11) Distúrbios de Hipersensibilidade

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Willian Faustino - IMUNOLOGIA
DISTÚRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE
(Usar com o Resumo P3)
Distúrbios causados pelo Sistema imunológico. 
Se os mecanismos efetores, mecanismos que levam à eliminação dos patógenos, forem usados contra as nossas células, os mesmos prejuízos causados aos patógenos serão causados para o nosso corpo.
O termo sensibilização é usado como sinônimo de já estar imune a algo, já apresentar uma resposta contra algo. 
Hipersensibilidade é uma resposta exagerada; sensibilização aumentada. 
Não necessariamente todas as respostas de hipersensibilidade serão consideradas como autoimunidade. Por mais que todas elas sejam causadas por uma ativação do sistema imune, não necessariamente serão contra um antígeno próprio. 
Autoimune é quando a resposta é contra o que é próprio. 
A autoimunidade está dentro das hipersensibilidades, mas nem todas as hipersensibilidades são consideradas doenças autoimunes.
Hipersensibilidade pode ser:
· Autoimune
· Reações contra alérgenos ambientais
Alérgenos ambientais são substâncias inócuas, que não causariam prejuízo nenhum para o organismo, mas alguns indivíduos respondem contra essas substâncias e essa resposta acaba sendo prejudicial para o indivíduo, era muito melhor não responder. Ex.: Resposta contra mo comensais; alergias. 
· Reações contra microrganismos excessivas ou microrganismos persistentes
Alguns micro-organismos que o sistema imune não consegue eliminar, eles continuam, ficam lá persistentes e o sistema imune continua tentando eliminar e não consegue e acaba que essa resposta lesa o tecido. Então, uma resposta excessiva que gera uma hipersensibilidade.
Hipersensibilidade: é difícil tratar a causa, combatemos os sintomas, a sintomatologia, a consequência. 
O que dificulta o combate às hipersensibilidades: o antígeno é muito difícil de ser eliminado. 
A contração, o declínio da resposta imunológica ocorre quando há a eliminação do antígeno. Então, quando o antígeno é eliminado a resposta cai e o sistema imune volta ao seu estado de homeostasia. 
Quando não tem como eliminar o antígeno, por exemplo, quando o antígeno é um autoantígeno, ele já faz parte do indivíduo; ou quando são os micro-organismos comensais, que são essenciais para manter a flora, manter o equilíbrio; ou antígenos ambientais, estão no ambiente, não tem como eliminar. Então, como o antígeno é difícil de ser eliminado, é difícil controlar a resposta imune.
Uma outra característica que faz com que o controle, o combate desse tipo de doenças seja cada vez mais difícil é que o sistema imunológico possui mecanismos de retroalimentação positivos, que chamamos também de amplificação. Uma vez que a reposta imune é iniciada, é difícil controlar ou interromper, um mecanismo leva a ativação de outro mecanismo, que amplifica aquele iniciado. 
Exemplo: Macrófago reconhece um PAMP no tecido e libera citocinas inflamatórias que vai gerar a chegada de mais células, com isso a presença da bactéria também ativa o sistema de complemento, que também leva a uma maior inflamação, mais opsonização e mais chamada de células.
Então é difícil controlar sem a eliminação do antígeno, enquanto o antígeno persistir, a resposta imune também persiste.
Então as hipersensibilidades tendem a se tornar crônicas e a progredir. 
Hoje é um grande desafio para a medicina clínica, porque o controle é feito a base de consequência e não de causa. Controla-se as manifestações que o indivíduo apresenta e não o que gera, o que causa essas manifestações.
Tipos de hipersensibilidade
Temos quatro tipos de hipersensibilidade que englobam os três tipos de reação ditas acima e várias doenças classificadas em cada tipo, dependendo do mecanismo efetor que leva a doença a acontecer.
Hipersensibilidade do tipo I (Hipersensibilidade Imediata):
Considera-se de forma geral, as doenças alérgicas.
A alergia não é uma doença autoimune e todas as alergias são consideradas hipersensibilidades do tipo I.
Hipersensibilidade imediata resposta rápida; mediadores já formados que são liberados.
