&lang=pt 
• http://rcientificas.uninorte.edu.co/index.php/salud/article/viewFile/4210/2589 
• http://omim.org/entry/227810 
• http://www.ufrgs.br/lacvet/restrito/pdf/transp_glicose.pdf 
• http://books.google.com.br/books?id=_2jAg4zTdakC&pg=PA864&lpg=PA864&dq=o+
que+a+sindrome+de+Fanconi+Bickel+faz+na+armazenagem+do+glicog%C3%AAnio&
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em%20do%20glicog%C3%AAnio&f=false 
• http://galactosemia-biobio.blogspot.com.br/ 
• http://www.scielo.br – Revista de nutrição 
• http://omim.org/entry/232500 
• http://www.portaleducacao.com.br/enfermagem/artigos/705/glicogenoses-
doencas-de-armazenamento 
• http://omim.org/entry/232700 
• http://anatpat.unicamp.br/bimacardle.html 
• http://www.centrodegenomas.com.br/m605/testes_geneticos/doenca_de_armazenamento_de_glicogenio_tipo_v_doenca_de_mcardle 
 
 
Farmácia UNIOESTE – Cascavel/ PR 
Discentes: Jaqueline Simon, Samuel Zismann, 
Thomas Oliveira, Tanielly Hellmann e Tatiane Miranda. 
 
Prof. Dr. José Luiz da C. Silva. 
 
Setembro de 2014.