4. Ativação de Linfócitos

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ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS
Ativação de linfócitos T:
Para que um linfócito T seja ativado é preciso dois sinais. Um sinal vem do antígeno que é apresentado ao linfócito por uma célula apresentadora, que apresenta esse antígeno através do MHC. Além disso, é preciso de um có-estimulador, ou seja, uma molécula que vai dar o segundo sinal para ativar o linfócito. A ativação ocorre no linfonodo, onde ocorre a apresentação para o linfócito.
A primeira coisa que acontece com o linfócito ao reconhecer o antígeno é a liberação de citosinas (IL-2) que faz com que o linfócito sofra uma expansão clonal e seja ativado, agora podendo migrar para o local da infecção, onde está o antígeno originalmente e será novamente apresentado ao antígeno, podendo combate-lo, sendo ele um TCD4 ou um TCD8.
Lembrando que de acordo com o tipo de infecção ou problema, teremos uma ativação de um perfil diferente de linfócitos T. Existem vários perfis de linfócitos TCD4, podendo ser TH-1 ou TH-2, que é ativado um ou outro de acordo com o contexto da ativação do linfócito. Isso é dado através das citosinas presentes no local.
TH-1: Perfil voltado para combater bactérias, vírus e respostas inflamatórias. Quando o tecido é atacado a CD (célula dendrídica) reconhece esse patógeno, processa e leva o antígeno para o linfonodo para fazer a apresentação. O que acontece é que quando essa CD esta reconhecendo um vírus ou uma bactéria, vai existir um sinal (não muito conhecido), que faz com que a CD reconheça aquele tipo de infecção e secrete uma citosina chamada de IL-12. E ai quando a CD chega ao linfonodo e apresenta o antígeno para um linfócito T, ela vai secretar essa IL-12. O linfócito vai ser ativado e sofrer expansão clonal na presença dessas IL-12(liberada pelo macrófago), fazendo com que se diferencie em um linfócito T com o perfil TH-1. Esse linfócito T do tipo TH-1, secretará principalmente TNF, IFN-gama e IL-2. Essas três citosinas são liberadas com intuito de fornecer o melhor combate àquela infecção. 
TNF: tem função de ativar macrófagos e células NK;
IFN-gama: O interferon da uma aditivada no macrófago induzido pelo TNF, fazendo com que ele permaneça mais tempo ativo, ajudando a combater mais rápido a infecção. O interferon também, durante a ativação de linfócitos B, provoca a mudança de classe dos anticorpos produzidos para a classe IgG-3 (particularmente boa na função de opsonizar vírus e bactérias; e de promover a fixação do complemento );
 IL-2: Citosina que serve como fator de crescimento para linfócitos TCD8, células NK e os próprios linfócitos T do tipo TH-1, recrutando elementos tanto da imuno adquirida, quanto da inata, que são os mais bem preparados para combater infecções.
TH-2: Voltado para combater vermes, patógenos que chegam ao organismo pala via intestinal e geram uma resposta do tipo alérgica. Agora a primeira linha de combate a essa infecção estará no tecido intestinal. Lá teremos CD que vão capturar os antígenos daquele patógeno e levará para o linfonodo, para apresentar ao linfócito T. Essa ativação vai resultar em linfócitos T programados para produzir citosinas do tipo TH-2. A citosina que estará no ambiente será a IL-4 e dessa vez ela não se origina da CD e não se sabe ao certo quem a produz, mas é ela quem estimula a produção de linfócitos do tipo TH-2. Esse linfócito produzirá IL-4, IL-5 e IL-13.
IL-4: É produzida e ocasiona maior estimulação de linfócitos do tipo TH-2. Também influencia os linfócitos B, que irão produzir anticorpos da classe IgE (combate vermes);
IL-5: É uma citosina secretada que também influencia linfócitos B a produzirem IgA (anticorpo de mucosas, que será eficiente no combate a bactérias);
IL-13: Secretada para estimular a produção de muco no intestino, servindo como uma barreira física para a invasão de mais bactérias ou vermes;
TH-17: Voltado para o combate de bactérias extracelulares e fungos. As citocinas que estarão no ambiente são as IL-1 e IL-6 (produzidas pelas APCs) e TGF-ß (produzidas por varias células) estimulando a produção do TH-17;
IL-17: Induz uma inflamação rica em neutrófilos, estimulando a produção de substancias antimicrobianas, por exemplo, a defesina;
IL-22: Mantem a integridade epitelial 
IL-21: Promove a diferencianaco de TH-17 e estimula a produção de células efetoras TCD8* e NK.