O que está envolvido no processo alérgico: Th2, anticorpo IgE, mastócito e eosinófilo. 
Linfócito envolvido na resposta alérgica é o linfócito Th2, porque o anticorpo principal, o grande responsável pelas manifestações das alergias, é o anticorpo do isotipo IgE. O linfócito Th2 produz IL4 que induz a mudança de classe. 
Por que é a IgE o anticorpo envolvido? O que causa as manifestações da alergia são os mediadores inflamatórios liberados pelos mastócitos. 
Principal mediador liberado pelo mastócito que causa grandes manifestações na alergia: histamina. Além de heparina, proteases (que promovem lesão tecidual), prostaglandinas, leucotrienos, citocinas. Todos envolvidos com vasodilatação, aumento da permeabilidade, hiperemia, que é a chegada das células sanguíneas mais próximo do tecido. 
Então os mediadores inflamatórios que são responsáveis pela alergia, liberados pelo mastócito e para isso precisa ter IgE ligada à sua superfície.
Esses mediadores só são liberados pelo mastócito se a IgE estiver na membrana do mastócito e o alérgeno fizer uma ligação com essa IgE na superfície do mastócito. Essa ligação é chamada de ligação cruzada: ligar a pelo menos duas IgE na superfície do mastócito.
Para que a alergia aconteça, o mastócito tem que liberar os mediadores, e para isso, tem que ter IgE na sua membrana.
Por que é só a IgE que promove a liberação de mediadores por mastócitos? Porque o mastócito só tem receptor para o Fc da IgE. Assim, pode tratar a alergia utilizando anti-IgE.
Exemplo: Mesmo que algumas pessoas produzam IgG contra ácaro, isso não induz alergia, só vai induzir alergia se a pessoa produzir IgE.
Além disso, a IgE se liga ao receptor dos eosinófilos, causando aumento da ativação dos eosinófilos. (Hemograma: eosinofilia). IL5 e IgE podem ativar eosinófilo.
Além da IL4, duas outras citocinas importantes para a ativação de eosinófilos, também vão ser encontradas nessas situações de alergia, IL5 e IL13. Por isso que normalmente na alergia tem aumento de peristaltismo, muco, secreções, diarreia.
O que leva o indivíduo ser alérgico, olhando as características genéticas - o receptor Fc para IgE no mastócito do indivíduo alérgico está muito mais próximo um do outro do que no indivíduo normal, o que favorece a ligação cruzada. 
Tem que haver uma sensibilização inicial. 
Sensibilização do indivíduo: produção de IgE especifica para o alérgeno.
Sensibilização do mastócito: ligação da IgE nos mastócitos. 
Primeiro tem que produzir a IgE e a IgE ligar nos mastócitos, só se o alérgeno voltar (próximo contato) e fizer a ligação cruzada, os mediadores são liberados.
O livro fala segundo contato, como resposta secundária, porque há a necessidade de uma sensibilização antes, a sensibilização envolve a produção de IgE e ligação aos mastócitos. 
A IgE fica um tempo maior no mastócito, mas não eternamente, chega um momento que ela sai, mais ou menos 60 dias, às vezes precisa de vários contatos para sensibilizar o mastócito. 
Várias IgE podem se ligar ao mastócito? Sim, porque o receptor é de Fc e toda IgE tem o mesmo Fc. Mas a alergia é causada pelas IgE produzidas contra o mesmo alérgeno.
Hipótese da higiene: quanto menor o índice, a prevalência de doenças parasitárias por verme, maior é o índice de alergia. 
Pessoas com muito helminto produzem muita IgE, divide a IgE no mastócito, tem IgE pro helminto, IgE pro alérgeno, dificulta a ligação cruzada. Se produz IgE contra um monte de coisa, dificilmente tem alergia.
Se não tem helminto, vai produzir IgE só contra o alérgeno, favorece a chance de na superfície do mastócito ter apenas IgE para o mesmo antígeno.
Hipersensibilidade tipo II (Doenças mediadas por anticorpos): 
Doenças em que são produzidos anticorpos IgM e IgG contra antígenos particulados.
