sistema complemento

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http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapter2.htm 
IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DOIS - 
SISTEMA COMPLEMENTO 
Gene Mayer, Ph.D. 
Tradução: PhD. Myres Hopkins 
EM INGLÊS 
EM ESPANHOL 
SHQIP - ALBANÊS 
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DR MYRES HOPKINS 
ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL 
 
 EITURA 
(EM INGLÊS) 
Male et al. Immunology 
7th edição, capítulo 4 
OBJETIVOS 
 - Compreender as diferentes vias da ativação do complemento (C). 
- Conhecer os mecanismos enzimáticos e não enzimáticos da ativação do complemento 
- Conhecer as propriedades biológicas dos produtos da ativação do complemento 
 - Conhecer o significado do sistema C na resistência do hospedeiro, inflamação e danos ao 
próprio organismo 
- Compreender os mecanismos de regulação da ativação do complemento e seus produtos 
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 Jules Bordet (1870-1961), descobridor do sistema complemento Biblioteca Nacional de Medicina 
Figura 1 Etapas da ativação do complemento 
 
I. FUNÇÕES DO COMPLEMENTO 
 
Historicamente, o termo complemento (C) era usado para se referir a um 
componente termo lábil do soro que era capaz de lisar bactéria (atividade destruída 
(inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o 
complemento é hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro também de 
outras maneiras. O complemento pode opsonizar bactéria para uma melhor fagocitose; 
pode recrutar e ativar várias células incluindo células polimorfonucleares (PMNs) e 
macrófagos; pode participar na regulação de respostas de anticorpos e pode auxiliar na 
eliminação de complexos imunológicos e células apoptóticas. Complemento também 
tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflamação e danos tissulares 
e pode disparar anafilaxia. 
 
O complemento compreende mais de 20 proteínas séricas diferentes (ver Tabela 1) que 
são produzidas por uma variedade de células incluindo, hepatócitos, macrófagos e 
células epiteliais do intestino. Algumas proteínas do complemento ligam-se a 
imunoglobulinas ou a componentes de membrana das células. Outras são proenzimas 
que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras proteínas do complemento. Com a 
clivagem algumas das proteínas do complemento liberam fragmentos que ativam células, 
aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bactéria. 
 
Nomenclatura 
do 
complemento 
 
 
 
 
 
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Tabela 1. Proteínas do sistema Complemento 
Via Clássica Via da Lectina Via Alternativa Via Lítica 
Proteínas de 
ativação: 
C1qrs, C2, C3, C4 
 
Proteínas de 
Controle: 
C1-INH, C4-BP 
 
Proteína de 
ligação à 
manana (MBP), 
protease 
manana-
associada a 
serina (MASP, 
MASP2) 
C3, Fatores B & D*, 
Properdina (P) 
 
Fatores I* & H, 
fator acelerador de 
decaimento (DAF), 
Receptor de 
complemento 
1(CR1), etc. 
 
 
C5, C6, C7, 
C8, C9 
 
 
Proteína S 
Componentes sublinhados adquirem atividade enzimática quando ativados. 
Componentes marcados com um asterisco têm atividade enzimática na sua 
forma inativa. 
 
