Doenças do Metabolismo do Glicogênio

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ 
FACULDADE DE VETERINÁRIA 
BIOQUÍMICA VETERINÁRIA II 
 
 
 
 
ILDEMAR GOIS LOPES 
 
 
 
 
DOENÇAS DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FORTALEZA 
Janeiro de 2020 
2 
 
Sumário 
 
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 3 
2 OBJETIVO ........................................................................................................... 4 
3 GLICOGÊNESE E GLICOGENÓLISE ........................................................... 5 
4 GLICOGENOSES ............................................................................................... 9 
5 CLASSIFICAÇÃO ............................................................................................ 10 
6 DOENÇA DE VON GIERKE ........................................................................... 11 
7 DOENÇA DE POMPE ...................................................................................... 13 
8 DOENÇA DE CORI .......................................................................................... 14 
8.1 Definição ............................................................................................................. 14 
8.2 Classificação ....................................................................................................... 16 
8.3 Causa ................................................................................................................... 16 
8.4 Sintomas .............................................................................................................. 16 
8.5 Tratamento ......................................................................................................... 17 
9 DOENÇA DE ANDERSEN .............................................................................. 18 
9.1 Definição ............................................................................................................. 18 
9.2 Sintomas .............................................................................................................. 18 
9.3 Tratamento ......................................................................................................... 19 
10 DOENÇA DE McARDLE ................................................................................. 19 
11 DOENÇA DE HERS .......................................................................................... 21 
12 DOENÇA DE TARUI ........................................................................................ 23 
13 CONCLUSÃO .................................................................................................... 26 
14 REFERÊNCIAS ................................................................................................. 27 
 
 
 
3 
 
1. INTRODUÇÃO 
A glicose é a fonte de energia preferida do cérebro. Assim, uma fonte constante 
de glicose no sangue é essencial para a vida humana. A glicose no fluxo sanguíneo pode 
ser obtida de três fontes principais: dieta, degradação do glicogênio e 
gliconeogênese. Como a ingestão alimentar de glicose (e precursores da glicose) é 
esporádica e a gliconeogênese não pode ocorrer em resposta rápida à queda dos níveis de 
glicose no sangue, o glicogênio serve como um meio para armazenar glicose de uma 
forma que possa ser facilmente mobilizada. 
A síntese de glicogênio representa um caminho fundamental para o descarte do 
excesso de glicose, enquanto sua degradação é crucial para fornecer energia durante o 
exercício e momentos de necessidade. A importância do metabolismo do glicogênio 
também é destacada por desordens genéticas humanas causadas por mutações nas 
enzimas envolvidas, que ocasiona as doenças de armazenamento do glicogênio 
(GSDs). As interrupções no metabolismo do glicogênio geralmente resultam em algum 
nível de disfunção no fígado, músculo, coração, rim e/ou cérebro. Além disso, o espectro 
de sintomas observado é muito amplo, dependendo da enzima afetada. 
As doenças de armazenamento de glicogênio são um grupo de distúrbios 
metabólicos herdados que resultam de um defeito em qualquer uma das várias enzimas 
necessárias para a síntese de glicogênio ou a degradação de glicogênio. Os GSDs podem 
ser divididos naqueles com envolvimento hepático, que se apresentam como 
hipoglicemia, e aqueles que estão associados a doença neuromuscular e fraqueza. A 
severidade dos GSDs varia daqueles que são fatais na infância, se não tratados, a 
distúrbios leves com uma vida útil normal. 
4 
 
2. OBJETIVO 
Este estudo teve por objetivo apresentar as doenças do metabolismo do glicogênio, 
conhecidas principalmente como glicogenoses, explanando o ponto chave no erro do 
metabolismo de cada doença associada, não apenas partindo do aspecto bioquímico de 
cada doença, como também abordando fatores como suas causas, sintomas e tratamento. 
 
5 
 
3. GLICOGÊNESE E GLICOGENÓLISE 
 
Glicogênio 
 O Glicogênio é o principal polissacarídeo de armazenamento das células animais. 
É um polímero de glicose com ligações α -1,4 entre as subunidades de glicose e α -
1,6 nas ramificações. É extensivamente ramificado, sendo mais compacto que o Amido. 
O Glicogênio apresenta apenas uma extremidade redutora, e, quando é utilizado como 
fonte de energia, as unidades de glicose são removidas uma a uma a partir das 
extremidades não-redutoras, porém mais de uma enzima pode trabalhar em uma mesma 
molécula de Glicogênio simultaneamente, acelerando a degradação. 
 
