aula 1 - farmacologia do sistema respiratório

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Farmacologia do 
Aparelho Respiratório I 
____________________________________________________ 
 
 
 
Classificação da Tosse 
 
 
Aguda: é a presença do sintoma por um período de até 3 semanas. 
 
 
Subaguda: tosse persistente por período entre 3 e 8 semanas. 
 
 
Crônica: tosse com duração maior que 8 semanas. 
 
 
 
 
 
 
J. Bras. Pneumol. vol.32 suppl.6 São Paulo Nov. 2006 
 II Diretrizes brasileiras no manejo da tosse crônica 
 
Infecções 
 
Infecções virais do trato respiratório superior 
Pneumonia 
Infecções por Chlamydia 
Infecções por Mycoplasma 
Coqueluche 
Tuberculose pulmonar 
Infecções fúngicas 
Infestações parasitárias 
Sinusites 
Alergia e hiper-reatividade das vias aéreas 
Aspiração de corpo estranho 
DRGE 
Anomalias congênitas 
 
Fístula traqueoesofágica 
Fenda laríngea 
Anel vascular 
Cisto broncogênico 
Sequestro pulmonar 
Sindrome cílios imóveis 
 
Fibrose cística Bronquiectasia 
Irritantes pulmonares Insuficiência 
cardíaca Drogas 
Compressão extrínseca das vias 
aéreas 
Tosse psicogênica 
Medicamentos capazes de causar tosse 
 
É essencial identificar ! como os IECA , 
Interferon peguilado e ribavirina (molde brônquico), Metotrexato (pneumonite) e os β -
bloqueadores. 
Int. Arch. Otorhinolaryngol., São Paulo - Brasil, v.16, n.2, p. 259-268, Abr/Mai/Junho – 2012. Tosse: neurofisiologia, 
métodos de pesquisa, terapia farmacológica e fonoaudiológica 
 
J Bras Pneumol. 2009;35(7):713-716. Molde brônquico devido ao uso de interferon peguilado e ribavirina 
 
Os IECA: tosse irritativa, sem expectoração em 10-20% dos usuários, geralmente é diagnosticada antes 
de 3 semanas de uso. 
 
Os β-bloqueadores (devido bloqueio de receptores β2), inclusive na forma de colírios, por piorarem a 
obstrução das vias aéreas de pacientes com asma ou DPOC, e causarem tosse com ou sem dispnéia e 
chiado. Obs: pode ocorrer com uso de seletivos β1, devido perda de seletividade – altas doses e em 
polimorfismos de receptores. 
 
Em geral, a tosse causada por medicamentos melhora em poucos dias após a suspensão dos mesmos. 
 
Quando necessário, deve-se utilizar broncodilatadores e/ou corticosteróides. 
Farmacologia do 
Aparelho Respiratório 
Expectorantes e 
Mucolíticos 
 
CLASSES de fármacos empregados no tratamento da tosse 
 
Os medicamentos podem ter ação mucolítica direta ou indireta. 
 
Os fármacos de ação direta (mucolíticos propriamente ditos), agem através da ruptura da estrutura 
da molécula mucoprotéica. 
 
Os fármacos de ação indireta não têm ação mucolítica sobre amostras de secreção mas o seu uso 
demonstra que alteram quantitativa e qualitativamente as secreções brônquicas. 
 
Os chamados "detergentes" ou tensoativos agem diminuindo a tensão superficial e aumentando a 
separação do muco da parede brônquica. 
 
Outras substâncias usadas são as de uso tópico e que resultam maior hidratação do muco e as ativas 
por reflexo vagai. 
 
Alguns fármacos são utilizados devido a seus prováveis efeitos de estimulação sobre a atividade ciliar. 
 
Diversas dessas substâncias atuam simultaneamente em diferentes pontos da fisiopatología das 
secreções, como por exemplo, a acetilcisteína que rompe o estrutura do muco, mas também é 
estimulante de atividade dos cilios. 
 
