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Agentes Antibacterianos Química Farmacêutica Medicinal Professor: Ciro Gonçalves e Sá Características ideais para antimicrobianos - Ação bactericida de amplo espectro; - Seletividade frente ao invasor; - Ativos na presença de líquidos ou exudatos corporais; - Apresentar índice terapêutico adequado; - Não prejudicar as defesas dos hospedeiro; - Não induzir alergias; - Não induzir aparecimento de resistência; - Propriedades farmacocinéticas adequadas; - Apresentar facilidade de administração; - Baixo custo. Mecanismo de ação de fármacos antimicrobianos - Inibição da síntese da parede celular bacteriana (β- lactâmicos) - Inibição da atividade da membrana celular (nistatina) - Inibição da síntese proteica (cloranfenicol, tetraciclina) - Inibição da síntese de ácidos nucléicos (quinolinas) Parede Celular Bacteriana Quimicamente diferente de células de mamíferos Constituição: Bactérias Gram positivas: peptideoglicanos e ácidos teicóicos Bactérias Gram negativas: peptídeoglicanos, lipoproteínas, lipopolisacarídeos e porinas Funções: 1. Atuar como barreira semipermeável; 2. Resistência a variações osmóticas; 3. Proteção a fagocitose . Figura 1. Representação esquemática da parede celular de bactérias gram-positivas e gram-negativas. βα Os antibióticos β-lactâmicos são derivados naturais ou semi-sínteticos caracterizados pela presença de uma amida cíclica de 4 membros (anel β- lactâmicos). Azetidiona Palavras-chave: Tensão angular Eletrofilicidade 2 1 1 1 2 2 22 1 34 56 7 Penam Cefem Monobactam Penem Carbapenem 1 3 3 3 3 4 45 5 5 6 66 7 7 7 44 8 Estruturas gerais dos núcleos β-lactâmicos. Penam (penicilinas); Penem ( ritapenem); Cefem (cefalosporinas); Carbapenem (imipenem) e Monobactam (azeotram) NATUREZA PEPTÍDICA DOS ANTIBIÓTICOS processos fermentativos 8 S N CO2H O N H O S N O CO2H N H O O O O HO NH2 S N CO2H O H2N S N O CO2H H2N O OObtenção de matéria-prima para a semi-síntese dos antibióticos b-lactâmicos penicilina G cefalosporina Cprocesso de hidrólise enzimática seletiva Ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) Ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA) 9 S N CO2H O H2N S N O CO2H H2N O OSemi-síntese dos antibióticos penicilínicose cefalosporânicos Agente acilante mais usual (outros: ácidos carboxílicos e anidridos) Exemplo S N CO2H O H2N S N O CO2H H2N O O 10 11 Representação esquemática de diferenças entre bactérias Gram-positivas e negativas FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES 1 2 3 4 12 Similaridade estrutural: antibiótico b-lactâmico x resíduo D-ala-D-Ala N S O O OH N H H H R O 1,48 1,38 1,25 1,40 1,52 1,17 1,40 H N H O O OH N H R O 1,32 1,24 1,47 1,53 1,24 1,32 1,53 penicilina D-Ala-D-Ala 13 Interferência dos b-lactâmicos na formação da parede celular bacteriana 1 2 3 1 2 3 Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3 para facilitar a abertura do anel b-lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase. penicilinas cefalosporinas 14 A reatividade peculiar do anel b-lactâmico amida terciária b-lactâmico .. 15 Mecanismo Molecular de Ação Inibição seletiva e irreversível de proteínas ligadoras de penicilinas (PLP) do microorganismo, prevenindo a inserção da unidade D-ala-D-ala na etapa final da construção da parede celular. Anel β-lactâmico é o ponto farmacofórico. Classificação das Penicilinas Penicilina G e Penicilina V Bactérias Gram +; sensíveis à β-lactamases Penicilinas Resistentes a β-lactamases Aminopenicilinas bactérias Gram + e Gram -.; sensíveis à β-lactamases Penicilinas antipseudomonas Uso parenteral Instável em pH ácido F = 15-30% (via oral) Sensível a penicilases Uso parenteral Mais estável em pH ácido F = 60-73% (via oral) Sensível a penicilases Penicilina G e Penicilina V Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V oxahomologação N O S CH3 CH3 H N HH R O O OH HN S CH3 CH3 O OH NH O O R H H N S CH3 CH3 O OH N R HO2C Labilidade do anel β-lactâmico Instabilidade em meio ácido Amidases Ácido penílico (alergênico) Ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) P. chrysogenum H3O + PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO N S O OHO N H O O N S O OHO N H O NH 2 N S O OHO N H O OH NH 2 fenoximetilpenicilina (penicilina V) ampicilina amoxicilina biodisponibilidade 50-90% N S O OHO N H O O N S O OHO N H O NH 2 N S O OHO N H O OH NH 2 fenoximetilpenicilina (penicilina V) ampicilina amoxicilina biodisponibilidade 50-90% 19 Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina becampicilina Estáveis em pH ácido Ativas por via oral Sensíveis à penicilases INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE b-LACTAMASE 1 2 3 4 A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico 21 INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL Bloqueio do acesso do fármaco ao sítio ativo da b-lactamase o volume do grupo deve ser devidamente controlado para não prejudicar a ação antibiótica 22 N S O OHO N H O O N N S O OHO N H O O O meticilina N S O OHO N H O O nafcilina N S O OHO N H O O N Cl N S O OHO N H O O N Cl Cl oxacilina cloxacilina dicloxacilina N S O OHO N H O O N N S O OHO N H O O O meticilina N S O OHO N H O O nafcilina N S O OHO N H O O N Cl N S O OHO N H O O N Cl Cl oxacilina cloxacilina dicloxacilina PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO 23 Penicilinas Resistentes a β-lactamase N O S CH3 CH3 H N HH O O OH OCH3 N O S CH3 CH3 H N HH O O OH CH3 CH3 meticilina Uso parenteral Resistente a penicilase Sensível a penicilase Sensível a penicilase oxacilina Uso oral e parenteral Resistente a penicilase cloxacilina Uso oral e parenteral Resistente a penicilase dicloxacilina Uso oral e parenteral Resistente a penicilase naficilina Uso oral e parenteral Resistente a penicilase Esquema de membrana/parede de bactéria Gram-negativa membrana citoplasmática fosfolipídeos peptidoglicano lipoproteína porção mais externa da membrana proteínaproteína porina lipídeo A O polissacarídeo lipopolissacarídeo (LPS) Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas aumento de hidrossolubilidade da molécula difusão por porinas da parede cadeia lateral com grupamentos hidrofílicos 25 Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo: possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo * 26 Penicilinas Anti-pseudomonas ampicilina azlocilina ticarcilina mezlocilina piperacilina Instáveis em pH ácido Administração parenteral Estável em pH ácido Sensível à penicilases Resistente à penicilases Resistente à penicilasesResistente à penicilases Sensívelà penicilases Relação Estrutura Atividade (REA) de penicilinas Estereoquímica SO ou SO 2 inativo CH 2 OH inativo CO 2 CH 3 inativo CO 2 NH 2 25%ativo * * * * * * 3S, 5R, 6R2 1 3 4 56 7 Cefalosporinas Relação Estrutura Atividade Estereoquímica 6R,7R Cefalosporina C Nu- -H2O Esterases inativoMenos ativo inativo ** Resistência a penicilases depende dos substituintes em C-3 e C-7. Cefalosporinas Cefalosporinas de 1° geração Cefalexina Cefadroxil cefapirinacefalotina Cefalosporinas de 2° geração cefuroxime cefonicide Cefamandole nafate cefprozil cefaclor lavocarbef Cefalosporinas de 3° geração Cefalosporinas de 4° geração cefepime cefixime cefotaxime USO ORAL Carbapênicos Tienamicina (Streptomyces cattleya) USO ORAL Imipenen USO PARENTERAL Monobactâmicos Aztreonam (Chromobacterium violaceum) Resistente a penicilases USO PARENTERAL Bioisosterismo Resistentes a penicilases Inibidores de β-lactamases Inibidores sintéticos Inibidores naturais Inibidor suicida Bioinativação Ácido clavulânico (Streptomycis clavuligerus) sulbactama tazobactama Mecanismo de ação dos inibidores de β-lactamases Mecanismo da inibição irreversível de b-lactamases pelo ácido clavulânico 36 Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade: ação antibiótica prolongada N S O O O N H O NH 2 O O N H +N S O O O N H O 2 N H N H2 + 2 + benzilpenicilina-procaína Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R) Administração IM em veículo oleoso forma depósito 37 Pró-fármacos de ampicilina empregados para incremento na absorção oral Ruptura in vivo de ésteres aciloxialquílicos esterase formaldeído 38 SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE hidrólise ampicilina sulbactama 39
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