 II. VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
 
A ativação do complemento pode ser dividida em quatro vias (figura 1): a via clássica, a via da 
lectina, a via alternativa e a via do ataque à membrana (ou via lítica). Ambas as vias clássica e 
alternativa levam à ativação da C5 convertase e resulta na produção de C5b que é essencial 
para a ativação da via do ataque à membrana. 
FILME 
Ativação do Complemento e Funções Biológicas 
Alta Resolução Quicktime 
Baixa Resolução Quicktime 
© Scott R. Barnum, Universidade do Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary 
CGAP 
Vias do complemento com mais detalhes da CGAP/Biocarta 
A. VIA CLÁSSICA (Figura 2) 
Ativação de C1 
C1, uma proteína multi-subunitária contendo três proteínas diferentes (C1q, C1r e 
C1s), liga à região Fc das moléculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com 
antígeno. A ligação de C1 não ocorre a anticorpos que não se complexaram com 
antígeno e a ligação requer íons cálcio e magnésio. (N.B. Em alguns casos C1 pode 
ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superfícies em 
patógenos na ausência de anticorpo). A ligação de C1 a anticorpo é via C1q e esta 
proteína deve realizar ligação cruzada com pelo menos duas moléculas de anticorpo 
para ser firmemente fixada. A ligação de C1q leva à ativação de C1r que por sua 
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vez ativa C1s. O resultado é a formação de uma “C1qrs” ativada, que é uma enzima 
que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b. 
Ativação de C4 e C2 (geração de C3 convertase) 
O fragmento C4b liga-se à membrana e o fragmento C4a é liberado no 
microambiente. “C1qrs” ativada também cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se à 
membrana em associação com C4b, e C2b é liberada no microambiente. O 
complexo resultante C4bC2a é uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. 
Ativação de C3 (geração de C5 convertase) 
C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a, e C3a é liberada no 
microambiente. O C4bC2aC3b resultante é uma C5 convertase. A geração de C5 
convertase é o fim da via clássica. 
 Alguns dos produtos da via clássica têm atividades biológicas potentes que 
contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos também têm 
efeitos detrimentais se produzidos de maneira não regulada. Tabela 2 sumariza as 
atividades biológicas dos componentes da via clássica. 
 
Tabela 2. Atividade Biológica dos produtos da via 
clássica 
Componente Atividade Biológica 
C2b Procinina; clivada pela plasmina para liberar cinina, que resulta em edema 
C3a 
Anafilotoxina; pode ativar basófilos e 
mastócitos induzindo sua degranulação 
resultando no aumento da permeabilidade 
vascular e contração das células da 
musculatura lisa, levando à anafilaxia 
C3b 
Opsonina; promove fagocitose pela ligação 
a receptores do complemento 
Ativação de células fagocitárias 
C4a Anafilotoxina (mais fraca que C3a) 
C4b Opsonina; promove fagocitose pela ligação 
a receptores do complemento 
 
Se a via clássica não for regulada poderá haver produção contínua de C2b, C3a, e 
C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via clássica. 
Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via clássica é regulada. 
 
 
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Tabela 3. Regulação da Via Clássica 
Componente Regulação 
Todos C1-INH; dissocia C1r e C1s de C1q 
C3a CInativador C3a (C3a-INA; Carboxipeptidase B); inactiva C3a 
C3b Fatores H e I; Fator H facilita a degradação de C3b pelo Fator I 
C4a C3-INA 
C4b 
Proteína ligadora de C4 (C4-BP) e Fator 
I; C4-BP facilita a degradação de C4b pelo 
Fator I; C4-BP também previne a 
associação de C2a com C4b bloqueando 
assim a formação da C3 convertase 
 
 A importância de C1-INH na regulação da via clássica é demonstrada pelo resultado 
de uma deficiência neste inibidor. Deficiências de C1-INH estão associadas com o 
desenvolvimento de angioedema hereditário. 
 
A. Geração da C3 convertase na via clássica 
B Ativação de C3 pela via clássica Figura 2 
 C Geração da C5 convertase na via clássica 
 
Figura 3 Via iniciada pela lectina 
 
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VIA DA LECTINA 
 
A via da lectina (figura 3) é muito similar à via clássica. Ela é iniciada pela ligação da lectina 
ligadora a manose (MBL) a superfícies bacterianas com polissacarídeos (mananas) contendo 
manose. A ligação de MBL a um patógeno resulta na associação de duas proteases de serina, 
MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP-2 são similares a 
C1r e C1s, respectivamente e MBL é similar a C1q. A formação do complexo tri-molecular 
MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativação das MASPs esubseqüente clivagem de C4 em C4a e 
C4b. O fragmento C4b liga à membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. MASPs 
ativadas também clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga à membrana em associação com C4b e 
C2b é liberada no microambiente. O complexo C4bC2a resultante é a C3 convertase, que cliva 
C3 em C3a e C3b. C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a e C3a é liberada no 
microambiente. O C4bC2aC3b resultante é a C5 convertase. A geração da C5 convertase é o 
fim da via da lectina. 
 