Antígenos Particulados: o que está preso a uma partícula, não está solúvel. Ex.: na superfície de uma célula, no tecido. 
Consequências da hipersensibilidade tipo II: Inflamação, principalmente com neutrófilo e macrófago (opsonização pela IgG) e ativação do sistemade complemento (que é ativado por IgM e IgG).
Obs.: Se o complemento está baixo é porque ele está sendo utilizado. 
Mecanismo efetor: produção de anticorpos que vão se ligar a um determinado antígeno e vai levar a ativação de macrófagos, neutrófilos e sistema de complemento e a destruição daquele local onde o antígeno está localizado.
Exemplo: Quando IgG se liga a antígenos na plaqueta, a NK por ADCC destrói as plaquetas; o macrófago pode fagocitas dependendo do tamanho e isso pode levar a sangramento. Na anemia hemolítica autoimune, são produzidos anticorpos contra uma proteína da hemácia. Se liga IgG ou IgM na proteína da hemácia, podemos ter a fagocitose da hemácia ou a ativação do sistema de complemento e a destruição das hemácias.
Por que IgE e IgA não levam a hipersensibilidade do tipo II? Porque não ativam o sistema de complemento, não induzem a fagocitose.
Na hipersensibilidade do tipo II, apesar de poder ativar o complemento, o mecanismo mais conhecido de eliminação de células é a fagocitose por macrófagos.
Hipersensibilidade tipo III (Doenças causadas por imunocomplexos):
Também estão envolvidos os anticorpos IgM e IgG, porque são eles que levam a opsonização e fagocitose, por macrófagos e neutrófilos, e ativam o sistema de complemento.
OBS: Na III a grave consequência é o complemento. Na II, pode até ter ativação do complemento, mas como estamos falando mais de células, a grande consequência é a fagocitose.
A diferença da hipersensibilidade do tipo II para a hipersensibilidade do tipo III é que na III os antígenos são solúveis, na II são particulados.
Tem-se um antígeno solúvel ligado a um anticorpo: formação de imunocomplexos que não são eliminados. Pode ser por causa do tamanho, imunocomplexos muito grandes ou muito pequenos são difíceis de ser fagocitados. 
Para gerar uma doença, uma lesão, esses imunocomplexos vão se depositar. O deposito de imunocomplexos em algumas regiões vai gerar uma inflamação naquela região e uma lesão naquele local 
Locais que os imunocomplexos têm preferência de se depositar:
· Articulações > artrite
· Vasos sanguíneos > vasculite
· Glomérulos renais > glomerulonefrite
Por que causa artrite se depositar na articulação? Pois ativa o complemento, que gera inflamação, opsonização, lise, além de ter neutrófilos e macrófagos, acaba lesando o tecido.
OBS: Anticorpo livre não ativa o sistema de complemento.
Exemplo: Lúpus é hipersensibilidade do tipo III e é doença autoimune, o antígeno solúvel é DNA, proteínas nucleares. O individuo produz anticorpos contra proteínas nucleares e DNA. Esse imunocomplexo formado não é fagocitado de forma eficiente, pois são muito pequenos, então acontece uma deposição. No caso do lúpus deposita nas articulações, nos vasos sanguíneos e nos glomérulos renais.
Obs.: para ser eliminado pelo fagócito não pode ser nem muito grande nem muito pequena.
Exemplo: Doença do soro. Soro de cavalo que a gente toma por causa de veneno de escorpião, aranha. A gente toma anticorpos, e a gente também produz anticorpos contra esses anticorpos, forma um imunocomplexo, esse imunocomplexo deposita. 
Esse experimento foi feito em um animal, injetou soro do cavalo em um animal, aí vai dosando a quantidade de imunocomplexo formado e a quantidade de complemento. À medida que os imunocomplexos vão aumentando, o complemento vai diminuindo e as lesões vasculares vão aumentando. Com o tempo que para de aplicar o soro, começa a ter anticorpo livre, começa a soltar os imunocomplexos (é ligação reversível), começa a aumentar o complemento novamente e diminuir as lesões vasculares. 
