9 CÉLULAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES E NO RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO

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16/03/2018 CÉLULAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES E NO RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO
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DOENÇAS INFECCIOSAS BACTERIOLOGIA IMUNOLOGIA MICOLOGIA PARASITOLOGIA VIROLOGIA
 
IMUNOLOGIA – CAPÍTULO NOVE 
CÉLULAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES E NO
RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO
Dr. Gene Mayer 
 Professor Emeritus
 University of South Carolina School of Medine
Tradução: 
 PhD. Myres Hopkins
 
EM INGLÊS
 
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 DR MYRES HOPKINS
ESCOLA DE MEDICINA DA
UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO
SUL
 
 
 
OBJETIVOS
Fornecer uma visão geral dos
tipos de interações celulares e
moléculas necessárias à
imunidade específica
 
 Descrever a imunidade
específica e as células
envolvidas
 
 
 Célula Sanguínea
branca (linfócito) em vaso capilar 
(MET x16,210) © Dennis Kunkel
Microscopy, Inc. Usado com permissão
VISÃO GERAL
O sistema imune se desenvolveu para proteger o hospedeiro contra patógenos e outras substâncias estranhas. A
discriminaçãodo próprio e não próprio é um dos marcos do sistema imune. Há dois locais principais onde os patógenos residem:
Extra-celularmente, nos espaços dos tecidos ou intra-celularmente, dentro de uma célula hospedeira e o sistema imune tem
maneiras diferentes de lidar com patógenos nesses locais. 
 Patógenos extra-celulares
 Anticorpos são a defesa primária contra patógenos extra-celulares e eles funcionam de três maneiras principais:
 Neutralização (Figura 1a)
 Ao se ligarem com o patógeno ou à substância estranha os anticorpos podem bloquear a associação do patógeno
com seus alvos. Por exemplo, anticorpos contra toxinas bacterianas podem impeder a ligação da toxina às células
hospedeiras próximas ao tornar a toxina inócua. Similarmente, anticorpos que se ligam a patógenos virais ou
bacterianos podem impeder a ligação do patógeno ao seu alvo nas proximidades impedindo a infecção ou
colonização.
 Opsonização (Figura 1b)
 Oanticorpo ao se ligar ao patógeno ou à substãncia estranha pode opsonizar o material e facilitar sua captação e
destruição pelas células fagocíticas. A região Fc do anticorpo interage com os receptores Fc nas células fagocíticas
tornando o patógeno mais facilmente fagocitável.
 Ativação do complemento (Figura 1c)
 A cascata de ativação do complemento pelo anticorpo pode levar à lise de certas bactérias e virus. Além disso,
alguns componentes da cascata do complemento (ex. C3b) opsoniza patógenos e facilita sua captação via
receptores do complemento nas células fagocíticas.
 
Figura 1    
A Anticorpos ligando-se e neutralizando uma toxina bacteriana, impedindo-
a de interagir com células hospedeiras e causar patologia. Toxinas não ligadas podem reagir com receptores na
célula hospedeira, enquanto que complexos toxina/anticopo não podem. Anticorpos também neutralizam
partículas virais inteiras e células ao se ligarem a elas, inativando-as. O complexo antígeno/anticorpo é
eventualmente encontrado e degradado por macrófagos. Anticorpos cobrindo um antígeno torna-o reconhecivel
como sendo estranhos para fagócitos (macrófagos e leucócitos polimorfonucleares), que o ingere e destrói,
sendo isso chamado de opsonização.
B Opsonização e fagocitose de uma célula bacteriana
C Ativação do sistema do complemento por anticorpos cobrindo uma célula bacteriana.
Anticorpos ligados formam um receptor para a primeira proteína do sistema do complemento, que eventualmente
forma um complexo protêico na superfície da bactéria que, em alguns casos, pode matar a bactéria diretamente,
mas de uma maneira geral é favorecida a sua captação e destruição por fagócitos. Dessa forma, anticorpos
apontam patógenos e seus produtos para eliminação pelos fagócitos
 
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 Figura 2
 Mecanismo de defesa do hospedeiro
contra infecção intracelular por virus.
As células infectadas por virus são
reconhecidas pelas células T
especializadas chamadas linfócitos T
citotóxicos (TCLs), que matam as
células infectadas diretamente. O
mecanismo de morte envolve a
ativação de nucleases na célula
infectada, que cliva o DNA do
hospedeiro e o DNA viral.
 