Glicogênese 
 A Glicogênese é a síntese de glicogênio. Esse processo ocorre tanto nos músculos 
quanto no fígado. O glicogênio muscular é um a reserva de combustível para a produção 
de ATP dentro desse tecido, enquanto o glicogênio hepático é uma reserva de glicose para 
a manutenção das concentrações de glicose no sangue. 
Quando começa a entrar muita glicose na célula hepática ou muscular, esta deve 
ser encaminhada para vários metabolismos, como a glicólise, a glicogênese a 
lipogênese, entre outros. Para ser encaminhada para a formação de glicogênio, a 
glicose deve ser marcada com um UDP formando UDP-glicose. Esta ativação ocorre 
a partir da formação de glicose-6-fosfato na célula e por causa da ativação 
enzimática ocasionada pela insulina. Ativando, portanto, a UDP-glicose fosforilase. 
Após a ativação da glicose, a glicogênio sintase catalisa a retirada de UDP da 
UDP-glicose e a ligação do carbono 1 da glicose recém chegada ao carbono 4 da 
última molécula do glicogênio, formando, portanto, ligações α-1,4. Após a ação da 
glicogênio sintase, a enzima ramificadora (Glicosil-4,6-transferase) quebra a ligação 
α-1, 4 e, em seguida, coloca a cadeia glicosídica em uma posição acima da estrutura 
do glicogênio e forma uma ligação α-1,6, ramificando a estrutura. Depois disso, a 
Glicogênio sintase continua aumentando a cadeia e esse processo ocorre várias vezes até 
que a estimulação da insulina termine. 
 
6 
 
 
 
 
Glicogenólise 
 
Em uma hipoglicemia ou durante exercício físico, os hormônios glucagon e 
adrenalina ativam as enzimas da glicogenólise. O glicogênio hepático é aquele que 
contribui para o aumento da glicemia. O glicogênio do músculo serve para a via 
glicolítica, para produção de ATP. Para iniciar a quebra do glicogênio, a glicogênio 
fosforilase quebra as ligações α-1,4 colocando, ao mesmo tempo, fosfato inorgânico 
no carbono 1 da molécula de glicose e liberando glicose-1-fosfato. 
 
7 
 
 
 
Figura: Esquema das enzimas envolvidas na iniciação (A), na síntese (B) e na decomposição (C) do 
glicogênio. Hexágonos denotam monômeros de glicose, com várias cores adicionadas para maior clareza. A 
degradação do glicogênio ocorre através de mecanismos distintos no citosol (glicogenólise) e lisossomos 
(glicofagia). GAA, alfa-glucosidaseácida; GP, glicogênio fosforilase; GS, glicogênio sintase. 
 
 
Esta quebra ocorre até que sobrem 4 moléculas de glicose na ramificação. Em 
seguida, a enzima desramificadora, que é uma transferase, transfere as 3 últimas 
moléculas que estão em ligação α-1,4 para a ponta da cadeia, sobrando apenas 1 
molécula em ligação α-1,6. Depois disso, a α-1,6 glicosidase quebra a ligação α-1,6, 
liberando glicose. O que sobra é um polissacarídeo linear que continua a ser quebrado 
pela glicogênio fosforilase, até que sobrem 4 moléculas de glicose ligadas na 
glicogenina. 
 
8 
 
 
Figura: Esquema das vias ligadas ao metabolismo do glicogênio. A degradação do glicogênio produz 
glicose-1-fosfato (via glicogenólise) e glicose (via glicofagia e atividade enzimática de 
desfibramento). Ambos os produtos entram na via glicolítica que dá origem ao piruvato, que atua como um 
precursor essencial do ciclo TCA, síntese de ácidos graxos e gliconeogênese. A interconversão de piruvato 
em lactato e alanina integra ainda mais o metabolismo do fígado e dos tecidos musculares. Além disso, a 
frutose-6-fosfato gerado na glicólise também pode derivar para a via da pentose fosfato para a síntese de 
nucleotídeos. 
 
 
 
 
 
9 
 
4. GLICOGENOSES 
 O patologista Edgar Von Gierke, identificou pela primeira vez concentração 
aumentada de glicogênio nos tecidos de autópsias em 1929. Gerty e Cory demonstraram 
diminuição ou ausência da enzima Glicose-6-fosfatase (G-6-Pase) em 1952, sendo então 
nomeada Doença de Von Gierke. Em 1976 e 1977, estudos feitos por Nordlie e 
colaboradores, através de biópsias de fígado, caracterizam níveis normais de enzima G-
6-Pase, apesar da glicose não ser liberada. 
 As glicogenoses são classificadas em doze tipos diferentes, de acordo com a 
deficiência enzimática específica e tecidos orgânicos com alteração na concentração ou 
defeito estrutural do glicogênio. Os tipos I, III e IX correspondem a 80% dos casos de 
doença do Armazenamento de glicogênio hepático. 
 Se classificam de acordo com órgão que afetam primariamente 
➔ Fígado: 
• Manutenção da glicemia 
• Hepatomegalia e hipoglicemia 
▪ Tipo 0: Glicogenose A 
▪ Tipo I: Doença de Von Gierke 
▪ Tipo VI: Doença de Hers 
➔ Músculos 
• Geração de ATP para contração muscular 
• Clínica: câimbras, intolerância ao exercício, fadiga e fraqueza progressiva 
▪ Tipo V: Doença de McArdle 
▪ Tipo VIII: Doença de Tarui 
➔ Forma generalizada 
• Afeta múltiplos órgãos 
▪ Tipo II: Doença de Pompe 
▪ Tipo III: Doença de Cori 
▪ Tipo IV: Doença de Andersen 
 
 
5. CLASSIFICAÇÃO 
10 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. DOENÇA DE VON GIERKE 
As glicogenoses são doenças de armazenamento de glicogênio e a doença de von 
Tipo 
Denominação das 
doenças 
Enzima defeituosa Tecido atingido Espécie 
 
