Toxicidade do Paracetamol

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Toxicidade do Paracetamol
Congugação do N-acetil-p-aminofenol (paracetamol) ao acido glicurônico (60%, outros 35% é transportado por acido sulfúrico) para o transporte do hapteno ativo. 
A ativação por meio de hidroxilação pelo citocromo P (CYP-450) ocorre em pequena parte e forma o N-acetil-P-benzoquinoneimina, um composto reativo tóxico, que se torna menos ativo quando se liga aos grupos sulfridrila da glutationa (GSH). 
A ação inibidora das COX e formação de compostos do ácido araquidônico (PGE-2, princilapmente, por ação de IL1 e TNF) é maior no SNC (inibe a desregulação do hipotálamo). 
Apresenta boa biodisponibilidade no uso oral, pico sérico entre 30 minutos e 1 hora. A dose diária total não deve exceder 4000mg (ou 2000mg em alcoolátras).
Toxicidade: causa poucas reações alérgicas ou exantemas (eritematoso ou urticariforme). Em overdose, pode causar necrose hepática e necrose tubular renal. 
Lesão hepatocelular: em excesso, as vias de conjugação do ácido glicurônico e sulfidrila de glutationa se saturam, aumentando a concentração de N-acetil-P-benzonquinoneimina (derivada da hidroxilação hepática). O N-acetil-P-benzoquinoneimina é conjugado aos grupos sufridrila da glutationa (GSH) e metabolizados em ácido mercaptúrico. Em altas doses de paracetamol, os níveis de GSH no fígado caem, acumulando o composto tóxico, que se liga a macromoléculas, causando desarranjo enzimático, estrutural e metabólico, levando ao estresse oxidativo e induzindo mecanismos de apoptose.
Hepatotoxicidade: ocorre com consumo diário entre 10 e 15 gramas. De 20 a 25 gramas é potencialmente fatal. Alcoolismo é um fator que leva ao aumento de citocromo P.
Em 2 dias após consumo excessivo ocorre agressão gástrica (náusea, dor, anorexia); entre 12 e 36 horas ocorre aumento acentuado de transaminases (TGO e TGP); entre 2 e 4 dias surge sinais de hepatomegalia, dor, icterícia, coagulopatias. 
O excesso de excreção de compostos químicos tóxicos pelo rim pode levar a lesão renal que pode progredir a uma quadro de insuficiência renal. O dano hepático pode ser reversível após semanas ou meses, enquanto a lesão renal é crônica.