Patógenos intracelulares
 Como anticorpos não penetram nas células hospedeiras, eles são ineficazes contra patógenos
intracelulares. O sistema imune usa uma abordagem diferente para lidar com esses tipos de patógenos.
Respostas mediadas por células são a defesa primária contra patógenos intracelulares e a abordagem é
diferente dependendo de onde está o patógeno na célula hospedeira (i.e., no citosol ou no interior de
vesículas). Por exemplo, a maioria dos virus e algumas bactérias residem no citoplasma da célula
hospedeira. Entretanto, algumas bactérias e parasitas na verdade vivem no interior de endossomas na
célula hospedeira infectada. A defesa primária contra patógenos no citosol é o linfócito T citotóxico (Tc ou
TCL). Contrariamente, a defesa primária contra um patógeno no interior de vesículas é uma sub-divisão de
linfócitos T auxiliares (Th1). 
Linfócitos T citotóxicos (Figura 2) 
 
TCLs são uma sub-divisão de linfócitos T que expressam um tipo especial de antígeno
nas suas superfícies chamado CD8. Essas células reconhecem antígenos do patógeno
que são exibidos na superfície da célula infectada e matam a célula impedindo portanto
que a infecção se espalhe pelas células vizinhas. TCLs matam pela indução de
apoptose na célula infectada.
 
 Figura 3
 Mecanismo de defesa do
hospedeiro contra infecção
intracelular por micobactéria.
Micobactéria que infecta macrófagos
vive em vesículas citoplasmáticas
que resistem à fusão com
lisossomos e à consequente
destruição da bactéria pela atividade
bactericida do macrófago.
Entretanto, quando a célula T
apropriada reconhece um macrófago
infectado ela libera moléculas
ativadoras de macrófagos que
induzem a fusão lisossômica e a
ativação das atividades bactericidas
do macrófago
Células T Auxiliares Th1 (Figura 3)
Células Th são uma sub-divisão de células T que expressam um tipo especial de
antígeno nas suas superfícies chamado CD4. Uma sub-população de células Th,
células Th1, é a defesa primária contra patógenos intracelulares que vivem no interior
de vesículas. Células Th1 reconhecem antígenos de patógenos que são expressados
na superfície das células infectadas e liberam citocinas que ativam a célula infectada.
Uma vez ativada, a célula infectada pode então matar o patógeno. Por
exemplo, Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, infecta
macrófagos mas não é morto porque ele bloqueia a fusão dos lisossomos com os
endossomos nos quais ele reside. Células Th1 que reconhecem antígenos de M.
tuberculosis na superfície de um macrófago infectado podem secretar citocinas que
ativam macrófagos. Uma vez ativado o macrófago, os lisossomos se fusionam com os
endossomos e as bactérias de M. tuberculosis são mortas. 
 Embora respostas imunes sejam dirigidas ao patógeno e para o local onde o patógeno reside, a maioria dos patógenos pode
emitir uma resposta mediada tanto por anticorpos como por células, ambas as quais podem contribuir para que o hospedeiro
se livre do patógeno. Entretanto, para um patógeno em particular, um anticorpo ou uma resposta mediada por célula pode ser
mais importante para a defesa contra o patógeno.
 