A ativação do linfócito T ocorre nos órgãos linfoides secundários, como no linfonodo e baço.
Existem requisitos para a ativação de um linfócito T. Primeiro é preciso do reconhecimento antigênico através do MHC e do TCR presente no linfócito T. o outro sinal se dá através do có-estimulador, que é o B7-1 (CD-80) ou B7-2 (CD-86), que se ligam ao CD-28 presente no linfócito. Por fim, há a presença de citosinas que levam essa ativação para um ou outro perfil. Então quando a APC se liga ao linfócito T através desses dois sinais, há a proliferação desses linfócitos através da IL-2. Proliferação essa que é acompanhada da diferenciação em células efetoras (pode ser do tipo TH-1, TH-2, CTL [Linfócitos T citotóxicos], diferenciação em células de memoria). 
Quando uma APC esta apresentando um antígeno próprio, não vai haver a ativação de linfócitos, pois não há o reconhecimento, nem estímulo de có-estimulador, então o linfócito entra em estado de anergia (não responde). Além disso, existe na APC uma molécula chamada de CD-40 que se liga a uma molécula que existe no linfócito que é o CD-40 ligante, dando um sinal para essa APC para que ela produza mais có-estimulador, mais MHC, mais citosinas, de forma a ativar mais linfócitos T. 
Quando não há mais antígenos para combater no meu tecido, ou seja, a resposta esta chegando ao fim, o linfócito expressa uma molécula chamada de CTLA-4 que diminui a resposta através de um sinal negativo, ou seja, essa molécula vai se ligar a molécula de B7 (có-estimulador) e impede que B7 se ligue ao CD-28, não havendo o segundo sinal para ativar linfócito. Além de impedir mecanicamente, o CTLA-4 ao se ligar ao B7 gera em todas as moléculas o bloqueio para a ativação do linfócito T, consequentemente diminuindo a resposta.
O linfócito depois de ativado no linfonodo passa a reconhecer sinais de quimiosinas no local da infecção, o linfócito migra para esse local para combater a infecção. Chega lá e encontra um macrófago apresentando um antígeno que causa o problema, ai ele já não precisa mais do sinal có-estimulador, basta o sinal do MHC para que ele aja. O linfócito age secretando citosinas para capacitar o macrófago a acabar mais rápido com o antígeno. Agora, se o linfócito T tiver um antígeno apresentado a ele através de um linfócito B, ele produz citosinas que transformam o linfócito B em plasmócitos e provocando as modificações no plasmócitos (maturação de afinidade, mudanças dos anticorpos do tipo de membrana para o secretado e a mudança de classe daqueles anticorpos produzidos). 
Ativação de Linfócito B:
Os linfócitos B virgens possuem em sua membrana dois tipos de anticorpos (IgM e IgD), são os únicos anticorpos que ficam grudados na membrana, os outros somente são secretados. Quando o linfócito B reconhece o antígeno ele é ativado, sofre expansão, se transforma em plasmócito, muda de classe, matura afinidade, muda da forma de membrana para secretada. A primeira coisa que acontece para ativar um linfócito B é a ligação entre o antígeno com a IgM ou IgD que esta na membrana do linfócito. Logo depois de sofrer expansão clonal a célula se transforma em plasmócito que começa a secretar anticorpos.
Ao contrario do que acontecia no linfócito T, existe dois tipos de ativação de linfócito B de acordo com o tipo de antígeno que esta sendo exposto a esse linfócito. 
OBS.: Caso o antígeno seja proteico, a presença do linfócito T se faz necessária. Por isso esse antígeno é chamado de Timo dependente, uma vez que apenas o T reconhece peptídeos. Os outros tipos de antígenos já podem ser reconhecidos diretamente pelo linfócito B, então é chamado de Timo independente.
Maria Eduarda O. Martins – Primeiro Período – 2018/1 – Módulo I – Homeostasia