As atividades biológicas e proteínas reguladoras da via da lectina são as mesmas da via clássica. 
 
 Figura 4 Ativação espontânea de C3 
VIA ALTERNATIVA 
A via alternativa começa com a ativação de C3 e requer Fatores B e D e cátions Mg++ , todos 
presentes no soro normal. 
1. Circuito de amplificação da formação de C3b (Figura 4) 
No soro há um baixo nível de hidrólise espontânea de C3 para produzir C3i. O fator B 
liga-se a C3i e se torna susceptível ao Fator D, que cliva o Fator B em Bb. O complexo 
C3iBb age como uma C3 convertase e cliva C3 em C3a e C3b. Uma vez formado C3b, 
o Fator B ligar-se-á a ele e tornar-se-á susceptível à clivagem pelo Fator D. O complexo 
C3bBb resultante é uma C3 convertase que continuará a gerar mais C3b, amplificando 
assim a produção de C3b. Se este processo continuar sem parar, o resultado seria o 
consumo de todo o C3 do soro. Dessa forma, a produção espontânea de C3b está 
estreitamente controlada. 
 
 
 Figura 5 Regulação de C3 ativada pelo DAF 
 7 
 
 Figura 6 Regulação de C3 ativada pelo Cr1 
 
 Figura 7 Estabilização da C3 convertase 
 Figura 8 C5 convertase estabilizada pela via alternativa 
 
2. Controle do circuito de amplificação (Figuras 5 e 6) 
Como C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras autólogas, este 
interage com DAF (fator de aceleração de decaimento), que bloqueia a associação do 
Fator B com C3b prevenindo dessa maneira a formação de C3 convertase adicional. 
Além disso, DAF acelera a dissociação de Bb de C3b na C3 convertase que foi formada, 
parando dessa maneira a produção de C3b adicional. Algumas células possuem o 
receptor de complemento 1 (CR1). A ligação de C3b a CR1 facilita a degradação 
enzimática de C3b pelo Fator I. Além disso, a ligação da C3 convertase (C3bBb) a CR1 
também dissocia Bb Fo complexo. Dessa maneira, em células possuidoras de receptores 
do complemento, CR1 também exerce papel no controle do circuito de amplificação. 
Finalmente, Fator H pode ligar a C3b ligado a uma célula ou na fase fluida e facilita a 
degradação enzimática de C3b pelo Fator I. Dessa forma, o circuito de amplificação é 
controlado pelo bloqueio da formação da C3 convertase, dissociação da C3 convertase, 
ou pela digestão enzimática de C3b. A importância do controle desse circuito de 
amplificação é ilustrada em pacientes com deficiências genéticas do Fator H ou I. Esses 
pacientes têm uma deficiência de C3 e elevada susceptibilidade a certas infecções. 
 
3. Estabilização da C convertase por superfícies ativadoras (protetoras) (Figura 7) 
Quando ligado ao ativador apropriado da via alternativa, C3b liga-se ao Fator B, que é 
clivado enzimaticamente pelo Fator D para produzir C3 convertase (C3bBb). Entretanto, 
C3b é resistente à degradação pelo Fator I e a C3 convertase não é rapidamente 
degradada, uma vez que é estabilizada pela superfície ativadora. O complexo é 
subseqüentemente estabilizado pela ligação da properdina a C3bBb. Ativadores da via 
alternativa são componentes na superfície de patógenos e incluem: LPS de bactéria 
Gram-negativa e as paredes celulares de algumas bactérias e leveduras. Dessa forma, 
quando C3b liga-se a uma superfície ativadora, a C3 convertase formada torna-se 
estável e continua a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3. 
 