 Figura 4
 Todas as células hematopoiéticas
são derivadas de células-tronco
pluripotentes que originam duas
linhagens principais: uma para
células linfóides e uma para células
mielóides. A progenitora linfóide
comum tem a capacidade de se
diferenciar tanto em células T como
emcélulas B, dependendo do
microambiente onde elas estão. Em
mamíferos, células T se
desenvolvem no timo enquanto que
células B se desenvolvem no fígado
fetal e na medula óssea. Uma AFC é
uma célula formadora de anticorpos,
sendo o plasmócito a AFC mais
diferenciada. Células NK também se
derivam de célula progenitora linfóide
comum. As células mielóides se
diferenciam em células iniciadas à
esquerda. O termo coletivo
“granulócito” é usado para
eosinófilos, neutrófilos e basófilos.
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE 
 Todas as células do sistema imune se originam de uma célula tronco hematopoiética que origina duas linhagens principais,
uma de células mielóides progenitoras e uma de células linfóides progenitoras (Figura 4). Esses dois progenitores originam
células mielóides (monócitos, macrófagos, células dendríticas, megacariócitos e granulócitos) e células linfóides (células T,
células B e células assassinas naturais (NK), respectivamente. Essas células constituemos componentes celulares dos
sistemas imunes inato(não específico) e adaptativo (específico). 
 Células do sistema imune inato
 Células do sistema imune inato (monócito-macrófagos e PMNs), células NK, basófilos, eosinófilos e plaquetas. O papel
dessas células foi discutido anteriormente (veja imunidade não específica, aula 1). Os receptores dessas células são
receptores de padrões de reconhecimento (PRRs) que reconhecem padrões moleculares gerais encontrados nos
patógenos (padrões moleculares associados a patógenos PAMPS). 
 Células que conectam os sistemas imunes inato e adaptativo
 Uma sub-divisão especializada de células chamadas células apresentadoras de antígenos (APCs) são uma população
heterogênea de leucócitos que têm papel importante na imunidade inata e também age como um conector para o
sistema imune adaptativo ao participar na ativação de células T auxiliares (células Th). Essas células incluem células
dendríticas e macrófagos. Um aspecto característico das APCs é a expressão de uma molécula de superfície
codificada por genes do complexo maior de histocompatibilidade, referidas como moléculas de MHC classe II.
Linfócitos B também expressam moléculas de MHC classe II e eles também funcionam como APCs, embora eles não
sejam considerados parte do sistema imune inato. Além disso, algumas outras células ( e.g., células epiteliais do timo)
podem expressar moléculas de MHC classe II e podem funcionar como APCs. 
 Células do sistema imune adaptativo 
 Células que constituem o sistema imune adaptativo (específico) incluem os linfócitos B e T. Após exposição ao
antígeno, células B diferenciam em plasmócitos cuja função primária é a produção de anticorpos. Similarmente, células
T podem se diferenciar em células T citotóxicas (Tc) ou células auxiliares (Th) das quais existem dois tipos: Células
 Th1 e Th2. 
 Existem vários marcadores de superfície celular que são usados em laboratórios clínicos para distinguir entre células B,
T e suas sub-populações. Estes estão sumarizados na Tabela 1.
 
 Tabela 1. Principais marcadores para reconhecimento de células T e B
Marcador células B Tc Th
CD3 - + +
CD4 - - +
CD8 - + -
CD19 e/ou CD20 + - -
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CD40 + - -
Receptor de Ag BCR (Ig desuperfície) TCR TCR
 
 Figura 5
 Os receptores de antígeno de células
B têm dois sítios de reconhecimento
de antígenos enquanto que aqueles
de células T têm apenas um.
ESPECIFICIDADE DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
A especificidade na resposta imune adaptativa reside nos receptores de antígenos nas células T e B, os receptores TCR e BCR,
respectivamente. TCR e BCR são semelhantes no fato de que cada receptor é específico para um determinante antigênico mas
eles diferen no fato de que BCRs são divalentes enquanto que TCRs são monovalentes (Figura 5). Uma consequência dessa
diferença é que enquanto células B podem ter seus receptores de antígenos em ligação cruzada com um antígeno, TCR não
podem. Isso tem implicações sobre como as células B e T podem se tornar ativadas.
 
