Sistema complemento

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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO
MEDICINA - TXXXI
MIWA MARUYAMA DE MOURA PAIVA
Sistema Complemento
DEFINIÇÃO
O sistema complemento é composto
por um conjunto de proteínas e de
membrana celular que tem um
importante papel no processo de
defesa contra lesões teciduais e
microrganismos. Os microrganismos
podem ativar o sistema complemento
na ausência de anticorpos, sendo
resposta inata à infecção, e também
pode ser ativado por anticorpos
ligados a microrganismos, como
imunidade adaptativa.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
O sistema complemento tem como um
dos objetivos o reparo tecidual, que é
desencadeado pela agressão ao
tecido e morte celular por necrose,
que pode ser ocasionada por agentes
não infecciosos ou por agentes
infecciosos, no último caso, pode
ocorrer a regeneração (manutenção
da função) ou a cicatrização (perda
de função).
A resposta inflamatória é mediada por
células do sistema imune e células
solúveis que podem indicar
inflamação aguda, onde há ação dos
macrofagos, células dendríticas,
mastocitos, granulócitos e NKs ou
inflamação crônica, com a ação de
macrofagos, células dendriticas e
linfócitos T e B.
A inflamação apresenta eventos
vasculares, celulares e humorais e é
caracterizada por sinais flogísticos ou
cardinais, como rubor, calor, edema,
dor e perda de função.
RUBOR: a vasodilatação e o aumento
na permeabilidade vascular causados
pela acao dos mediadores
inflamatórios (histamina) causam a
coloração avermelhada.
CALOR: o aumento do fluxo
sanguíneo local, juntamente com a
ativação do metabolismo celular, o que
resulta no aumento da temperatura
local.
EDEMA: com a saída de íons,
moléculas e células sanguíneas do
meio intracelular para o extracelular
causa o edema.
DOR: a passagem de componentes
para o espaço intersticial causa o
estímulo de terminações nervosas,
resultando em dor.
PERDA DE FUNÇÃO: o processo de
cicatrização causa o aparecimento de
tecido fibroso, como resultado a
função do órgão ou tecido acometido
pela inflamação é prejudicado.
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa é ativada quando o
C3b é depositado na superfície de um
microrganismo, formando ligações
com proteínas microbianas ou
polissacarídeos, sendo protegido de
degradação. O C3b liga-se então em
na proteína fator B, que é destruída
por uma protease plasmática chamada
fator D, formando o fragmento Bb. O
Bb permanece ligado a C3b, dessa
forma, o complexo C3bBb funciona
como uma enzima (via alternativa C3
convertase) para quebrar mais
moléculas C3. A C3 convertase é
estabilizada pela properdina, e o
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resultado de toda a atividade
enzimática é a alta produção e ligação
de moléculas C3b e C3bBb nos
microrganismos. Algumas células de
C3bBb se ligam a outra C3b,
resultando em C3bBb3b, que atua
como C5 convertase, que quebra a
proteína complementar C5 e inicia as
etapas tardias de ativação do
complemento.
VIA CLÁSSICA
A via clássica é acionada quando o
IgM ou IgG se ligam a antígenos, o
que torna as regiões Fc adjacentes
dos anticorpos acessíveis, permitindo
a ligação da proteína C1 do
complemento (composta pela C1q e
duas proteases C1r e C1S). O C1
torna-se enzimaticamente ativo,
resultando na clivagem da ligação das
proteínas C4 e C2. A proteína C4 é
fragmentada gerando C4b que liga-se
ao anticorpo e posteriormente à C2,
que é clivada por C1 ativo para obter o
complexo C4b2a. Esse complexo é a
via clássica C3 convertase, que atua
quebrando C3 e o C3b gerado se liga
ao organismo. Alguns do complexo
C3b ligam-se ao C4b2a, resultando
em C4b2a3b, que atua como a C5
convertase que cliva a proteína do
complemento C5.
VIA DA LECTINA
A via da lectina é iniciada pela fixação
da lectina ligadora de manose (MBL)
aos microrganismos. As
serina-proteases (relacionadas aos
C1s) ativam a C4. A partir daí as
reações são as mesmas da via
clássica, a proteína C4 é fragmentada
gerando C4b que liga-se ao anticorpo
e posteriormente à C2, que é clivada
por C1 ativo para obter o complexo
C4b2a. Esse complexo é a via
clássica C3 convertase, que atua
quebrando C3 e o C3b gerado se liga
ao organismo. Alguns do complexo
C3b ligam-se ao C4b2a, resultando
em C4b2a3b, que atua como a C5
convertase que cliva a proteína do
complemento C5.
As vias alternativas e da lectina sao
mecanismos efetores da imunidade
inata, enquanto a via clássica é um
mecanismo da imunidade humoral
adaptativa. Após as etapas iniciais, os
microrganismos adquirem um
revestimento de C3b e possuem as
mesmas etapas tardias.
ETAPAS TARDIAS
São iniciadas pela ligação de C5 a C5
convertase, que sofre lise e gera C5b.
Os componentes restantes (C6, C7,
C8 e C9) ligam-se a um complexo
nucleado por C5b. A proteína C9
polimeriza para formar um poro na
membrana, permitindo a passagem de
água e íons, causando a lise do
antígeno. O complexo C5-9 é
chamado de complexo de ataque à
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membrana (MAC) e a formação deste
é o resultado final da ativação do
complemento.
FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO
OPSONIZAÇÃO
Os microrganismos revestidos por C3b
são fagocitados por serem
reconhecidos pelo receptor do
complemento do tipo 1 (CR1 ou CD35)
expresso nos fagocitos. Dessa forma,
a C3b funciona como uma opsonina,
sendo provavelmente a função mais
importante do complemento na defesa
contra patógenos.
LISE CELULAR
O MAC pode induzir a lise osmótica
das células, incluindo os
microrganismos, sendo eficaz apenas
contra antígenos que possuem
paredes celulares finas e pouco ou
nenhum glicocálice.
INFLAMAÇÃO
Os fragmentos C3a e C5a produzidos
pela proteólise de C3 e C5, estimulam
a liberação de mediadores
inflamatórios a partir de vários
leucócitos, e posteriormente atuam
sobre as células endoteliais com a
finalidade de aumentar a circulação de
leucócitos e proteínas plasmáticas nos
tecidos. Assim, os fragmentos do
complemento induzem reações
inflamatórias que também servem
para eliminar os microrganismos.
QUESTÕES
Pacientes portadores de doença
hepática crônica podem apresentar
comprometimento imunológico:
devido ao comprometimento da
produção das proteínas do sistema
complemento.
Quais proteínas do sistema
complemento estão presentes
somente na via alternativa?
R. Fator B e fator D.
Quais proteínas do sistema
complemento participam da formação
de C3 convertase?
R.: Ativação pela via clássica e das
lectinas: C2 e C4; Ativação pela via
alternativa: Fator B e C3.
A ativação do sistema complemento
durante a resposta imune inata:
R.: Se dá na presença de
microrganismos a partir da
hidrólise do componente C3 ou na
presença de manose presente na
parede dos fungos.
O complexo de ataque a membrana é:
R.: Polímero formado a partir da
ativação do sistema complemento,
com o objetivo de lesar a
parede/membrana do
microrganismo.