0 
 
Glicogenose A 
 
Glicogênio Sintase 
Hepática 
Fígado, músculo Humanos 
 
I 
 
Doença de Von 
Gierke 
Glicose-6-fosfatase 
Fígado, músculo, rins 
e intestino 
Humanos e Cães 
 
 
II 
 
Doença de Pompe 
Amilo-a-1,4-glicosidase 
Coração, músculo e 
intestino 
Humanos, bovinos, 
cães, codornas 
 
III 
 
Doença de Cori 
Amilo-a-1,6-glicosidase 
Fígado, músculo e 
intestino 
Humanos, cão 
pastor alemão 
 
IV 
 
Doença de 
Andersen 
 
Amilo-a-1,4-1,6-
glicosidase 
 
Fígado 
Humanos 
 
V 
 
Doença de 
McArdie 
Glicogênio Fosforilase 
Muscular 
 
Músculo 
Humanos 
 
VI 
 
Doença de Hers 
Glicogênio Fosforilase 
Hepática 
 
Fígado 
Humanos 
 
VII 
 
Doença de Tarui 
 
Fosfofrutoquinase 
muscular 
 
Músculo 
Humanos 
 
VIII 
 
- 
 
Fosforilase Quinase 
Hepática 
Fígado e cérebro 
Humanos, ratos, 
camundongos 
 
IX 
 
- 
 
Fosforilase Quinase Fígado e cérebro Humanos 
 
X 
 
- 
 
Fosfo-hexose-isomerase Fígado e músculos Humanos 
 
XI 
 
Doença de 
Franconi-Bickel 
 
Transportador de Glicose 
(GLUT2) 
 
Fígado e rins 
Humanos 
11 
 
Gierke é a mais comum delas, sendo que as complicações metabólicas da doença incluem 
hipoglicemia, acidemia láctica, hiperuricemia, hipofosfatemia e adenoma hepático. 
Também conhecida por glicogenose tipo 1, essa doença consiste em uma desordem 
metabólica hereditária, de caráter autossomico e que leva o acúmulo de glicogênio no 
organismo. 
A patologia foi descrita pela primeira vez pelo médico Edgar Von Gierke e decorre 
de um defeito na enzima glicose-6-fosfatase, o que acomete na ausência de produção de 
glicose pela glicogenólise e gliconeogênese. É caracterizada pela deficiência de glicose-
6-fosfatase (G-6-Pase), uma enzima composta por um sistema multicomponente que 
compreende o sítio ativo na superfície luminal do retículo endoplasmático e três 
translocases4. A glicogenose tipo Ia envolve a deficiência da unidade catalítica que é 
responsável por desfosforilar a glicose-6-fosfato1,5. 
Os primeiros sinais e sintomas que podem levar a investigação da presença de 
glicogenoses em filhotes são: quadro neurológico grave com manifestação precoce de 
convulsão e aumento de ácido láctico no sangue, hipoglicemia, convulsão, acidose 
metabólica, hiperuricemia e hepatomegalia. O diagnóstico é alcançado através de exames 
laboratoriais, que evidenciam hipoglicemia após 3 a 4 horas de jejum, elevação do ácido 
láctico, bem como colesterol, ácidos graxos, triglicerídeos, fosfolípides e ácido úrico. A 
doença de von Gierke se apresenta quando a atividade da unidade catalítica da glicose 6-
fosfatase está ausente ou com atividade reduzida no fígado, rim e intestino. 
A doença de Von Gierke apresenta muitas manifestações clínicas decorrentes do acúmulo 
de glicogênio nos tecidos e incluem hipoglicemia pois, Com a deficiência da glicose-6-
fosfatase a glicose-6-fosfato principal produto da glicogenólise e gliconeogenese não 
pode ser convertida em glicose livre, o que torna impossível a travessia desta pela 
membrana citoplasmática. Como consequência apenas 8 a 10% da glicose retirada do 
glicogênio pode ser usada para o controle da glicemia, sendo que essa glicose é 
proveniente da quebra das ligações α-1,617. Com isso o fígado não é capaz de manter os 
níveis de glicose no sangue normais, ocorrendo a hipoglicemia. 
A presença de glicose-6-fosfato em excesso no fígado dispara a glicólise, com o excesso 
de piruvato produzido o tecido não pode ser suprido de oxigênio suficiente para suportar 
12 
 