 
 Cada célula B e T tem um receptor que é especifico para um determinante antigênico particular e existe uma grande
variedade de receptores diferentes em ambas as células B e T. A questão sobre como esses receptores são gerados foi o
principal assunto para imunologistas por muitos anos. Duas hipóteses básicas foram propostas para explicar a geração dos
receptores: a hipótese instrucionista (original) e a hipótese da seleção clonal.
Hipótese instrucionista
 A hipótese instrucionista estabelece que existe apenas um receptor comum codificado na linhagem
germinativa e que receptores diferentes são gerados usando o antígeno como molde. Cada antígeno
faria com que o receptor comum fosse dobrado para se amoldar ao antígeno. Enquanto essa hipótese
era simples e atraente, ela não era consistente com o que se sabia sobre o dobramento de proteínas
(i.e. dobramento de proteínas é ditado pela sequência de aminoácidos na proteína). Além disso essa
hipótese não explicava a discriminação do sistema imune do próprio /não próprio. Ela não poderia
explicar por que o receptor único comum não se dobrava para acomodar antígenos próprios.
 
Hipótese da seleção clonal
 A hipótese da seleção clonal estabelece que a linhagem germinativa codifica muitos receptores de
antígenos diferentes – um para cada determinante antigênico para o qual um indivíduo será capaz de
montar uma resposta imune. O antígeno seleciona aqueles clones de células que têm o receptor
apropriado. Os quatro princípios básicos da hipótese da seleção clonal são:
Cada linfócito carrega um único tipo de receptor com uma especificidade única.
A interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de se
ligar a esta molécula com alta afinidade leva à ativação do linfócito.
As células efetoras diferenciadas de um linfócito ativado irá carregar receptores
de especificidade idêntica àquela da célula parental da qual o linfócito foi
derivado.
Linfócitos carregando receptores para moléculas próprias são deletados nos
estágios iniciais do desenvolvimento da célula linfóide e estão portanto ausentes
no repertório de linfócitos maduros.
A hipótese da seleção clonal é geralmente aceita nos dias atuais como a hiótese correta que explica
como o sistema imune adaptativo opera. Ela explica muitas das características da resposta imune: 1)
a especificidade da resposta; 2) o sinal necessário para a ativação da resposta (i.e. antígeno); 3) o
período de incubação da resposta imune adaptativa (tempo necessário para ativar as células e para
expandir os clones de células); e 4) discriminação do próprio/não próprio.
 
 Figura 6
 Linfócitos circulantes
encontram antígeno em
tecidos linfóides periféricos
 Figura 7
 Linfócitos virgens dos tecidos
linfóides primários tais como medula
óssea migram para tecidos linfóides
secundários, i.e. o baço e os
linfonodos. Células apresentadoras
de antígenos (APCs), incluindo
células dendríticas e fagócitos
(monócitos) mononucleares, também
derivam de células-tronco da medula
óssea. Essas APCs penetram nos
tecidos, englobam o antígeno e o
transportam para os tecidos linfóides
para serem apresentados às células
T e B. Linfócitos iniciados então
migram dos tecidos linfóides e se
RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS 
 Como existem relativamente poucos linfócitos T ou B com um receptor para um antígeno particular (1/10.000 – 1/100.000),
as chances de um encontro bem sucedido entre o antígeno e o linfócito apropriado são mínimas. Entretanto, as chances
de um encontro bem sucedido são muito aumentadas pela recirculação dos linfócitos através dos órgãos linfóides
secundários. Linfócitos no sangue entram nos nódulos linfáticos e se infiltramatravés dos nódulos linfáticos (Figura 6). Se
eles não encontram um antígeno no nódulo linfático, eles saem via vasos linfáticos e voltam ao sangue via ducto torácico. É
estimado que 1-2% dos linfócitos recirculam a cada hora. Se os linfócitos nos nódulos linfáticos encontram um antígeno,
que tenha sito transportado para o nódulo linfático via vasos linfáticos, as células se tornam ativadas, dividem-se e
diferenciam-se para se transformarem em plasmócitos, Th ou célula Tc. Após alguns dias as células efetoras podem sair
dos nódulos linfáticos via vasos linfáticos e retornam ao sangue via ducto torácico e daí encontram seus caminhos para o
local do tecido infectado. 
 Linfócitos não instruídos (virgens) entram nos nódulos linfáticos deixando o sangue via vênulas endoteliais altas (HEVs).
Receptores-guias nos linfócitos dirigem as células para os HEVs. Nos linfonodos, linfócitos com o receptor de antígeno
apropriado encontram o antígeno, que foi transportado aos linfonodos pelas células dendríticas ou macrófagos. Após a
ativação os linfócitos expressam novos receptores que permitem as células sairem do linfonodo e se re-introduzirem na
circulação. Receptores nos linfócitos ativados reconhecem moléculas de adesão celular expressas nas células endoteliais
próximo ao local de uma infecção e quimiocinas produzidas no local da infecção ajudam a atrair as células ativadas (Figura
7).
 