Então é o imunocomplexo formado que é responsável pelas lesões. O que esse imunocomplexo está fazendo para gerar as lesões? Ativando o sistema de complemento.
Hipersensibilidade do tipo IV (hipersensibilidade mediada por células): 
Chama também de hipersensibilidade mediada por células, porque não tem participação de anticorpos, somente as células vão provocar os mecanismos efetores dessas lesões.
2 mecanismos podem gerar lesões na hipersensibilidade do tipo IV:
· Linfócito T CD4 – Th1 produzindo interferon gama e ativando macrófago, que produz ROS e NO, levando inflamação no local e lesão. E Th17 que promove inflamação devido a recrutamento de monócitos e neutrófilos.
· Diretamente pelo Linfócito T CD8 que induz a lise direta da célula.
A hipersensibilidade do tipo IV, também é chamada hipersensibilidade tardia, pois essas reações demoram a acontecer. Depende da chegada das células e da resposta de células. Essas reações podem ocorrer em até 72 horas.
Por que a hipersensibilidade do tipo I é chamada de imediata? É rápida, o mediador (histamina) já é pré-formado. A pessoa pode morrer em 10 minutos.
Exemplo: Diabetes mellitus tipo 1 é hipersensibilidade do tipo IV e é autoimune. Resposta de linfócito T CD4 e T CD8 direto nas células beta pancreáticas produtoras de insulina, porque tem um antígeno que é próprio da célula mas é reconhecido pelo linfócito, então o linfócito destrói essas células e não tem a produção de insulina.
Exemplo: Esclerose Múltipla é hipersensibilidade do tipo IV e é autoimune. O antígeno da mielina é reconhecido pelo linfócito T CD8, tem destruição, lise da mielina.
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Hipersensibilidade do tipo I
Para gerar uma resposta alérgica, primeiro tem que haver um contato com o alérgeno, que pode ser: proteínas do pólen, ácaros, pelos de animais, alimentos e produtos químicos como a penicilina, toxina de insetos como abelha.
O primeiro contato com o alérgeno faz com que o linfócito B reconhece o alérgeno e apresenta para o Linfócito Th2, para o LB ser ativado. 
O linfócito Th2 é produtor de IL4, IL5 e IL13. 
A IL4 promove a mudança de classe para IgE (LB se diferencia em plasmócito produtor de IgE) a qual pode se ligar na superfície do mastócito, porque tem receptor para o Fc da IgE.
Sensibilização: ligação do IgE nos mastócitos. 
No próximo contato é que o processo da alergia pode acontecer (depende do mastócito já estar sensibilizado). 
Algumas características genéticas influenciam na manifestação da alergia, por exemplo, maior produção de IL4, maior expressão de receptores Fc em mastócitos, receptores mais próximos um do outro (indivíduos atópicos).
Há uma sensibilização, e para que a resposta aconteça, precisa ter uma ligação cruzada. O alérgeno tem que entrar em contato novamente e fazer essa ligação cruzada.
Não acontece ligação de alérgeno à IgE que está no soro e depois liga ao mastócito. Se o alérgeno ligas à IgE que está no soro não da nada.
Dosar IgE no soro para saber se vai ter alergia não indica nada, IgE no soro é rapidamente eliminada (2 dias). Para saber se vai ter alergia a IgE tem que estar no mastócito.
OBS: O Fc já vai estar ligado ao mastócito e o alérgeno se liga ao Fab.
Ligação cruzada é a ligação do alérgeno a pelo menos 2 IgE na superfície do mastócito. Se não, o mastócito não consegue degranular liberação dos mediadores inflamatórios. 
O alérgeno tem que ter vários epítopos idênticos, várias valências para se ligar ao anticorpo. Se o alérgeno tiver vários epítopos diferentes, não faz ligação cruzada, porque o anticorpo é específico para um determinado epítopo.
Antígeno monovalente não induz alergia, porque ele só liga em um anticoropo. 
Após a ligação cruzada, ocorre a liberação dos mediadores inflamatórios, que serão responsáveis pelas manifestações observadas.