toda a oxidação aeróbica desse nutriente. Com isso utiliza-se o metabolismo anaeróbico 
com produção de lactato, levando ao aumento dos níveis de lactato e piruvato no sangue. 
Em situações normais o lactato é convertido no fígado em glicose por um ciclo de reações 
chamado de ciclo de Cori, realizando o processo de gliconeogênese, porém isso não 
ocorre na glicogenose tipo Ia, aumentando os níveis de lactato cerca de quatro vezes 
acima dos valores normais causando assim a acidose láctica. Pacientes com glicogenose 
tipo Ia sob bom controle metabólico da glicemia ainda experimentam a longo prazo 
complicações da doença, eles continuam a sofrer de hiperlipidemia, hiperuricemia, 
hipercalciúria e acidemia láctica e doença renal crônica de etiologia desconhecida. 
A nefropatia por gota e a nefrocalcinose podem estar presentes. A hipercalciúria 
provavelmente é um fenômeno secundário a alterações da acidificação renal. 
Pacientes com glicogenose tipo I também manifestam hiperuricemia e hiperlipidemia 
A hiperuricemia resulta tanto da diminuição da depuração renal de urato secundária à 
competição com o ácido láctico e outros, quanto do aumento da produção do ácido úrico. 
A glicose-6-fosfato acumulada é desviada para a via das pentoses fosfato, levando ao 
aumento da síntese de purinas, com a grande produção os produtos purínicos são 
degradados até ácido úrico. 
A degradação do ATP se acelera em resposta à hipoglicemia e ao aumento dos níveis de 
glucagon e sua ressíntese requer glicose. Com a baixa disponibilidade de glicose livrepara a distribuição aos tecidos, ocorre acúmulo de ADP que é convertido a ácido úrico. 
A gota, os cálculos renais e a nefropatia são as consequências da hiperuricemia, a doença 
renal crônica de etiologia desconhecida também é uma complicação comum da 
glicogenose tipo Ia incluindo fibrose intersticial, atrofia tubular, focal e segmentar e 
glomeruloesclerose. 
O tratamento da doença de von Gierke é feito principalmente através da dieta. Os 
objetivos da dietoterapia são manter a homeostase da glicose para prevenir as reações 
hipoglicêmicas e fornecer proteínas e calorias suficientes para o balanço positivo de 
nitrogênio e para o crescimento normal evitando déficit de crescimento e as demais 
alterações metabólicas. O paciente deve consumir com grande frequência durante o dia, 
alimentos que cotenham carboidratos, pois os mesmos serão, posteriormente, 
transformados em glicose, Também é importante que o paciente evite consumir alimentos 
com frutose e galactose, devido à acidose. 
 
13 
 
7. DOENÇA DE POMPE 
 Doença de Pompe é uma patologia causada por uma deficiência na alfa-1,4-
glicosidase, a qual hidrolisa o glicogénio em glicose, levando a uma sobrecarga de 
glicogénio intra-lisossomal. A deficiência é ubiquitária, mas ela só se expressa 
clinicamente em determinados órgãos (principalmente no coração e/ou músculos 
esqueléticos) . O gene (GAA) está localizado no cromossoma 17q25. A heterogeneidade 
clínica, resultou na identificação de várias mutações, embora algumas sejam mais 
frequentes do que outras. A transmissão é autossómica recessiva. Tambem é conhecida 
como glicogenose tipo 2. 
 Causada por um gene defeituoso que leva à deficiência de uma enzima chamada 
alfa-glicosidade ácida (GAA). A ausência dessa enzima resulta no acúmulo excessivo da 
substância chamada glicogênio, uma forma de açúcar que é armazenada em um 
compartimento especializado de células musculares em todo o corpo. para o 
funcionamento ideal do musculo é necessário energia obtida atrávés do glicogênio que é 
um açucar obtido de um processo metabolico por meio da alimentação, esse glicogênio é 
armazenado nos lisossomos mas Para que as células do tecido muscular possam utilizar 
esta substância, este precisa ser disponibilizado através da ação de uma enzima chamada 
alfa-glicosidase ácida. É exatamente esta enzima que está reduzida ou mesmo em falta 
nos pacientes com Pompe. Assim, o glicogênio em vez de ser utilizado como “fonte de 
energia”, passa a acumular-se nos lisossomos, levando à destruição das células do tecido 
muscular. 
A forma infantil da doença de Pompe começa antes nos primeiros meses de idade 
com hipotonia major, dificuldades de sucção e deglutição, cardiomiopatia hipertrófica e 
hepatomegalia progressiva. A forma no adulto é caracterizada por miopatia progressiva 
das cinturas com início nos membros inferiores e afetando o sistema respiratório, que 
pode ser o primeiro sinal da doença. Existe um largo espectro de formas intermédias entre 
estes dois extremos. 
 Com o avançar da doença, ocorre ruptura dos lisossomos e formação de "lagos de 
glicogênio" intracelulares, que estimulam a liberação de outras hidrolases no citoplasma, 
causando autofagia e morte celular. Os tecidos muscular e nervoso são os mais atingidos. 
No tecido muscular, observa-se a substituição das miofibrilas pelo glicogênio, com perda 
14 
 
da contratilidade, hipotonia e consistência endurecida à palpação. No tecido nervoso, a 
infiltração do glicogênio atinge as células de Purkinje do cerebelo, neurônios corticais, 
células de Schwann de pequenos nervos do diafragma e, principalmente, neurônios 
motores do corno anterior da medula. diagnóstico etiológico definitivo é realizado através 
do ensaio da atividade enzimática da GAA e da genotipagem pelas técnicas de biologia 
molecular. A cromatografia de oligossacarídeos ou pelo achado de glicogênio GLc4 na 
urina pode também auxiliar o diagnóstico. 
A introdução da Terapia de Reposição Enzimática (TRE) com a GAArh, em 2006, 
alterou o prognóstico da doença, mostrando-se capaz de estabilizar, ou até mesmo reverter 
as lesões causadas pelo acúmulo intracelular de glicogênio. Consiste na infusão quinzenal 
de um medicamento que contém uma ‘cópia’ da enzima que falta nestes pacientes. Quanto 
antes iniciado o tratamento, menor o impacto na qualidade de vida do paciente, porem o 
difícil acesso ao tratamento, por o Myozime ser um medicamento de alto custo. 
Na ausência de tratamento, os doentes com a forma no inicio da vida da doença 
têm risco de morte nos primeiros meses de vida, como resultado de uma falha 
cardiorrespiratória. Para os doentes com uma forma mais tardia, a progressão da doença 
na ausência de tratamento requer acompanhamento paliativo. 
 