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acumulam preferencialmente nos
locais de infecção e inflamação
 
IMUNIDADE: CONTRASTES ENTRE NÃO-ESPECÍFICO E ESPECÍFICO
Não-específica (natural, nativa, inata)
Sistema existente antes da exposição ao antígeno
 Não há discriminação entre antígenos
 Pode ser aumentada após exposição ao anígeno por meio do efeito de citocinas
Específica (adquirida, adaptativa)
Induzida pelo antígeno
Aumentada pelo antígeno
Demonstra discriminação refinada
As características identificadoras do sistema imune específico são a memória e a especificidade.
O sistema imune específico "lembra" cada encontro com um micróbio ou antígeno estranho, de
forma que encontros subsequentes estimulam o aumento progressivo de mecanismos
eficientes de defesa.
 
A resposta imune específica amplifica os mecanismos de proteção da imunidade não-
específica, dirige ou concentra esses mecanismos no local de entrada do antígeno, e assim
torna-os mais capazes de eliminar antígenos estranhos.
 
Figure 8
CELULAS DO SISTEMA IMUNE
Todos os tipos de células do sistema imune se originam da medula óssea. 
 
 Linfócito T
humano (SEM x12,080) © Dennis
Kunkel Microscopy, Inc. Utilizado com permissão
 Linfócito T Humano Atacando Tumor de Fibroblasto / Cancer Cells (SEM x4,000) 
 © Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Utilizado com permissão
 Esfregaço sanguíneo mostrando um monócito (esquerda) e dois neutrófilos 
 © Bristol Biomedical Image Archive Utilizado com permissão 
 Monócito, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico 
 © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão
 Eosinófilo, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico 
 © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão
 Esfregaço sanguíneo mostrando pequenos linfócitos 
 © Bristol Biomedical Image Archive Utilizado com permissão
 Grande linfócito, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico 
 © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão
 Neutrófilo – electromicrografia. Note os dois lobos e os grânulos azurófilos 
 © Dr Louise Odor, University of South Carolina School of Medicine 
 Eosinófilo
em esfregaço sanguíneo © Bristol
Biomedical Image Archive Utilizado com
permissão
 Pequeno
Linfócido, coloração pelo
giemsa esfregaço de sangue
periférico © Dr Peter Darben, Queensland
University of Technology clinical parasitology
collection. Utilizado com permissão
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 Neutrófilo, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico 
 © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão
 Linfócitos T (células pré-T) e granulócito (neutrófilo). 
 © Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Utilizado com permissão
 
 
 
Existem duas linhagens principais que se derivam da célula-tronco hematopoiética:
 a linhagem linfóide
Linfócitos T (células T)
 Linfócitos B (células B)
 Células assassinas naturais (células NK)
a linhagem mielóide
Monócitos, macrófagos
 Células de Langerhans, células dendríticas
 Megacariócitos
 Granulócitos (eosinófilos, neutrófilos, basófilos)
 
 
 
 
Seleção clonal
Os quatro princípios básicos da hipótese da seleção clonal
Cada linfócito carrega um único tipo de receptor específico
A interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de ligar essa
molécula com alta afinidade leva à ativação do linfócito
As células efetoras diferenciadas derivadas de um linfócito ativado irão carregar
receptores de especificidade idêntica àquela da célula parental da qual o linfócito foi
derivado
Linfócitos carregando receptores específicos de moléculas próprias são deletados em um
estágio inicial do desenvolvimento e estão portanto ausentes no repertório dos linfócitos
maduros
 
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