Hipersensibilidade Tipo I imediata

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Hipersensibilidade Tipo I (Imediata)Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Doenças causadas por anticorpos e por linfócitos T.
Introdução 
São doenças que tem uma exacerbação do sistema imunológico. Por isso, o termo hipersensibilidade. Então, são doenças que vai ter todo o mecanismo patológico dependente do nosso próprio sistema inume. Então, quem é que vai causar o dano? Nossas próprias células ou mecanismos dependentes do nosso corpo. 
Para começar, a gente tem 4 respostas de hipersensibilidade, são elas:
Hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade imediata
Hipersensibilidade do tipo II ou hipersensibilidade Citotóxica
Hipersensibilidade do tipo III ou hipersensibilidade Imunocomplexos
Hipersensibilidade do tipo IV ou hipersensibilidade Celular/Tardia
São respostas exageradas, inadequadas envolvendo a resposta imune adquirida. E dependendo dos componentes que estão presentes classifica em 4 tipos diferentes. Essas respostas vão culminar em dano ao tecido, normalmente, porque eu tenho uma reação inflamatória que vai levar à destruição daquele tecido.
A hipersensibilidade do tipo I é mediada pelo anticorpo IgE. Então, são aquelas respostas de alergia que envolve produção de anticorpo IgE, ativação de mastócitos e células TH2.
A hipersensibilidade do tipo II é mediada pela IgG (principalmente) e IgM. Então, são respostas com envolvimento de fagócitos e do Sistema Complemento.
A hipersensibilidade do tipo III é muito parecida com a hipersensibilidade do tipo II. Ela, também, envolve a produção de IgG e pode ter IgM dependendo da situação. E, ela é mediada por fagócitos mas vai ter um grande papel na deposição de complexos imunes. A principal diferença entre o tipo II e o tipo III é a localização. 
A hipersensibilidade do tipo IV ela não é mediada por anticorpo, são respostas dependentes dos linfócitos T. Então, a destruição tecidual será mediada por produtos ou ativação dos linfócitos T (citotóxico, TH1 ou TH2).Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Os componentes envolvidos vão ser responsáveis por essa inflamação e pelo dano causado naquele tecido.
*Busca sempre dar exemplos, quais as doenças em que tenho o mecanismo de hipersensibilidade. Está falando do mecanismo imunológico de doenças, então a hipersensibilidade do tipo III não é uma doença, ela está presente em diferentes doenças.
*Vamos falar da resposta e elas vão estar presentes em algumas situações.
*É importante diferenciar uma resposta da outra. Os eventos são diferentes para cada tipo de hipersensibilidade. 
Na hipersensibilidade do tipo I, os mecanismos envolvidos são produção de anticorpos IgE, ativação de mastócitos, ativação de eosinófilos e células Th2. E, por que a célula Th2 está envolvida? Porque a célula Th2 que vai colaborar com os linfócitos B, produzindo citocinas que induz troca de isotipo para IgE. 
Quais são os mecanismos de doença? Inflamação numa segunda fase mediada por citocinas e inicialmente mediadores inflamatórios derivados dos mastócitos.
A hipersensibilidade do tipo II que é chamada de citotóxica, possui outros tipos de anticorpos, como a IgM e a IgG. Esses anticorpos vão ser específicos para antígenos da superfície de uma célula ou para antígenos da matriz extracelular? Então, vai ter anticorpos que vão se ligar à antígenos fixos (o antígeno está ligado a algum lugar – ou na superfície de uma célula ou no tecido na matriz). A presença de anticorpo ligado a um antígeno na superfície, nesse exemplo, vai fazer com que ative alguns eventos da resposta inflamatória. Ocorre a ativação do Sistema Complemento que vai recrutar fagócitos, e esses fagócitos do tecido tem receptores para a porção Fc dos anticorpos. Isso tudo, vai levar a ativação dessas células, como os fagócitos, que estão vindo e aquelas que já se encontram no local. E esses fagócitos ativados, o que vão fazer? Opsonização (é o processo que facilita a ação do sistema imunológico em fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose). E vai ter um processo de inflamação. Inflamação envolve fagocitose.Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Tem a chegada desses leucócitos, desses fagócitos, principalmente, os neutrófilos e os macrófagos e, não só, observa o dano ao tecido mas também alterações no funcionamento daquele tecido ou daquela célula. Então, na hipersensibilidade do tipo II não tem só a destruição do tecido, lise, dano. Todas essas respostas de hipersensibilidade podem levar a um dano, mas também pode haver alterações no funcionamento celular. Então, tem anormalidade na função celular acontecendo devido a essa interação do anticorpo com algum antígeno. 