A hipersensibilidade I é muito rápida, mas tem fases (imediata - minutos e tardia – de 6 a 24h), essa reação pode durar até 24h, dependendo dos mediadores que estão promovendo as manifestações
Em 5 minutos já começa a ter vasodilatação, aumento da permeabilidade e hiperemia, porque são os mediadores pré-formados: histamina, heparina- aminas vasoativas - e proteases.
Depois tem a liberação dos mediadores lipídicos: prostaglandinas e leucotrienos, que precisam da fragmentação do ácido araquidônico pelo mastócito. Demora umas 5-6 horas para produzir e começar a fazer efeito.
Há uma fase tardia, que é uma respostade até 24 horas, de ação citocinas, que dependem da ativação de fatores de transcrição para serem produzidas.
Com isso, nem sempre o anti-histamínico vai resolver, pois só bloqueia a ação da histamina. 
Heparinas e histaminas: vão promover dilatação vascular (vermelhidão), aumento da permeabilidade (edema) e contração da musculatura lisa
Proteases: provocam dano tecidual (liberadas por eosinófilos também).
Prostaglandinas: dilatação vascular (bem mais potente que a histamina). 
Leucotrienos: contração da musculatura lisa (bem mais potente que a histamina). São responsáveis pela asma. 
Citocinas (ex: TNF, IL1, IL6): inflamação, recrutamento de leucócitos.
Pessoas com crises alérgicas graves tomam corticoide.
Exemplo de hipersensibilidade imediata muito comum: 
Teste de hipersensibilidade imediata (teste para doenças alérgicas): Aplicação de vários alérgenos na pele e espera até 24h. Se você teve reação àquilo que se suspeita, você já tem mastócitos sensibilizados, quando coloca o alérgeno, ocorre a degranulação dos mastócitos que estão nos tecidos e o efeito dos mediadores. 
Então, observa-se na pele um halo eritematoso, por conta da vasodilatação e da aproximação das células vermelhas ao tecido, e um edema, devido à vasodilatação e aumento de permeabilidade. Então, mede-se o tamanho do halo e a pápula.
Manifestações clínicas mais comuns da hipersensibilidade imediata:
Rinite alérgica e sinusite: secreção aumentada de muco (IL4 e IL13), inflamação das vias aéreas superiores e dos sinus.
Alergias alimentares: peristaltismo aumentado (IL4 e IL13) devido à contração dos músculos intestinais.
Asma brônquica: hiper-resposta brônquica com a contração do musculo liso (principalmente pelo leucotrieno), inflamação e lesão (causada pela reação de fase tardia, que é ação das citocinas).
Anafilaxia ou choque anafilático (pode ser causada por drogas, picada de abelha, alimento): queda da pressão sanguínea, dilatação vascular, extravasamento de fluido e obstrução da via áerea (porque há o edema de glote). O que reverte choque é a adrenalina. 
Tratamento 
Anafilaxia: epinefrina – promove dilatação da musculatura lisa e contração dos vasos. 
Asma: corticoides inibidores da fosfodiesterase para impedir a fragmentação do ácido araquidônico, que levaria a formação de leucotrienos, que é o principal mediador causador da asma
Maioria das doenças alérgicas:
- Anti-histamínico, que bloqueia os receptores de histamina. Assim, na fase imediata é ideal. 
- Anticorpos anti-IgE (contra a porção Fc) tem sido utilizado em ensaios clínicos. Anticorpo liga na IgE e bloqueia a ligação ao mastócito, bloqueando a sensibilização ao mastócito.
- Dessensibilização: propõe injetar o alérgeno em pequenas doses no indivíduo que desenvolve alergia, com o intuito do individuo parar de responder ao alérgeno. Porque o indivíduo pararia de responder contra o alérgeno? Duas opções que se acredita que aconteça:
1. Indução de tolerância 
Normalmente, quando é um antígeno estranho, ele entra em grande quantidade e ativa a imunidade inata, pequenas quantidades não é um grande estimulo para a imunidade inata, isso faz com que a imunidade inata passe despercebida e o linfócito começa a reconhecer aquele alérgeno, mas não ser ativado até o momento que morre. 