4. Geração da C5 convertase (Figura 10) 
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superfície ativadora se 
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associam com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b. Este é a C5 
convertase da via alternativa. A geração de C5 convertase é o fim da via alternativa. A 
via alternativa pode ser ativada por muitas bactérias Gram-negativas (sendo as mais 
significativas a Neisseria meningitidis e N. gonorrhoea), algumas Gram-positivas e 
certos vírus e parasitas, e resulta na lise desses organismos. Dessa forma, a via 
alternativa de ativação do C proporciona outro meio de proteção contra certos patógenos 
antes da montagem de uma resposta por anticorpo. A deficiência de C3 resulta em uma 
susceptibilidade aumentada a esses organismos. A via alternativa deve ser uma via mais 
primitiva e as vias clássica e da lectina provavelmente teriam se desenvolvido a partir da 
via alternativa. 
 
 Lembrem-se de que a via alternativa proporciona um meio de resistência não específica 
contra infecção sem a participação de anticorpos e, portanto fornece a primeira linha de defesa 
contra uma variedade de agentes infecciosos. 
Muitas bactérias gram negativas e algumas gram positivas, certos vírus, parasitas, células 
vermelhas heterólogas, agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas outras 
proteínas (ex. proteases, produtos da via de coagulação) pode ativar a via alternativa. Uma 
proteína, o fator do veneno da cobra (CVF), tem sido extensivamente estudada pela sua 
habilidade de ativar esta via. 
 
 Figura 9 Via lítica 
VIA DO ATAQUE À MEMBRANA CELULAR (VIA LÍTICA) (figura 9) 
A C5 convertase das vias clássica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou alternativa 
(C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b. C5a permanece na fase fluida e C5b se associa 
rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana. Subsequentemente C8 liga-se, 
seguido por algumas moléculas a C9. As moléculas C9 formam um poro na membrana 
através do qual os conteúdos celulares vazam e ocorre a lise. A lise não é um processo 
enzimático; acredita-se que seja devido ao dano físico à membrana. O complexo 
consistindo em C5bC6C7C8C9 é referido como complexo de ataque à membrana 
(MAC). 
 
C5a gerado na via lítica tem várias e potentes atividades biológicas. É a mais potente 
anafilotoxina. Além disso, é um fator quimiotáctico para neutrófilos e estimula a 
queima respiratória neles e estimula a produção de citocina inflamatória pelos 
macrófagos. Sua atividade é controlada pela inativação pela carboxipeptidase B (C3-
INA). 
 
Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e entrar na 
fase fluida. Se for isso o que acontece então ele pode se ligar a outras células vizinhas e 
provocar sua lise. A lesão a células das vizinhanças é impedida pela Proteína S 
(vitronectina). Proteína S liga-se ao C5b67 solúvel e impede sua ligação a outras células. 
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 Figura 10 Regulação de C1rs (C4 convertase) pelo C1-INH III. PRODUTOS 
BIOLOGICAMENTE ATIVOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
Ativação do complemento resulta na produção de várias moléculas biologicamente ativas que 
contribuem para a resistência, anafilaxia e inflamação. 
Produção de Cinina 
C2b gerada durante a via clássica da ativação do C é uma procinina que torna-se biologicamente 
ativa após alteração enzimática pela plasmina. A produção excessiva de C2b é impedida pela 
ativação limitada de C2 pelo inibidor C1 (C1-INH) também conhecido como serpina que 
desacopla C1rs do complexo C1qrs (Figura 10). Uma deficiência genética de C1-INH leva à 
superprodução de C2b e é a causa do edema angioneurótico. Esta condição pode ser tratada 
com Danazol que promove a produção de C1-INH ou com ácido �-amino capróico que diminui a 
atividade da plasmina. 
RECURSOS DA WEB 
Angioedema hereditário 
On-line Herança mendeliana humana (NIH) 
Anafilotoxinas 
C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) são todas as anafilotoxinas que causam 
degranulação celular de basófilos/mastócitos e contração de células da musculaturalisa. Efeitos 
indesejáveis desses peptídios são controlados pela carboxipeptidase B (C3a-INA). 
Fatores Quimiotácticos 
C5a e MAC (C5b67) são ambos quimiotácticos. C5a é também um potente ativador de 
neutrófilos, basófilos e macrófagos e causam indução de moléculas de adesão nas células 
endoteliais vasculares. 
Opsoninas 
C3b e C4b na superfície de microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em células 
fagocitárias e promovem fagocitose. 
Outros produtos biologicamente ativos da ativação do C 
Os produtos de degradação de C3 (iC3b, C3d e C3e) também se ligam a células diferentes 
através de receptores distintos e modulam suas funções. 
Em resumo, o sistema do complemento toma parte na resistência específica e não específica e 
gera uma variedade de produtos de significância biológica e patofisiológica (Tabela 4). 
Há deficiências genéticas conhecidas para a maioria dos componentes individuais do 
complemento, mas a deficiência de C3 é mais séria e fatal. Deficiências do complemento podem 
ocorrer em doenças imunes complexas como o lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e infecções 
bacterianas, virais e parasitárias agudas e crônicas. 
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Tabela 4. Atividades dos Produtos de Ativação do Complemento 
e seus Fatores de Controle 
Fragmento Atividade Efeito Fator (ES) de Controle 
C2a Procinina, acúmulo de fluidos Edema C1-INH 
C3a 
Degranulação de basófilos 
e mastócitos; aumento da 
permeabilidade vascular, 
contração da musculatura 
lisa 
Anafilaxia C3a-INA 
C3b Opsonina, ativação de 
célula fagocitária Fagocitose 
Factores H e 
I 
C4a 
Degranulação de basófilo e 
mastócito; aumento da 
permeabilidade vascular, 
contração da musculatura 
lisa 
Anafilaxia 
(menos 
potente) 
C3a-INA 
C4b Opsonina Fagocitose C4-BP e Fator I 
Degranulação de basófilo e 
mastócito; aumento da 
permeabilidade vascular, 
contração da musculatura 
lisa 
Anaphylaxis 
(most 
potent) 
C5a 
Quimiotaxia, estimulação 
da queima respiratória, 
ativação de células 
fagocitárias, estimulação 
de citocinas inflamatórias 
Inflamação 
C3a-INA 
Quimiotaxia Inflamação 
C5bC6C7 Liga-se a outras 
membranas 
Danos de 
tecido 
Proteína S 
(vitronectina) 
 
 
 
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 Tabela 5. Deficiências do complemento e doença 
Via/Componente Doença Mecanismo 
Via Clássica 
 C1INH Angioedema hereditário 
Superprodução de C2b 
(procinina) 
 C1, C2, C4 Predisposição 
ao SLE 
Opsonização de complexos 
imunes ajuda a mantê-los 
solúveis, a deficiência resulta 
no aumento da precipitação em 
tecidos e inflamação 
Via da Lectina 
MBL 
Susceptibilidade 
a infecções 
bacterianas em 
bebês ou 
imunodeprimidos 
Inabilidade de iniciar a via da 
lectina 
Via Alternativa 
 Fatores B ou D 
Susceptibilidade 
a infecções 
bacterianas 
piogênicas 
(formadoras de 
pus) 
Insuficiência de opsonização da 
bactéria 
 C3 
Susceptibilidade 
a infecções 
bacterianas 
Ausência de opsonização e 
inabilidade de utilizar a via do 
ataque à membrana 
 C5, C6, C7 C8, 
e C9 
Susceptibilidade 
a infecções 
Gram-negativas 
Incapacidade de atacar a 
membrana externa de bactéria 
Gram-negativa 
Properdina 
(ligada ao X) 
Susceptibilidade 
a meningite 
meningocócica 
Ausência de opsonização da 
bactéria 
Fatores H ou I 
Deficiência de 
C3 e 
susceptibilidade 
a infecções 
bacterianas 
Ativação descontrolada de C3 
pela via alternativa em depleção 
de C3 
 
 
 
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 Você aprendeu 
 - As proteínas do sistema complemento 
- As diferenças e semelhanças entre as diferentes vias de ativação de C3 
- Significado das diferentes vias na imunidade específica e não específica 
- O papel dos diferentes produtos de ativação do complemento na amplificação da imunidade 
não específica e específica e na inflamação