 
Farmacologia do 
Aparelho Respiratório 
Expectorantes e 
Mucolíticos de ação direta 
 
Acetilcisteína 
 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
N-acetilcisteína 
Mecanismos de ação: 
— ruptura das ligações dissulfeto das mucoproteínas 
— ação na melhora do transporte mucociliar 
— diminuição da aderência das secreções 
— alteração proteásica ( inibição de elastase) e antibacteriana (reduz adesividade no epitelio pulmonar) 
Ativa em secreções mucosas e mucopurulentas 
grupamento SH ativo altamente reativo (reage com 
estruturas celulares) 
 proporcionando seus 
efeitos farmacológicos e pleiotrópicos 
A presença do grupamento acetil (acetila) na molécula da NAC 
reduz a reatividade do grupamento tiol (ou sulfidrila) em 
comparação com a molécula da cisteína, conferindo a NAC 
menor toxicidade comparada a cisteína. O grupamento tiol é 
responsável por grande parte da atividade metabólica da NAC, 
enquanto o grupo acetil garante maior estabilidade à molécula 
contra a oxidação. 
 
A presença do grupamento amida na molécula da NAC reduz 
sua toxicidade em comparação ao aminoácido cisteína, além de 
permitir sua estabilidade físico-química no fluído gástrico, pois a 
maioria dos compostos sulfidrílicos apresenta alta instabilidade 
nestas condições. 
 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
 
N-acetilcisteína 
Tmáx: 1 hora 
Ligação a proteínas plasmáticas: 83% 
Meia vida plasmática: 
 Acetilcisteína reduzida: 2 horas 
 Acetilcisteína total: adultos: 5 horas; neonatos: 11 horas 
Índice terapêutico (I.T) ou faixa terapêutica: alto 
Excreção: renal Metabolização: hepática 
Reservatório biológico: a cisteína é o maior componente dos tecidos epiteliais, tais como: unhas, cabelos e pêlos, não 
sendo armazenada. 
Efeito quelante: Sim. Deve ser administrada em jejum e sem a presença de minerais. 
Glicoproteína P (gp-P): Pode em altas concentrações promover inibição por interação do grupamento tiol com a 
glicoproteína P. 
Bomba Gs/x: Sim 
Efeitos sobre a citocromo P450 - fase I biotransformação: ? 
Enzimas de biotransformação de fase II biotransformação: aumento dos níveis de glutationa 
Fator de risco na gravidez: B 
Cerca de 16% da concentração da NAC absorvida é oxidada ao passar pelo trato gastrointestinal, enquanto outros 
compostos sulfidrílicos apresentam redução da concentração de 75% a 100%. 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
N-acetilcisteína 
Vias de administração: — inalação = 3 a 6ml de solução a 10% — oral = 30 a 50mg/kg/dia — parenteral = 30 a 50mg/kg/dia . Deve ser 
administrado associado com vitamina C e E via oral (para redução de sua oxidação e aumento de sua biodisponibilidade). Interage com 
minerais dos alimentos (devido grupamento tiol (SH) – deve ser administrado 1 hora antes das refeições ou 3 horas após. 
 
Posologia e Administração de Fluimucil Xarope Pediatrico 
10-15 MG/KG/DIA. ATE 3 MESES 1 ML, 3 VEZES AO DIA; DE 3 A 6 MESES 2,5 ML, 2 VEZES AO DIA; DE 6 A 12 MESES 2,5 ML, 3 
VEZES AO DIA; DE 1 A 4 ANOS 5 ML, 2 VEZES AO DIA; ACIMA DE 4 ANOS 5 ML, 3 VEZES AO DIA. Ao contrário de outros mucolíticos, 
―quebra‖ o muco sem aumentar o volume do mesmo, facilitando a sua expulsão ao estimular a depuração mucociliar. Isto é 
especialmente importante no tratamento de crianças e idosos em que um excesso de volume de muco dificulta a sua expulsão 
 
A dose de 100 a 150 mg/Kg dia deve ser reservada a usos off label 
 
intoxicação por paracetamol: Por via oral, dose inicial de 150 mg/ kg de peso corpóreo, a ser ingerida no mínimo dentro de 10 horas 
após o uso do agente tóxico (paracetamol), seguida por doses individuais de 70 mg/ kg a cada 4 horas por 1 a 3 dias 
 