A hipersensibilidade do tipo III que é aquela mediada por complexos imunes, é muito parecida com a do tipo II. Qual vai ser a diferença? Na hipersensibilidade do tipo II os antígenos estão fixos, eles estão ligados à superfície da célula ou ao tecido. Enquanto na hipersensibilidade do tipo III esses antígenos estão solúveis, ele estão soltos. Então, têm complexos imunes solúveis (complexo antígeno-anticorpo solúveis). E isso vai acabar caindo nos vasos sanguíneos, na circulação, podendo se depositar em diferentes locais. Sendo assim, todo dano que se observa na hipersensibilidade do tipo III vai vir de complexos imunes de antígeno circulantes. Então, são antígeno que estavam solúveis que são reconhecidos por um determinado anticorpo forma um complexo imune solúvel e vão começar a se depositar. Então, esses complexos de antígenos circulantes e anticorpos que pode ser IgM ou IgG e, eles vão se depositar na membrana vascular basal, ou seja, nos vaso sanguíneo (a parede mais íntima do vaso – camada de células edoteliais). Esses complexos imunes vão acabar se depositando em alguns locais e isso depende da pressão do vaso, da alteração da pressão sanguínea. Uma vez, eles se depositando em algum lugar do vaso começa ter ativação de células. A presença de complexos imunes faz com que ative células que tem receptores pro anticorpos ou sistema complemento que é ativado na presença de complexos imunes. Então, normalmente, ocorre o recrutamento e ativação do leucócitos mediados por complemento que é ativado e, também, pela ligação do receptor Fc do anticorpo. Então, os anticorpos envolvidos são os mesmos com quanto que mude o tipo de antígeno e onde vai estar esse complexo imune. 
A hipersensibilidade do tipo IV ou tardia ela não é mediada por anticorpo, não tendo como principal mecanismo de dano, o anticorpo. Quem vai induzir ao dano vão ser produtos dos linfócitos T. Então, a hipersensibilidade do tipo IV pode ser chamada de mediada por células T. Quais são os componentes e os mecanismos: ativação dos linfócitos T auxiliares e dos linfócitos T citotóxicos. Qual seria o papel dos linfócitos T auxiliares? Produção de citocinas, então as próprias citocinas fazem o dano ao tecido. Então, as citocinas promovendo essa resposta inflamatória vão ser responsáveis pela ocorrência do dano. Então, por exemplo, tem ativação de macrófago induzindo uma inflamação que é mediada por citocinas. A citocina ativa o macrófago e o macrófago ativado libera aquelas substâncias tóxicas, como as enzimas. Outro mecanismo de lesão, é a morte de uma célula alvo induzida pelo linfócito T citotóxico. Então, o T citotóxico é ativado e vai destruir células alvo.Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
****As nossas provas são sempre assim, envolvendo sinais, doenças, mecanismos.
Hipersensibilidade do tipo I (Imediata)
Vai depender do anticorpo do tipo IgE, mastócitos, ativação desses mastócitos e liberando através dos seus grânulos, mediadores inflamatórios que vão ativar leucócitos, fagócitos...
Hipersensibilidade do tipo I é aquela de alergia rápida, imediata. Aquela alergia que é por picada de inseto e 5min depois já está com uma pápula eritematosa (calombo).
Por que vê a resposta rapidamente?
Porque o antígeno que ativa a hipersensibilidade imediata que é chamado de alergeno na sua presença há toda uma etapa de ativação dos mastócitos, e uma vez ativado ocorrea liberação de grânulos e nesses grânulos possui histamina (mediador pré formado) e citocinas.