8. DOENÇA DE CORI 
8.1. Definição 
 A doença de armazenamento de glicogênio tipo 3 (GSD3) também é conhecida 
como doença de Cori, doença de Forbes e dextrinose limitada. Os sintomas associados à 
essa doença foram descritos pela primeira vez em 1952 por Illingworth e Cori e foram 
estudados clinicamente pela Forbes, daí os nomes associados a esse distúrbio. A Doença 
de Armazenamento do Glicogênio (GSD) tipo III é causada por uma deficiência da 
atividade da enzima desramificadora de glicogênio (GDE). A enzima de desramificação 
do glicogênio juntamente com outra enzima, a fosforilase, ajuda a quebrar os ramos do 
glicogênio para liberar glicose livre. A deficiência de GDE resulta em glicogênio com 
cadeias externas curtas nos tecidos do fígado, músculos e coração. O glicogênio anormal 
não é solúvel e causa danos aos tecidos onde se acumula (fígado e/ou músculo). Essa 
15 
 
decomposição parcial do glicogênio em glicose também causa hipoglicemia, porque o 
açúcar na glicose não pode ser liberado. O corpo é incapaz de metabolizar adequadamente 
o glicogênio. Devido ao processamento inadequado, o glicogênio é armazenado nos 
órgãos do corpo. 
Uma das enzimas que ajuda a quebrar o glicogênio em glicose nos músculos é 
chamada de enzima de desramificação. Indivíduos com GSD III têm uma enzima 
defeituosa ou falta uma quantidade suficiente dessa importante enzima. Como resultado, 
o glicogênio não é decomposto completamente e se acumula no fígado e/ou tecido 
muscular. 
 
Figura: Esquema do processo de glicogenólise 
 
8.2. Classificação 
Existem dois tipos de GSD III conhecidos como tipo IIIa e tipo IIIb. A maioria 
dos pacientes com GSD tipo III apresenta deficiência enzimática no fígado e nos 
músculos esqueléticos. Pacientes com deficiência enzimática no fígado e nos músculos 
(incluindo às vezes o músculo cardíaco) têm o que é conhecido como GSD IIIa. Alguns 
16 
 
pacientes (<15%) apresentam deficiência de enzima de desfibramento apenas no fígado - 
isso é conhecido como GSD IIIb. 
 
8.3. Causa 
O GSD III é um distúrbio genético e é herdado como uma doença autossômica 
recessiva. Isso significa que é causado por uma alteração em uma parte da informação 
genética de um indivíduo. 
O gene responsável pela produção da enzima de desfibramento (GDE) é chamado 
de gene da amilo-1,6-glucosidase, 4-alfa-glucoanotransferase (AGL). Se uma cópia do 
gene AGL for alterada, mas a segunda cópia não for, o corpo poderá seguir as instruções 
da segunda cópia para produzir enzima de rebarbação suficiente. Quando as duas cópias 
do gene AGL de um indivíduo são alteradas, o corpo é incapaz de ler quaisquer instruções 
sobre como produzir a quantidade adequada de enzima de desramificação. Como 
resultado, o indivíduo tem GSD III. 
 
8.4. Sintomas 
Durante os primeiros anos da infância, a doença pode apresentar-se clinicamente 
como o GSD Tipo I: baixa estatura, hepatomegalia, tônus muscular inadequado 
(hipotonia) e hipoglicemia. Alguns sintomas hepáticos, hepatomegalia, geralmente 
melhoram com a idade e podem desaparecer após a puberdade. No entanto, em alguns 
pacientes, a cirrose (danos às células hepáticas) podeocorrer devido ao acúmulo de 
glicogênio anormal. 
As crianças com GSD III geralmente são diagnosticadas pela primeira vez porque 
têm distensão abdominal devido a hepatomegalia. Algumas crianças têm problemas com 
hipoglicemia em jejum, mas isso não é tão comum ou tão grave quanto no GSD I. O 
crescimento pode ser retardado ou lento durante a infância, mas a maioria dos indivíduos 
atinge a altura normal do adulto. A fraqueza muscular (GSD IIIa) geralmente está 
presente na infância e pode, às vezes, se tornar grave na idade adulta (exigindo o uso de 
uma cadeira de rodas para mobilidade entre 50 e 60 anos). Embora o defeito enzimático 
não desapareça, o fígado geralmente volta a um tamanho menor na puberdade. 
17 
 
Conteúdo elevado de glicogênio está presente no fígado e nas células 
musculares. Um diagnóstico e subtipagem definidos (determinando o tipo IIIa versus 
IIIb) requerem biópsias hepáticas ou testes genéticos baseados em DNA. A biópsia do 
fígado mostra alterações inflamatórias (células hepáticas inchadas) com grandes 
elevações do conteúdo anormal de glicogênio estruturado e uma deficiência da enzima 
desramificadora (GDE). Na GSD IIIa, a biópsia do músculo e do fígado mostra acúmulo 
de glicogênio estruturado anormal e deficiência da enzima desramificadora. No entanto, 
se apenas o fígado for examinado, o tipo de GSD não poderá ser determinado. Se o teste 
genético for realizado e a pessoa tiver uma alteração genética na área associada ao GSD 
IIIb, o médico poderá usar as informações de mutação e as informações clínicas para 
determinar o subtipo GSD III (tipo a versus tipo b). 
 