Reações adversas: — irritação gástrica (devido grupamento SH ativo), tosse irritativa, broncoespasmo, reação alérgica (inibição de 
histaminase) 
 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
N-acetilcisteína 
 
Interações medicamentosas e alimentares: 
 
 
 
paracetamol (metabólito NAPBQI em fase I – redução dos níveis de glutationa intracelular e cisteína (forma ativa da N-acetilcisteína 
após reação de desacetilação na mucosa e lúmen intestinal); 
 
efeito quelante - minerais da alimentação e suplementação 
 
inibição de antibióticos (macrolídeos, tetraciclinas, cefalosporina, ampicilina, penicilina e aminoglicosídeos) in vitro (por degradação de 
molécula por meio ácido – macrolídeos e beta lactâmicos e quelação com outras classes); 
 
nitratos e inibidores de fosfodiesterase V (risco de hipotensão por aumento da biodisponibilidade de NO); aumento do risco desangramentos com antiagragantes plaquetários e anticoagulantes ( via CMPc) e antibióticos (os antibióticos reduzem microbiota 
intestinal - da sintese de vitamina K) 
 
Obs: Melhoram a penetração de antibióticos no epitélio pulmonar por redução da viscosidade do muco, aumentando a eficácia dos antibióticos. 
Devem ser administrados com intervalo de 2 a 3 horas da administração dos antibióticos. Verificar se o antibiótico empregado apresenta 
metabólito(s) ativo(s) e forma ativa catiônica 
 
 
 
 
 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
N-acetilcisteína 
 
reduz a eficácia de alguns quimioterápicos – (cisplatina, vimblastina, metotrexato, alcalóides da vinca) por aumentar a atividade da 
bomba GS-X e efluxo destas das células tumorais e outros fármacos eletrófilos através de GS-conjugados de eletrófilos. Possível 
melhora de tais quimioterápicos pelo metabólito NAPBQI do paracetamol em redução da glutationa intracelular tumoral e redução do 
efluxo de quimioterápicos?; 
 
cistite hemorrágica – (causada por aumento da acroleína – metabólito tóxico da ciclofosfamida e ifosfamida e frituras - Os óleos se 
formam pelos triglicerídeos e, quando aquecidos, se desmembram em ácidos graxos e glicerol. Essa última substância desidrata e 
forma a acroleína. A medida que o óleo atinge a temperatura do ponto fumígeno inicia-se um processo de hidrólise dos triglicerídeos, 
com produção de vapores de fumaça e odor desagradável. Essas características estão relacionadas a formação de acroleína formada a 
partir do glicerol, que no organismo provoca irritação na mucosa gástrica, diarréia, além de ser apontada por sua ação cancerígena), 
 
cobre aumenta atividade GS-X – na doença de wilson (excesso pode saturar tais enzimas na formação da glutationa ? Obs: efeito 
quelante – reduz absorção e quelação excesso 
 
reduzem fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procaínamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, 
trimetoprima ou vancomicina) por aumento GS-X 
 
Obs: Melhoram a penetração de antibióticos no epitélio pulmonar por redução da viscosidade do muco, aumentando a eficácia dos antibióticos. Devem ser administrados 
com intervalo de 2 a 3 horas da administração dos antibióticos. Verificar se o antibiótico empregado apresenta metabólito(s) ativo(s) e forma ativa catiônica 
 
 
 
 
 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
 
N-acetilcisteína 
 
 
 
Efeitos pleiotrópicos: tratamento adjuvante em intoxicação por metais pesados, cardioproteção na isquemia e reperfusão, nefroprotetor e na prevenção 
de lesão renal em exames de contraste, inibição do vírus HSV, H1N1 e HIV, hepatite C, inibição colagenase, lesão de córnea, tratamento adjuvante na 
hipertensão arterial (reservatório biológico de óxido nítrico (NO), doenças auto imunes e inibição da agregação plaquetária, antioxidante (direto e indireto – 
aminoácido precursor na síntese de glutationa intracelular), antitumoral, antiinflamatória (inibição da via NF-KB), hiperhomocisteínemia, urolitíase (cistina), 
infecção urinária, aborto espontâneo (prevenção), bronquiectasia, fibrose cística, enfisema pulmonar, atividade de elastase e inflamação em silicose 
(forma de pneumoconiose e formação de ROS, câncer pulmão, tuberculose e doenças auto imunes por silicose) – uso inalatório, associado a corticóide 
oral, vit. A , C e D, outros. 
Como a NAC apresenta seus efeitos pleiotrópicos e porque esses 
efeitos não são evidenciados em doses para uso como expectorante e 
mucolítico? 
EFEITOS PLEIOTRÓPICOS DA N- ACETILCISTEÍNA 
PERDA DE SELETIVIDADE DO 
FÁRMACO 
EFEITOS PLEIOTRÓPICOS DA N- ACETILCISTEÍNA 
Erdosteína 
 