2. Troca de resposta
Adicionando o alérgeno diariamente, o indivíduo vai passar a produzir IgG (que não ativa mastócitos). Mudança da resposta Th2 para Th1, pois aumenta a ativação de célula dendrítica que vai produzir IL12.
Obs.: Tratamento de indivíduos antes de entrar em contato com o alérgeno, com Fc de IgE (pepsina) – o Fc vai ligar no receptor de Fc do mastócito, ocupando o receptor, mas não tem Fab, quando a pessoa produzir IgE, ao entrar em contato com o alérgeno, o IgE não consegue se ligar porque o receptor está ocupado. Entao, não vai haver depois ligação cruzada, pois o indivíduo não vai estar sensibilizado. Com 2 dias IgE solúvel é degradado. 
Hipersensibilidade do tipo II
Mediada por anticorpos IgM e IgG.
IgM e IgG podem levar a opsonização, fagocitose e ativação do sistema de complemento.
Tanto o C3b quanto anticorpo IgG podem levar à opsonização, então o fagócito fagocita e há a eliminação da célula alvo.
A célula alvo contem o antígeno particulado ao qual a resposta está sendo montada
Existem exemplos de hipersensibilidades do tipo II que não necessariamente acontece lesão, só o fato do sistema imune atrapalhar o funcionamento normal da célula pode gerar uma doença
Tem 2 exemplos de doenças que são hipersensibilidades do tipo II e são autoimunes, que não tem fagocitose e que não tem ativação do sistema de complemento, mas tem a produção de anticorpos contra antígeno particulado próprio, presente em uma célula.
Hipertireoidismo (Doença de Graves): (estimula) anticorpo anti-TSH produzido contra receptor do TSH (atígeno), que quando recebe o hormônio estimulante, produz T3 e T4. Quando o anticorpo se liga ao receptor, atua como se fosse o TSH, estimula a célula a produzir T3 e T4. Então tem a produção desregulada desses hormônios pela célula epitelial da tireoide. 
Miastenia Gravis: (bloqueia) anticorpo liga ao receptor de acetilcolina, impedindo o neurotransmissor de se ligar, assim, não tem a contração muscular, levando à fraqueza muscular. Primeiro sinal: queda das pálpebras, depois há a flacidez e por último a pessoa não consegue nem andar – fraqueza muscular. 
Outros exemplos:
Anemia hemolítica autoimune: antígeno alvo são proteínas da membrana das hemácias. Anticorpos IgG ou IgM se ligam a antígenos do grupo sanguíneo Rh e antígeno 1 que está na hemácia, com isso tem fagocitose da hemácia – destruição das hemácias anemia.
Púrpura trombocitopenica: ligação de IgG nas integrinas presentes nas plaquetas, fazendo com que haja opsonização e fagocitose de plaquetas e sangramento.
Pênfigo vulgar: proteínas (caderina) nas junções das células epidérmicas, anticorpos, principalmente IgG, se ligam. Aqui não tem nem fagocitose, o macrófago libera proteases, citocinas inflamatórias, ROS e NO, então quebra a caderina, quebra as adesões intercelulares, tem a formação de bolhas na pele. 
Síndrome de Goodpasture: ação de anticorpo contra proteína do glomérulo renal, que também está presente nos alvéolos pulmonares. Então tem uma inflamação, tanto via macrófago como ativação do complemento, hemorragia pulmonar e nefrite.
Febre Reumática Aguda: apesar de ser considerada hipersensibilidade do tipo II e posterior a uma infecção, em algumas situações, uma doença autoimune, ela nem é tanto autoimune assim. Ocorre devido a infecção por Streptococcus. A proteína da membrana do Streptococcus é muito semelhante à proteína que nós temos no miocárdio, então os anticorpos que são produzidos contra Streptococcus podem se ligar de forma cruzada com as proteínas do miocárdio, levando a destruição do miocárdio, uma miocardite. Nesse caso, o antígeno é particulado e está no miocárdio ou na articulação.
Hipersensibilidade do tipo III
Deposição de imunocomplexos – na articulação, vasos e glomérulos renais. 