8.5. Tratamento 
Atualmente, não existe tratamento eficaz para esta doença. A hipoglicemia pode 
ser controlada por refeições frequentes, ricas em carboidratos. Os pesquisadores 
comprovaram que o armazenamento de glicogênio leva à cirrose hepática progredindo 
para insuficiência hepática. Pacientes com miopatia (músculos fracos) foram 
experimentados com uma dieta rica em proteínas, com algumas melhorias; no entanto, 
nenhum dado de longo prazo está disponível no momento. 
Os distúrbios musculares parecem ser um problema crescente com a idade nas 
pessoas com Tipo IIIa. A fraqueza muscular, embora mínima durante a infância, pode se 
tornar mais evidente em adultos com início na terceira ou quarta década. Esses pacientes 
apresentam fraqueza progressivamente lenta e deterioração muscular distal, e alguns 
pacientes podem eventualmente precisar do uso de uma cadeira de rodas para 
mobilidade. O coração pode estar levemente aumentado, mas sua função é normal. Em 
casos raros, o músculo cardíaco pode engrossar e resultar em insuficiência cardíaca e 
distúrbios do ritmo cardíaco. 
 
9. DOENÇA DE ANDERSEN 
9.1. Definição 
18 
 
No GSD do tipo IV, não há uma quantidade aumentada de glicogênio nos tecidos, 
como em outras formas de GSD. Em vez disso, o glicogênio que se acumula possui ramos 
externos muito longos, porque há uma deficiência genética da enzima 
ramificadora. Pensa-se que esta anormalidade estrutural do glicogênio desencadeie uma 
resposta do sistema imunológico do corpo, fazendo com que ele realmente ataque o 
glicogênio e os tecidos nos quais está armazenado. O resultado é uma cicatrização do 
fígado (cirrose) e de outros órgãos, como músculos. 
 
 
 
9.2. Sintomas 
A sintomatologia típica desta doença é o resultado do processo de cicatrização. 
Um bebê com o típico GSD Tipo IV parece normal ao nascimento. A primeira indicação 
de um problema é uma falha em prosperar. A taxa de crescimento e progresso mental do 
bebê para em um determinado ponto e não continua normalmente. O fígado e o baço 
aumentam, há pouco ganho de peso e os músculos desenvolvem tônus fraco. O curso da 
doença é de cirrose progressiva e problemas associados. A morte geralmente ocorre aos 
cinco anos de idade. 
Houve alguns pacientes mais velhos atendidos com graves problemas musculares, que 
apresentaram glicogênio anormal do tipo associado a esse tipo de doença de 
armazenamento de glicogênio. 
19 
 
 
9.3. Tratamento 
O tratamento da doença de armazenamento de glicogênio do tipo IV tem sido 
direcionado para a insuficiência hepática, que tem sido sintomática. Vários pacientes 
fizeram transplantes de fígado; no entanto, após o transplante, as doenças musculares e 
cardíacas ainda podem ser um problema. 
 
10. DOENÇA DE McARDLE 
Glycogen Storage Disease (GSD) Type V 
 
Em 1951, após estudar um homem jovem com intolerância a exercícios e com 
câimbras musculares frequentes, o Dr. Brian McArdle (1911 - 2002) reconheceu e 
descreveu o primeiro tipo (Tipo V) de miopatia metabólica, a qual recebeu seu nome. A 
Doença de McArdle é a forma miopática pura de uma GSD que afeta o músculo 
esquelético. McArdle concluiu que a desordem de seu paciente era resultado de uma falha 
na quebra do glicogênio dentro do ácido lático. 
A Doença de McArdle é resultado de uma deficiência de glicogênio fosforilase 
expressada pelo músculo ou deficiência de miofosforilase. A miofosforilase é codificada 
pelo gene PYGM (Glycogen Phosphorylase, Muscle Associated), o qual codifica uma 
enzima muscular envolvida na glicogenólise. Enzimas altamente similares codificadas 
por genes diferentes são encontradas no fígado e no cérebro. 
Possivelmente todas as pessoas com GSD V descrevem intolerância a exercícios 
de longa duração, contudo, o diagnóstico frequentemente não pode ser feito até a segunda 
ou terceira década de vida quando as câimbras se tornam mais frequentes e fortes. Por 
outro lado, os pacientes costumam apresentar fadiga induzida por exercícios, câimbras 
musculares dolorosas, mialgia e, ainda, mioglobinúria. Aproximadamente 90% dos 
pacientes possuem elevados níveis séricos1 de Creatina Kinase (CK), mesmo em repouso. 
 
1 Termo usado por profissionais de saúde para se referir a quantidade de uma determinada substância no 
sangue. 
20 
 
Os músculos dos portadores dessa doença apresentam um elevado teor de glicogênio 
(entre 2,5 e 4,1%), contudo, seu sangue possui pouco lactato sanguíneo após a liberação 
de glucagon ou adrenalina, indicando que a fosforilase hepática está em seu nível normal. 
A fosforilase atua nas ligações entre as glicoses não ramificadas (ligações a -1,4 
glicosídicas), desligando-as e liberando uma molécula de glicose-1-P. 
O diagnóstico é feito a partir de achados biológicos como ausência do aumento de 
lactato no sangue durante o teste isquêmico do antebraço, excesso de glicogênio e 
deficiente atividade de fosforilase na biópsia muscular. Além disso, a eletromiografia não 
pode demonstrar anormalidades específicas. 
 