 
 
 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
Erdosteína – derivado do aminoácido metionina 
 
 
Mecanismos de ação: 
— ruptura das ligações dissulfeto das mucoproteínas 
— ação na melhora do transporte mucociliar 
— diminuição da aderência das secreções 
— alteração proteásica ( inibição de elastase) e antibacteriana (reduz adesividade no epitelio pulmonar) 
Ativa em secreções mucosas e mucopurulentas 
 
 
 
A erdosteína possui, no estado natural, dois grupamentos tiol bloqueados, isto é, protegidos da oxidação. Isto confere à 
molécula uma maior tolerância gástrica. 
 
A erdosteína pode ser considerada como uma pró-droga pois sua atividade manifesta-se essencialmente após 
exposição às enzimas microssomais hepáticas. Após a passagem hepática, a erdosteína é transformada em três 
metabólitos. 
 
 
o grupo tiol em negrito, que está "protegido 
ERDOSTEÍNA 
 
 
MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA 
Erdosteína – derivado do aminoácido metionina 
 
 
 
 
Após a passagem hepática, a erdosteína é transformada em três metabólitos. Esta transformação libera os dois 
grupamentos tiol. 
 
Os metabólitos II e III possuem um metabolismo mais lento que a erdosteína e do metabólito I. Isto proporciona um 
maior tempo de ação. 
 
N-tiodiglicol-homocisteína (metabolito 1) 
 
N-acetil homocisteina (metabolito II) 
 
 Homocisteína (metabolito III) 
 
Os radicais sulfidrila (SH) são liberados após metabolização hepática da molécula, exercendo subseqüentemente sua atividade mucolítica e 
varredora de radicais livres em nível brônquico, não apresentando quaisquer efeitos deletérios sobre a mucosa gástrica. 
Ação contra a inativação da a1-antitripsina causada por exposição direta à fumaça do cigarro. 
Pode diminuir a toxicidade do paraquat (droga que induz formação de radicais reativos do oxigênio e leva à insuficiência respiratória 
progressiva e irreversível) 
 
o grupo tiol em negrito, que está "protegido 
ERDOSTEÍNA 
Tmáx: 1 hora 
Ligação a proteínas plasmáticas: 65% 
Meia vida plasmática: 3 horas 
Índice terapêutico (I.T) ou faixa terapêutica: alta (DL 50 3.500-5.000 mg/kg) 
Excreção: renal Metabolização: hepática 
Reservatório biológico: não (pode aumentar níveis de glutationa pós conversão da homocisteína (metabólito) em cisteína 
Efeito quelante: Deve ser administrada em jejum e sem a presença de minerais. 
Glicoproteína P (gp-P): Pode em altas concentrações promover inibição por interação do grupamento tiol livre com a glicoproteína P. 
Bomba Gs/x: pode aumentar atividade devido aumento de cisteína e formação de glutationa 
Efeitos sobre a citocromo P450 - fase I biotransformação: ? 
Enzimas de biotransformação de fase II biotransformação: ? 
Uso acima de 2 anos de idade 
Função renal: não necessário ajuste de dose / Função hepática: pode ser necessário ajuste 
Fator de risco na gravidez: não recomendado na gravidez e lactação 
ERDOSTEÍNA 
Vias de administração: — oral = 300 mg 2x/dia - adulto . Deve ser administrado associado com vitamina C e E (para 
redução de sua oxidação e aumento de sua biodisponibilidade). 
 Interage com minerais dos alimentos – deve ser administrado 1 hora antes das refeições ou 3 horas após. 
 