Para que tenha alergias o que é preciso? Toda resposta alérgica, a maioria das hipersensibilidades, precisa de um componente genético. Então, para que se desenvolva alergia, há uma combinação de componentes genéticos e componentes ambientais. Sendo assim, os indivíduos que possuem algum tipo de alergias, com esse padrão dependente de IgE, são indivíduos que têm alterações ou mutações em alguns genes. Então, tem principalmente o genes do receptor da porção Fc do anticorpo IgE, diferenças na produção da interleucina-4, diferenças na expressão do CD-14 então, tem diferença nos genes que culminam na mudança da função daquela molécula, diferença também, na sua molécula de histocompatibilidade-2. Então, tem que ter alterações no genes e ter um ambiente propício. Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Então, uma coisa que é muito discutida é a teoria da higiene. A teoria da higiene fala que em ambientes muito limpos, se você privar a criança de entrar em contato com alguns tipos de antígenos está diminuindo, assim, a produção de respostas TH1. Então, é importante a exposição precoce aos alergenos.
Resposta TH2 induz a produção de IgE.
Se tiver grande quantidade de resposta TH1 sobrepondo todas as outras, não terá grande produção de IgE. (TH1 sobrepõe TH2 e vice e versa. As citocinas de TH1 inibem TH2 e vice e versa).
A responsividade imunológica é alterada. O que se observa nos indivíduos que tem alergia? Há uma produção baixa de interferon-gama. Uma produção baixa de interferon-gama faz com que não tenha ambientes TH1. Sendo assim, é importante que tenha nos ambientes mais TH1 para ter menos probabilidade do indivíduo ser alérgico. Posso ter um gene ok, mas o ambiente está contrabalançando. 
Etapas de Respostas alérgicas
- O indivíduo não desenvolve alergia com sinais e sintomas no primeiro momento de encontro com aquele alergeno. Então, precisa-se de vários encontros com o alergeno para que tenha o desenvolvimento do sinal daquela alergia. Contatos prévios. 
Receptor de IgE. Então, mastócitos são células que expressam receptores de alta afinidade para o anticorpo IgE. Esses receptores de alto afinidade, são receptores que mesmos na baixa concentração, na presença de pouco IgE, essa IgE já é capaz de interagir com os receptores. Isso é receptor de alto afinidade. 
Uma vez que eu tendo IgE presente, ela vai se ligar ao receptor. E, entrando em contato com esse alergeno e já tendo os mastócitos cobertos de IgE, irá ativar os mastócitos. Porque a IgE vai ligar naquele alergeno induzindo uma resposta. Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Para que se ative os mastócitos é preciso que se ligue a mais de um anticorpo ao mesmo tempo.
Ligação cruzada é quando um mesmo antígeno é ligado ao mesmo tempo a mais de um anticorpo.
Como ocorre a resposta da hipersensibilidade tipo I
Qual é a principal característica da hipersensibilidade imediata?
Ela é caracterizada por uma reação alérgica que se estabelece imediatamente após o contato com o antígeno. 5 a 15 minuto mais ou menos, isso em um indivíduo que é sensibilizado. Então, em um indivíduo já sensibilizado por esse antígeno, acontece uma resposta rápida. A resposta são os sinais clínicos.
Resuminho
O que está envolvido na hipersensibilidade imediata? Anticorpo do tipo IgE, alergeno, células que vão produzir substâncias que vão estar induzindo os sinais, que vão estar causando os sintomas. Então, as células produzem mediadores, mastócitos no tecido, basófilo no sangue, e esses mediadores que vão causar alterações vasculares, celulares que estão presentes em uma resposta alérgica. Tem edema, calor, rubor. Os receptores têm que estar presentes.
Qual é a sequência dos eventos?
Inicialmente, tem-se a fase de sensibilização. Essa fase ocorre para tornar o indivíduo sensibilizado. Depois dessa fase, ocorre a fase de ativação, onde o mastócito vai estar sendo ativado. E, por último, a fase efetora que é a de liberação.