 
 
 
21 
 
Tabela V. Contração do músculo esquelético normal x contração do músculo 
esquelético com Doença de McArdle 
1. A acetilcolina é liberada a partir de um nervo motor e o cálcio entra nas células 
musculares. 
2. Cálcio ativa a fosforilase quinase. 
3. A fosforilase quinase fosforila e a 
fosforilase é ativada. 
3. A fosforilase quinase tenta 
fosforilar a fosforilase, mas esta 
enzima está ausente ou não é 
funcional. 
4. O glicogênio é dividido em glicose 
e usado para gerar ATP. 
4. O glicogênio não pode ser 
decomposto, criando uma escassez 
de glicose e ATP. 
5. O músculo trabalha e requer 
energia na forma de ATP. 
5. As proteínas motoras se ligam às 
fibras musculares e requerem que 
o ATP produza movimento. 
6. O músculo contém células 
musculares. 
6. Músculos param de responder 
devido à ausência de ATP. 
7. As proteínas contráteis no 
músculo são ativadas pelo cálcio. 
7. Lesões podem ocorrer porque o 
ATP é necessário para contrair e 
relaxar os músculos. 
 
 
11. DOENÇA DE HERS 
Glycogen Storage Disease (GSD) Type VI 
A doença de armazenamento de glicogênio tipo VI foi relatada por Henry-Gery 
Hers em 1959. Este distúrbio é o resultado de uma deficiência de glicogênio fosforilase 
hepática, que é codificado pelo genePYGL (Glycogen Phosphorylase, Liver Associated) 
localizado no cromossomo 14q22. 
Pacientes apresentam ainda na infância retardo no crescimento e hepatomegalia 
secundária a glicogênio hepático excessivo. Além disso ocorrem, com jejum prolongado 
22 
 
ou exercício extenuante, a hipoglicemia cetótica ou apenas hipercetose. Devido a 
preservação da gliconeogênese, a hipoglicemia tende a ser leve. Ainda que não haja 
envolvimento intrínseco do músculo, a hipotonia pode levar ao atraso no 
desenvolvimento motor. 
Ao contrário de outros tipos de GSD, as concentrações de ácido lático e ácido 
úrico são normais. Apesar de que os pacientes portadores da Doença de Hers tenham um 
curso mais leve, com poucas complicações, o tratamento melhora o crescimento, 
resistência e normaliza as anormalidades bioquímicas. Raramente, a fibrose hepática se 
desenvolve na Doença de Hers, e uma cardiomiopatia pode ocorrer pelo excesso de 
armazenamento de carboidratos. Nos homens adultos, a GSD VI é assintomática, mas 
algumas mulheres podem experimentar hipoglicemia durante a gestação ou ao consumir 
álcool. 
A glicogênio fosforilase hepática catalisa a fosforilação de uma ligação -1,4-
glicosídica no glicogênio para produzir glicose-1-fosfato que ajuda a atender às 
necessidades de energia do corpo. A enzima alterna entre uma conformação ativa (GPa) 
e uma conformação inativa (GPb), com ativação depende da fosforilação de uma serina 
localizada na posição 14 dos aminoácidos. Essa fosforilação ocorre em resposta aos 
hormônios glucagon e epinefrina. 
Apesar da enzima glicogênio fosforilase hepática seja expressa em vários tipos de 
células e sua atividade pode ser testada usando eritrócitos, leucócitos ou hepatócitos, esse 
teste não é sensível e nem específico. Além disso, resultados falso-negativos são bastante 
comuns devido a reduzida atividade enzimática nessa doença, embora nunca está 
completamente ausente. Semelhantemente aos falso-negativos, os resultados falso-
positivos acontecem comumente porque a redução da atividade da fosforilase hepática 
pode ser causada por mutações no gene PYGL ou por outros genes que codificam a 
fosforilase b quinase, responsável por ativar a glicogênio fosforilase hepática. 
Para o diagnóstico dessa doença, realizam-se biópsias hepáticas, as quais 
demonstram hepatócitos cheios de glicogênio com ou sem fibrose, ainda que seja 
necessária análise de DNA ou teste enzimático para diferenciar GSD VI das demais 
formas de GSD. 
23 
 
Para o tratamento, os indivíduos afetados devem evitar o jejum prolongado e fazer 
pequenas refeições frequentes. Amido de milho cru e a suplementação de proteínas 
podem ajudar a estabilizar os níveis de glicose no sangue e prevenir complicações como 
baixa estatura, puberdade tardia e osteoporose. Raramente cirrose e carcinoma 
hepatocelular podem ocorrer na Doença de Hers. Os pacientes devem evitar quantidades 
excessivas de açúcares simples. Além disso, a terapia com hormônio do crescimento não 
deve ser usada para tratar baixa estatura, visto que levará ao aumento da produção de 
cetona. Tanto os níveis de glicose no sangue e cetonas no sangue quanto as medições de 
altura e peso devem ser monitorados e avaliados regularmente para ter um tratamento 
otimizado, resultando no crescimento normal. 
 