Reações adversas: — tosse irritativa, broncoespasmo, reação alérgica (inibição de histaminase) 
 
Precauções: — inibição de antibióticos (macrolídeos, tetraciclinas, cefalosporina, ampicilina, penicilina e 
aminoglicosídeos) in vitro (por degradação de molécula por meio ácido – macrolídeos e beta lactâmicos e quelação com 
outras classes). 
 
Contra indicações: cirrose hepática e deficiência da enzima cistationina-sintetase (homocistinúria) 
 
Obs: Melhoram a penetração de antibióticos no epitélio pulmonar por redução da viscosidade do muco, aumentando a eficácia dos 
antibióticos. Devem ser administrados com intervalo de 2 a 3 horas da administração dos antibióticos. Útil no tratamento de enfisema 
pulmonar, bronquiectasia e fibrose cística. 
ERDOSTEÍNA 
A Erdosteína pode promover interação medicamentosa positiva ou 
negativa com pacientes que fazem uso crônico de metformina? 
ERDOSTEÍNA 
A metformina por reduzir a absorção de vitamina B12 e os metabólitos da 
erdosteína serem a homocisteína e análogos, ocorre depleção das reservas 
hepáticas de vitamina B12 promovendo neuropatia,irritabilidade, perda de 
memória, oxidação LDL para forma oxidada (LDLox) e aumento do risco de IAM e 
AVCI 
ERDOSTEÍNA 
Carbocisteína 
 
 
 
FÁRMACOS DE AÇÃO DIRETA 
 
 
 
 
Mecanismo de ação — provável ação nas glândulas brônquicas aumentando as sialo e sulfomucinas, liberação de metabolitos 
com grupos SH livres (ação antioxidante e ruptura das ligações dissulfeto das mucoproteínas, alteração proteásica ( inibição 
de elastase) e antibacteriana (reduz adesividade no epitelio pulmonar) 
 
Os radicais sulfidrila (SH) são liberados após metabolização hepática da molécula, exercendo subseqüentemente sua atividade mucolítica e 
varredora de radicais livres em nível brônquico, não apresentando quaisquer efeitos deletérios sobre a mucosa gástrica. 
 
Ação contra a inativação da a1-antitripsina causada por exposição direta à fumaça do cigarro. Pode diminuir a toxicidade do paraquat (droga que 
induz formação de radicais reativos do oxigênio e leva à insuficiência respiratória progressiva e irreversível) 
 
 
CARBOCISTEÍNA 
Tmáx: 1 hora 
Ligação a proteínas plasmáticas: 80% 
Meia vida plasmatica: 2 horas 
 
Índice terapêutico (I.T) ou faixa terapêutica: alto 
Excreção: renal Metabolização: hepática 
Reservatório biológico: a cisteína é o maior componente dos tecidos epiteliais, tais como: unhas, cabelos e pêlos, não sendo 
armazenada. 
Efeito quelante: Sim. Deve ser administrada em jejum e sem a presença de minerais. 
Glicoproteína P (gp-P): Pode em altas concentrações promover inibição por interação do grupamento tiol com a glicoproteína P. 
Bomba Gs/x: Sim 
Efeitos sobre a citocromo P450 - fase I biotransformação: ? 
Enzimas de biotransformação de fase II biotransformação: aumento dos níveis de glutationa 
Uso acima de 2 anos de idade – dificuldade de expectoração 
Fator de risco na gravidez: B 
CARBOCISTEÍNA 
 
 
 
 
 
 
 
Vias de administração: oral = 50mg/kg/dia (4 vezes). Deve ser administrado associado com vitamina C e E (para redução de sua 
oxidação e aumento de sua biodisponibilidade). Interage com minerais dos alimentos (devido grupamento tiol (SH) – deve ser 
administrado 1 hora antes das refeições ou 3 horas após. 
 
