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04.1 beta lactâmicos

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Agentes Antibacterianos
Química Farmacêutica Medicinal
Professor: Ciro Gonçalves e Sá
Características ideais para 
antimicrobianos
- Ação bactericida de amplo espectro;
- Seletividade frente ao invasor;
- Ativos na presença de líquidos ou exudatos
corporais;
- Apresentar índice terapêutico adequado;
- Não prejudicar as defesas dos hospedeiro;
- Não induzir alergias;
- Não induzir aparecimento de resistência;
- Propriedades farmacocinéticas adequadas;
- Apresentar facilidade de administração;
- Baixo custo.
Mecanismo de ação de fármacos antimicrobianos
- Inibição da síntese da parede celular bacteriana (β-
lactâmicos)
- Inibição da atividade da membrana celular (nistatina)
- Inibição da síntese proteica (cloranfenicol, tetraciclina)
- Inibição da síntese de ácidos nucléicos (quinolinas)
Parede Celular Bacteriana
Quimicamente diferente de células de mamíferos
Constituição:
Bactérias Gram positivas: peptideoglicanos e ácidos teicóicos
Bactérias Gram negativas: peptídeoglicanos, lipoproteínas,
lipopolisacarídeos e porinas
Funções:
1. Atuar como barreira semipermeável;
2. Resistência a variações osmóticas;
3. Proteção a fagocitose .
Figura 1. Representação esquemática da parede celular de bactérias gram-positivas e gram-negativas.
βα
Os antibióticos β-lactâmicos são derivados naturais ou semi-sínteticos
caracterizados pela presença de uma amida cíclica de 4 membros (anel β-
lactâmicos).
Azetidiona
Palavras-chave:
Tensão angular
Eletrofilicidade
2
1
1
1
2
2
22
1
34
56
7
Penam Cefem Monobactam
Penem Carbapenem
1
3
3
3 3
4
45
5 5
6
66
7 7
7
44
8
Estruturas gerais dos núcleos β-lactâmicos. Penam (penicilinas); Penem ( ritapenem); Cefem 
(cefalosporinas); Carbapenem (imipenem) e Monobactam (azeotram)
NATUREZA
PEPTÍDICA
DOS
ANTIBIÓTICOS
processos
fermentativos
8
S
N
CO2H
O
N
H
O
S
N
O
CO2H
N
H
O
O
O
O
HO
NH2
S
N
CO2H
O
H2N S
N
O
CO2H
H2N
O
OObtenção de matéria-prima para a semi-síntese dos antibióticos b-lactâmicos
penicilina G
cefalosporina Cprocesso de 
hidrólise enzimática
seletiva
Ácido 6-aminopenicilânico
(6-APA)
Ácido 7-aminocefalosporânico
(7-ACA)
9
S
N
CO2H
O
H2N
S
N
O
CO2H
H2N
O
OSemi-síntese dos antibióticos penicilínicose cefalosporânicos
Agente acilante mais usual
(outros: ácidos carboxílicos e 
anidridos)
Exemplo
S
N
CO2H
O
H2N
S
N
O
CO2H
H2N
O
O
10
11
Representação esquemática de
diferenças entre bactérias Gram-positivas e negativas
FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES
1 2 3 4
12
Similaridade estrutural:
antibiótico b-lactâmico x resíduo D-ala-D-Ala
N
S
O
O OH
N
H H H
R
O
1,48 1,38
1,25
1,40
1,52
1,17 1,40
H
N
H
O
O OH
N
H
R
O
1,32
1,24
1,47
1,53
1,24 1,32
1,53
penicilina
D-Ala-D-Ala
13
Interferência dos b-lactâmicos na formação da parede
celular bacteriana
1 2 3
1 2 3
Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3 
para facilitar a abertura do anel b-lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.
penicilinas
cefalosporinas
14
A reatividade peculiar do anel b-lactâmico
amida
terciária
b-lactâmico
..