12. DOENÇA DE TARUI 
A doença de Tarui, ou glicogenose tipo VII, pertence ao grupo de doenças do 
metabolismo do glicogênio, e foi descrita pela primeira vez no ano de 1965 pelo médico 
japonês Seiichiro Tarui e seus colegas. Essa síndrome ocorre devido à falta de função da 
enzima fosfofrutoquinase, esta é necessária para que as células musculares ganhem 
energia através da degradação da glicose. Atualmente não há cura, mas muitos dos 
sintomas podem ser aliviados com o uso de medicamentos. 
A patologia é causada por mutações gênicas autossômicas recessivas, 
predominantes em machos, que resultam em problemas na degradação da glicose. Estes 
empecilhos são provenientes do erro na produção da enzima fosfofrutoquinase nos 
músculos, ela é essencial para terceira fase da glicólise onde ela seria responsável por 
fosforilar a frutose-6-fosfato e gerar frutose-1,6-bifosfato. Na doença de Tarui, acontece 
então o armazenamento anormal de glicogênio nos tecidos musculares, pois a glicose 
obtida não será utilizada e precisará ser armazenada. Esse alto nível de armazenamento 
do glicogênio vai ser responsável por induzir miopatias devido à má distribuição 
energética nas células do tecido muscular. 
Essa glicogenose pode se apresentar em três formas principais, dependendo da 
manifestação dos seus sintomas: 
24 
 
• Clássica: é a forma mais comum onde os sintomas começam a ser expressados 
durante o início da vida jovem. O menor esforço produz dor e câimbras, que vão 
aumentando com o progredir do tempo. 
• Infantil: acontece no começo da infância e geralmente é fatal, os portadores 
morrem no geral por distúrbios respiratórios e seus problemas causados. 
• Hemolítica: é a forma mais rara da doença de Tarui, esta é caracterizada pelo 
grande nível de hemólise causado. Está associado aos altos níveis de cálcio na 
corrente sanguínea, o que vai causar alterações na forma dos eritrócitos e 
promover a formação de coágulos sanguíneos. Icterícia (tecidos e secreções 
amarelados) também é comum para portadores da forma hemolítica, já que a 
degradação dos glóbulos vermelhos libera uma substância chamada bilirrubina 
responsável por esse sintoma quando se encontra na circulação sanguínea. 
 Portadores da glicogenose do tipo 7 têm como sintomas mais comuns a fadiga 
muscular, câimbras e dor causadas pelo mínimo de esforço possível. A explicação disto 
está no problema da distribuição energética que ocasionará uma lesão e até a quebra das 
células musculares durante estímulos. Com a quebra destas células vai ocorrer então a 
liberação de mioglobina (uma proteína de pigmento avermelhado), e esta por sua vez vai 
ser eliminada na urina causando então um quadro de mioglobinúria. A constante presença 
indevida de mioglobina na urina é responsável por desenvolver problemas renais graves 
durante o processo de filtração, causando até lesões nos rins. 
Após a suspeita, o diagnóstico da doença de Tarui ocorre quando primeiramente é 
feito uma biópsia muscular, onde se consta a deficiência da enzima fosfofrutoquinase no 
tecido muscular esquelético. Também são constatados altos níveis de glicogênio, estes 
são resultantes do problema na degradação da glicose. O diagnóstico pode ser confirmado 
pela análise do DNA onde se comprova a formação defeituosa da fosfofrutoquinase. 
Como foi mencionado anteriormente, a glicogenose do tipo 7 não possui cura, seu 
tratamento é focado em amenizar os seus sintomas e proporcionar um bem estar ao seu 
portador. Em geral, o tratamento é feito de forma singular variando de acordo com o 
portador dessa síndrome. As principais complicações que precisam ser acompanhadas são 
quanto a presença dos coágulos e do funcionamento dos rins. 
25 
 
Os glóbulos vermelhos vão ter sua forma estrutural alterada devido aos altos níveis 
de cálcio na circulação sanguínea. Essa mudança da forma é o principal fator que gera os 
coágulos e que precisa ser evitada. Uma maneira eficiente de evitar tal problema foi pela 
suplementação mineral rica em fosfato que evita a absorção de íons cálcio pelos 
eritrócitos. Com a diminuição da hemólise vai ocorrer consequentemente a diminuição 
do quadro de icterícia.Como a mioglobina liberada pela rabdomiólise é prejudicial aos 
rins, complicações nestes podem ser observadas e evitadas. O acompanhamento do estado 
do parelho renal pode chegar a evitar um possível envenenamento urinário (uremia). 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
13. CONCLUSÃO 
As doenças de armazenamento de glicogênio, ou glicogenoses, são de fundo 
genético, isto é, estão relacionadas a falhas geradas durante a transcrição e tradução de 
proteínasou durante a fecundação, ou ainda durante o desenvolvimento embriológico. 
São patologias raras, de difícil diagnóstico, geralmente letais quando não diagnosticadas 
já ao nascimento e que se percebidas, com uma dieta específica e exercícios nos casos de 
distúrbios com fisiopatologia energética muscular, podem até serem controladas. 
27 
 
14. REFERÊNCIAS 
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