Antígeno (mucosa) esse antígeno entra e é reconhecido por uma célula apresentadora de antígeno, que vai apresentar pro linfócito T auxiliar, esse linfócito tem o perfil TH2, então ele vai produzir citocinas de TH2 como a interleucina-4, interleucina-10. Essas citocinas tem como função, uma delas a IL-4 levar o linfócito B a produzir anticorpos do tipo IgE. Atenção: Interferon-gama se presente em grandes quantidades inibe TH2.
O ambiente TH1 diminui a chance de ter alergia.Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Tem o alergeno que é o causador da resposta, que é o antígeno da alergia, ele entra, é reconhecido pelo sistema imune, ativa a imunidade adquirida de uma maneira que terá uma resposta TH2. E o TH2 produz citocinas que levam à síntese de anticorpos do tipo IgE pelo linfócito B e IgE produzidas em grandes quantidades vai entrar em contato com o mastócito através da ligação receptor de alta afinidade que o mastócito possui para a IgE e vai ficar esse mastócito ligado à IgE na sua membrana.
O que acontece se entrar de novo em contato com esse antígeno, que é o alergeno?
Esse antígeno entra em contato, vai estar lá no tecido e já terá mastócitos lá no tecido ligados à IgE. A IgE foi produzida em resposta a esse antígeno, ela reconhece esse antígeno especificamente. Esse antígeno vai ligar a dois anticorpos ao mesmo tempo ativando esse mastócito. E, esse mastócito ativado degranula e libera vários mediadores, principalmente, histamina.
Fases da Hipersensibilidade Imediata Tipo I
1ª Fase: Sensibilização
Envolve o início da resposta até a produção de IgE. E a IgE liga ao receptor no mastócito. 
Envolve o contato com o alergeno, esse alergeno é apresentado a um linfócito T - apresentação de antígeno, ativação de resposta do tipo TH2 - indução da resposta TH2. A resposta TH2 leva a produção pelos linfócitos T auxiliares da citocina (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), então, são citocinas de TH2. Cada vez que entra em contato novamente com esse alergeno eu vou produzindo mais IgE. Exposições repetidas ao alergeno. A IgE vai ocupando os receptores desses mastócitos. 
Quando começa a entrar em contato com aquele antígeno eu passo a produzir IgE – tenho resposta imune.Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Produção de algumas molécula de IgE que vão se ligar aos mastócitos. 
Primeiro encontro com o alergeno faz com que produza algumas moléculas de IgE e elas ocupam alguns receptores que estão presente nos mastócitos. 
Segundo encontro com o antígeno ainda não terei resposta alérgica, porque? Porque produz mais um pouco de IgE e irá ocupar mais alguns receptores.
Vários encontros com o alergeno com produção de anticorpo IgE se ligou aos receptores dos mastócitos – o mastócito está sensibilizado. O que é o mastócito sensibilizado? Cheio de IgE na sua superfície. A maioria dos receptores estão ocupados pelas moléculas de IgE.
SENCIBILIZAÇÃO – é a ligação dos anticorpos IgE na superfície dos mastócitos.
Por isso, podemos não ter uma resposta alérgica logo de cara.
Indivíduo sensibilizado – ele já tem os anticorpos, é altamente reativo para aquele antígeno. 
2ª Fase: Ativação
O que é fase de ativação? É a ativação dos mastócitos. Inicia essa fase quando os mastócitos liberam os seus grânulos. É necessário, que pelo menos, dois receptores sofram ligação cruzada de uma maneira estável.
Para ativar o mastócito tem que ter esse alergeno ligado a duas moléculas de IgE porque tem que ter uma desestabilização da membrana do mastócito. Para ocorrer a desgranulação – ativação dos mastócitos.
Exposição repetida - A resposta nunca começa no primeiro momento que encontra esse alergeno, tem que ter exposição várias vezes. E assim, ocorre a ativação do mastócito que consiste na liberação dos mediadores, dos grânulos inicialmente. 
-A histamina está dentro do grânulo. - Produção de citocinas é a reação de fase tardia de uma resposta alérgica. 
3ª Fase: EfetoraGabriela Resende de Carvalho Ferraz
Efeitos daquilo que o mastócito liberou. Tem duas respostas,a imediata e a tardia. 