Crianças entre 1 e 12 anos de idade: 5 mg/kg de peso, 3 vezes ao dia. Xarope adulto - Adultos: 5 mL a 10 mL do xarope adulto, o 
que equivale a 250 mg a 500 mg, 3 vezes ao dia (dose usual) 
 
Reações adversas: — tosse irritativa, broncoespasmo, reação alérgica (inibição de histaminase) 
 
Precauções: — inibição de antibióticos (macrolídeos, tetraciclinas, cefalosporina, ampicilina, penicilina e aminoglicosídeos) in vitro 
(por degradação de molécula por meio ácido – macrolídeos e beta lactâmicos e quelação com outras classes). 
 
Obs: Melhoram a penetração de antibióticos no epitélio pulmonar por redução da viscosidade do muco, aumentando a 
eficácia dos antibióticos. Devem ser administrados com intervalo de 2 a 3 horas da administração dos antibióticos. Útil 
no tratamento de enfisema pulmonar, bronquiectasia e fibrose cística. 
CARBOCISTEÍNA 
 
Interações medicamentosas e alimentares: paracetamol (metabólito NAPBQI em fase I – redução dos níveis de glutationa intracelular e cisteína 
(forma ativa da N-acetilcisteína após reação de desacetilação na mucosa e lúmen intestinal); efeito quelante em minerais da alimentação e alimentos ricos 
em metionina com ingesta inadequada de vitamina B12 (redução por inativação de homocisteína), redução na absorção (idosos – redução de fator intrínseco; 
bariátrica e anticorpo anti fator intrínseco – redução e inativação respectivamente de fator intrínseco, uso crônico de metformina). 
 
 
inibição de antibióticos (macrolídeos, tetraciclinas, cefalosporina, ampicilina, penicilina e aminoglicosídeos) in vitro (por degradação de molécula por 
meio ácido – macrolídeos e beta lactâmicos e quelação com outras classes); 
 
 
nitratos e inibidores de fosfodiesterase V (risco de hipotensão por aumento da biodisponibilidade de NO); aumento do risco de sangramentos com 
antiagregantes plaquetários e anticoagulantes ( via CMPc) e antibióticos (os antibióticos reduzem microbiota intestinal - da sintese de vitamina K) 
 
CARBOCISTEÍNA 
 
 
 
 
reduz a eficácia de alguns quimioterápicos – (cisplatina, vimblastina, metotrexato, alcalóides da vinca) por aumentar a atividade da bomba GS-X e 
efluxo destas das células tumorais e outros fármacos eletrófilos através de GS-conjugados de eletrófilos. Possível melhora de tais quimioterápicos pelo 
metabólito NAPBQI do paracetamol em redução da glutationa intracelular tumoral e redução do efluxo de quimioterápicos?; 
 
 
cistite hemorrágica – (causada por aumento da acroleína – metabólito tóxico da ciclofosfamida e ifosfamida e frituras - Os óleos se formam pelos 
triglicerídeos e, quando aquecidos, se desmembram em ácidos graxos e glicerol. Essa última substância desidrata e forma a acroleína. A medida que o óleo atinge a temperatura do 
ponto fumígeno inicia-se um processo de hidrólise dos triglicerídeos, com produção de vapores de fumaça e odor desagradável. Essas características estão relacionadas a formação 
de acroleína formada a partir do glicerol, que no organismo provoca irritação na mucosa gástrica, diarréia, além de ser apontada por sua ação cancerígena), cobre aumenta 
atividade GS-X – na doença de wilson (excesso pode saturar tais enzimas na formação da glutationa ?, 
 
Reduz atividade de fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procaínamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, 
trimetoprima ou vancomicina) - aumento GS-X 
 
Obs: Melhoram a penetração de antibióticos no epitélio pulmonar por redução da viscosidade do muco, aumentando a eficácia dos antibióticos. Devem ser administrados 
com intervalo de 2 a 3 horas da administração dos antibióticos. Verificar se o antibiótico empregado apresenta metabólito(s) ativo(s) e forma ativa catiônica 
 
 
 
 
 
CARBOCISTEÍNA 
CARBOCISTEÍNA 
Possível melhora de tais quimioterápicos pelo metabólito 
NAPBQI do paracetamol em redução da glutationa intracelular 
tumoral e redução do efluxo de quimioterápicos? 
CONTINUAMOS NA PRÓXIMA 
AULA. 
OBRIGADO ! 
Dúvidas???? 
OBRIGADO !