Poliartrite nodoso: vasculite que ocorre devido a uma infecção por micro-organismo, há a produção de anticorpo contra o vírus da hepatite B (a resposta contra ele é pior que a presença do vírus). O problema é a falha na eliminação dessa imunocomplexo, levando a sua deposição nos vasos, leva a uma vasculite.
Glomerulonefrite pós-estreptocócica: causada por uma resposta secundária à infecção por estreptococos. O anticorpo é produzido contra o antígeno (solúvel) que está na parede do estreptococo, liga e forma um imunocomplexo que deveria ser eliminado, mas não é e se deposita nos glomérulos renais. 
Doença do soro: à medida que o complexo imune vai sendo formado, há uma queda do complemento (porque ele está sendo utilizado, está sendo quebrado) e um aumento das lesões articulares, renais e vasculares (consequente da ativação do sistema de complemento pelo imunocomplexo formado, proveniente do soro inoculado com anticorpos formados contra tal soro). Quando o anticorpo vai ser liberado livre, o imunocomplexofoi desfeito, diminui o imunocomplexo, há um retorno do complemento e uma queda das lesões. A deposição de imunocomplexo leva à lesão vascular, renal e vascular.
Lúpus eritematoso: Deposição de imunocomplexos nas articulações (artrite), nos vasos sanguíneos (vasculite) e nos glomérulos renais (nefrite). Tem apoptose, gera corpos apoptóticos e tem resposta contra os corpos apoptóticos, levando a produção de anticorpos, esses anticorpos ligam e depositam. 
Tratamento (Lúpus): anti-CD20 (CD20 está presente na membrana do LB). Anticorpo liga no linfócito B e leva destruição do linfócito B - os autorreativos e os não (aumenta a susceptibilidade a infecções) – para parar de produzir anticorpo. Quem destrói o linfócito B é a célula NK, pelo mecanismo ADCC.
Obs.: Nós formamos o tempo todo imunocomplexo, o problema é a eliminação inadequada deles. 
Hipersensibilidade do tipo IV
Resposta mediada tanto pelas citocinas produzidas pelos linfócitos do T CD4 (IFN gama ativa macrófago, IL17 recrutamento de monócitos e neutrófilos – inflamação) como ação do T CD8, com lise direta. 
Diabetes mellitus tipo 1: destruição das células beta pancreáticas.LT reconhece antígeno e promove ativação de macrófago, causando destruição de células.
Artrite Reumatoide: antígeno na junção sinovial. Destruição da junção.
Encefalomielite experimental (é a mesma da esclerose múltipla): Resposta contra a proteína básica da mielina – destruição da proteína pelo macrófago ativado.
Doença inflamatória intestinal: acredita-se que o alvo podem ser os microrganismos comensais. 
Teste de hipersensibilidade tardia: Primeiro o individuo tem que estar sensibilizado. Todos incluem a adição de antígeno e espera, observa-se o aparecimento de um halo
- Tuberculina (tuberculose).
- Monte negro (leishmania – infecta macrófago que tem que ser ativado por LT que secreta interferon gama para que mate).
Inflamação granulomatosa: 
O Granuloma (acumulo de células – macrófago e linfócitos) é uma inflamação mediada por células. A gente vê o granuloma em duas situações: na esquistossomose e na tuberculose.
A fêmea adulta do Schistosoma faz a postura dos ovos e alguns ovos vão para o lúmen intestinal e são liberados nas fezes, outros ficam presos no sistema porta, o macrófago tenta fagocitar e não consegue, aí ele começa a fazer tipo um bloqueio (como se fosse para proteger o sistema dos antígenos liberados pelo ovo), começa a formar um granuloma ao redor do ovo (que é o acumulo de células), e acaba lesando o tecido. Consequência desse granuloma é a formação de fibrose, porque lesa, tecido normal é substituído por colágeno, aí tem enrijecimento e funcionalidade prejudicada. 
Esquistossomose afeta fígado. Tuberculose afeta pulmão.
Dermatites de contato:
Não é alergia. É uma reação de contato, se para o contato, para a reação. Reação mediada por células quando substancias químicas (haptenos – não ativam macrófagos) se ligam a proteína própria e esse complexo formado ativa linfócitos no local de contato.