Resposta Imediata
É caracterizada pelos efeitos-sinais que o mastócito liberou, como: vaso dilatação, aumento da permeabilidade vascular, espasmos das células musculares lisas, estímulo de secreção das glândulas. Isso ocorre rapidamente. 5 a 30 minutos após a exposição do indivíduo sensibilizado, ou seja, indivíduo que entrou em contato várias vezes e já tinha IgE em altos níveis depois que se expôs ao alergeno específico. 
Por que que a resposta imediata acontece tão rápido? Porque ela é decorrente da produção de mediadores que foram liberados rapidamente.
O mastócito foi ativado, uma vez ativado ele vai produzir outras substâncias e vai continuar liberando mediadores inflamatórios. Outros, sem ser aqueles que já estavam formados. 
As manifestações clínicas são maiores na fase imediata após a exposição do alergeno, tendo o pico. São manifestações derivadas dos mastócitos.
Resposta Tardia
Envolve outros sinais, outros sintomas e outras células chegando, como: o eosinófilo (vão sair do sangue e ir para o tecido), basófilo (resposta sistêmica), neutrófilo, monócito. O mastócitos libera citocinas que vão recrutar essas células da resposta tardia.
Testes cutâneos para definir o tipo de antígeno indutor da alergia. Mais superficial por ter menos mastócitos. 
Efeito dose dependente – quanto mais concentração que o antígeno entra em contato piora a resposta, o sinal clínico. Por que acontece resposta desse tipo? Porque está colocando o antígeno para entrar no local subcutâneo, onde tem os mastócitos que estão sensibilizados. Então, o indivíduo que tem alergia, ele já tem os mastócitos sensibilizado. Quando entrar esse alergeno, já têm vários mastócitos, suas moléculas de IgE ligadas à superfície com o receptor, tem a interação onde ocorre a desgranulação do mastócito e o mastócito vai liberar histamina, ocorrendo uma vaso dilatação, surgindo o “calombo”.
Ocorre o fluxo de outras células como eosinófilos podem induzir uma permanência ou uma volta de algumas manifestações clínicas. Gabriela Resende de Carvalho Ferraz
Gráfico Intervalos com diferente concentrações de IgE
Indivíduos não alérgicos e indivíduos alérgicos com a mesma concentração de IgE. Para isso, existe teste que dosam uma IgE específica.
O que pode causar, também, a presença de IgE no indivíduo além da alergia? Então, indivíduos que também tem parasitose vão ter níveis altos de IgE. (Cai na prova)
Por que tem alterações na pele, a presença de pápula? Isso é uma resposta do tecido, produção de mediadores.
Injeção intradérmica onde encontra uma grande quantidade de mastócitos (os mastócitos se localizam perto dos vasos).
Entrou o antígeno, o que acontece? Esses mastócitos vão ser ativados, com liberação de mediadores que induz vasodilatação para formação do edema, por exemplo. 
Tem o centro, local onde realmente entrou em contato com o antígeno e onde forma a pápula e em volta também tenho alterações, onde fica avermelhado chamado de alo.
Algumas doenças alérgicas
Rinite alérgica, sinusiteinflamação das vias áreas superiores com produção de muco aumentada.
Alergia aos alimentos efeitos no intestino como o aumento do peristaltismo, histamina tem receptor no intestino.
Asma brônquica inflamação do trato respiratório inferior, causada pela contração do músculo liso. Causada por reações de resposta tardia.
As reações de resposta tardia são mais importantes nas inflamações do trato respiratório inferior. 
Anafilaxia sistêmicapode ser causada por um medicamento, por uma proteína animal, por um alimento. Ocorrência choque anafilático que é uma intensa queda na pressão sanguínea. Por que ocorre? Porque eu observo uma dilatação vascular grande, obstrução das vias aéreas devido a um edema.
TratamentoGabriela Resende de Carvalho Ferraz
Uso de corticosteroides nas nebulizações. Os corticoides eles inibem todos os mediadores dependendo da dose. Podem inibir citocinas, histamina... 
Drogas antagonistas a IgE, ligam no receptor da IgE.
Uso do Cramolin que inibe a degranula dos mastócitos
Adrenalina
Epinefrina
Ati-histamínico
Drogas que induzem tolerância do linfócito T