15
Mecanismo Molecular de Ação 
Inibição seletiva e irreversível de proteínas ligadoras de penicilinas (PLP)
do microorganismo, prevenindo a inserção da unidade D-ala-D-ala na etapa
final da construção da parede celular.
Anel β-lactâmico é o ponto farmacofórico.
Classificação das Penicilinas
Penicilina G e Penicilina V Bactérias Gram +; sensíveis
à β-lactamases
Penicilinas Resistentes a β-lactamases
Aminopenicilinas bactérias Gram + e Gram -.; sensíveis
à β-lactamases
Penicilinas antipseudomonas
Uso parenteral
Instável em pH ácido
F = 15-30% (via oral)
Sensível a penicilases
Uso parenteral 
Mais estável em pH ácido 
F = 60-73% (via oral)
Sensível a penicilases
Penicilina G e Penicilina V
Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V 
oxahomologação
N
O
S
CH3
CH3
H
N HH
R
O
O
OH
HN
S
CH3
CH3
O
OH
NH
O
O
R
H
H
N
S
CH3
CH3
O
OH
N
R
HO2C
Labilidade do anel β-lactâmico
Instabilidade em meio ácido
Amidases
Ácido penílico
(alergênico)
Ácido 6-aminopenicilânico 
(6-APA)
P. chrysogenum
H3O
+
PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO
N
S
O
OHO
N
H
O
O N
S
O
OHO
N
H
O
NH
2
N
S
O
OHO
N
H
O
OH
NH
2
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
ampicilina
amoxicilina
biodisponibilidade 50-90%
N
S
O
OHO
N
H
O
O N
S
O
OHO
N
H
O
NH
2
N
S
O
OHO
N
H
O
OH
NH
2
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
ampicilina
amoxicilina
biodisponibilidade 50-90%
19
Aminopenicilinas
Ampicilina
Amoxicilina
becampicilina
Estáveis em pH ácido
Ativas por via oral
Sensíveis à penicilases
INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE b-LACTAMASE
1 2
3 4
A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico
21
INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL
Bloqueio do acesso do fármaco
ao sítio ativo da b-lactamase
o volume do grupo deve ser
devidamente controlado para
não prejudicar a ação
antibiótica
22
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
N
S
O
OHO
N
H
O
O
O
meticilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
nafcilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
Cl
oxacilina cloxacilina
dicloxacilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
N
S
O
OHO
N
H
O
O
O
meticilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
nafcilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
Cl
oxacilina cloxacilina
dicloxacilina
PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE
PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO
23
Penicilinas Resistentes a β-lactamase
N
O
S
CH3
CH3
H
N HH
O
O
OH
OCH3
N
O
S
CH3
CH3
H
N HH
O
O
OH
CH3
CH3
meticilina 
Uso parenteral
Resistente a penicilase
Sensível a penicilase Sensível a penicilase
oxacilina
Uso oral e parenteral
Resistente a penicilase
cloxacilina
Uso oral e parenteral
Resistente a penicilase
dicloxacilina
Uso oral e parenteral
Resistente a penicilase
naficilina
Uso oral e parenteral
Resistente a penicilase
Esquema de 
membrana/parede
de bactéria Gram-negativa
membrana
citoplasmática
fosfolipídeos
peptidoglicano
lipoproteína
porção mais
externa da
membrana
proteínaproteína
porina
lipídeo A
O polissacarídeo
lipopolissacarídeo (LPS)
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas
aumento de hidrossolubilidade
da molécula
difusão por porinas da parede
cadeia lateral com
grupamentos
hidrofílicos
25
Penicilinas de espectro ampliado a 
espécies Gram-negativas
apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo: 
possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo
*
26
Penicilinas Anti-pseudomonas
ampicilina
azlocilina ticarcilina
mezlocilina piperacilina
Instáveis em pH ácido
Administração parenteral
Estável em pH ácido
Sensível à penicilases Resistente à penicilases
Resistente à penicilasesResistente à penicilases
Sensível