5. Inflamação

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INFLAMAÇÃO
A inflamação tem cinco sinais clássicos, chamados de sinais flogísticos ou cardinais, sendo eles: Calor, rubor/vermelhidão, tumor/edema/inchaço, dor e perda de função. A inflamação nada mais é que uma resposta em um tecido a uma injuria/agressão sofrida. A inflamação é uma resposta inespecífica, uma vez que usa os elementos da imunidade inata. Porém, é uma resposta muito potente. A inflamação tem como grande objetivo recrutar elementos do sistema imune para aquele local em que esta acontecendo uma lesão/infecção, para que aqueles elementos ajudem a combatera a situação anormal apresentada. Então, a infamação nada mais é que um “sinal de alerta” para que células e moléculas ajudem a reparar o tecido lesado ou combater o agente invasor. 
Todas as mudanças que acontecem durante o processo inflamatório são desencadeados através de substancias químicas, que são liberados no tecido a partir da lesão/invasão ocorrida no tecido, principalmente através dos macrófagos. O macrófago vai ser ativado ao reconhecer partículas estranhas no local e vai começar a secretar substancias químicas/mediadores químicos, que vão agir ocasionando todas as modificações teciduais que geral a inflamação. Além dos macrófagos, os mastócitos são células que contem grânulos no seu interior que possuem histamina (importante mediador inflamatório), e de acordo com o estimulo recebido pelos mastócitos, eles liberam essas histaminas que também tem papel importante na inflamação.
Para conseguir combater o agente infeccioso ou o tecido lesionado, ocorrem, também, mudanças vasculares, nos vasos sanguíneos que estão chegando naquele local onde esta acontecendo o processo anormal. Existem quatro principais mudanças desencadeadas pela presença dos mediadores inflamatórios liberada pelos macrófagos ou mastócitos:
Vasodilatação: Tem como objetivo trazer mais sangue para o local. Se tem mais sangue circulando no local, tem mais células e moléculas chegando para ajudar. Por isso ocorre o rubor e o calor. Lembrando que a vasodilatação não só aumenta o fluxo de sangue, como também faz com que o sangue passe mais rápido, fazendo com que seja possível moléculas e células passe de forma mais efetiva do vaso para o tecido (sofram diapedese).
Aumento da permeabilidade: possibilitando uma maior eficácia na diapedese. Esse aumento faz com que, além de células e moléculas, saia, também, mais liquido, fazendo com que o tecido se acumule no tecido, causando o edema (terceiro sinal da inflamação). O edema provoca a compressão de terminações nervosa que existem naquele lugar, levando ao quarto sinal que é a dor. Ocorre a saída de fluidos, proteínas e células, a saída desses três fatores juntos chama-se exsudato (famoso pus). P.S.: transudato é quando sai só fluidos.
Liberação de fatores de coagulação: Esses fatores além de servirem como mediadores inflamatórios, provocam também a coagulação de microvasos naquele local, com intuito de isolar o local, impedindo que os vasos possam acabar transportando o agente causador do processo para outros lugares do organismo.
Ativação edotelial: o endotélio que forma a parede dos vasos sanguíneos passam a expressar moléculas de adesão, importante para atrair células para o local da inflamação. Essas células são os monócitos, que ao ir para o tecido torna-se macrófago, e, principalmente, os neutrófilos (principais agentes do processo inflamatório). O neutrófilo chega ao tecido e a principal função dele é combater o microrganismo e, também, reparar o tecido lesado que existe no local.
As células endoteliais expressam na sua membrana moléculas de adesão, e, ao mesmo tempo, no tecido inflamado estará sendo produzida substancias que vão chegar nessas células que estão circulando no vaso sanguíneo e vão fazer com que elas expressem em suas membranas moléculas que são receptores para as moléculas de adesão no endotélio. Quando o neutrófilo, por exemplo, passa por um local inflamado, ele vai expressar esses receptores em sua membrana e quando ele encontrar a molécula de adesão, ele sofre a diapedese.
Como se dá o processo inflamatório:
Vamos supor que alguém esta colhendo uma rosa no jardim e se corta com o espinho da flor.
Primeira coisa que acontece é a lesão das células do epitélio. Além de causar a destruição das células, serve também como porta de entrada para o organismo do individuo. Esses dois fatores ativam macrófagos (é ativado pelos PAMP’s) e mastócitos. 
(OBS.: Caso esse espinho estivesse estéreo, o que é bem improvável, os mastócitos seriam ativados da mesma forma, mas pelo DAMP’s).
Além dos macrófagos, há, também, a ativação do mastócitos que liberam histamina. A ativação dessa célula se da através de estímulos mecânicos, de moléculas do complemento e de neuropeptídios (pequenas moléculas liberadas pelas terminações nervosas). A histamina liberada causa vasodilatação. Quando há a estimulação de uma terminação nervosa, dolorosa; esse impulso nervoso vai para a medula, mas também acontece dele ir e voltar para a mesma terminação nervosa, liberando os neuropeptídios (neurocininas, substancia P, são exemplos de neuropeptídio). Os neuropeptídios agem sobre os mastócitos (fazendo com que liberem mais histaminas) e causam um aumento da permeabilidade vascular e uma vasodilatação.
(OBS.: Para entender a importância desse estimulo nervoso, basta um pequeno estimulo que já há um pequeno processo inflamatório, independente de ter lesão tecidual ou entrada de microrganismos, por exemplo, quando você leva um tapa, por isso fica vermelho.). 
Além da histamina há também ativação dos macrófagos. O macrófago secreta substancias que potencializam a resposta inflamatória (mediadores lipídicos). As substancias a serem secretadas são, por exemplo, prostaglandinas e leucotrienos, que causam a vasodilatação, aumento da permeabilidade, servem como atraentes de célula para o local e promovem a ativação de células do sistema imune como os macrófagos e neutrófilos. O macrófago ativado libera citosinas, principalmente, IL-1, IL-6 e TNF-alfa (principais citosinas envolvidas com o processo inflamatório). Essas citosinas vão ativar o endotélio para que ele expresse as moléculas de adesão, vão ativar linfócitos, aumentar o acesso de células efetoras. Outra classe de molécula que vão ser secretadas pelo macrófago ativado são as quimiosinas, que promovem a quimiotaxia, atraindo células do sistema imune para o local da inflamação. As quimiosinas também podem ser produzidas pelo próprio endotélio, de forma a atrair também as células para o local.
Outras moléculas envolvidas no processo são as moléculas do complemento, por conta de haver microrganismos invasores no local, elas são ativadas e promovem a degranulação de mastócitos, mas também tem fragmentos do complemento que são anafilatoxinas, ou seja, moléculas que promovem a quimiotaxia, ou seja, recrutam células do sistema imune para o local da inflamação, de forma que essas células possam atuar na resolução do processo anormal ocorrente no tecido. 
Além das moléculas citadas tem também a presença de fator ativador de plaquetas, de oxido nítrico, de bradicinina, e todas elas ajudam no processo de dilatação, ativação e recrutamento de células, aumento de permeabilidade...
Além dos efeitos locais causados na inflamação, os mediadores químicos também tem efeitos sistêmicos, ou seja, como eles acabam caindo na corrente sanguina, podem acabar tendo efeitos longe do tecido onde originalmente foram secretados, podendo ter tanto efeitos protetores, quanto efeitos patológicos. 
Os principais efeitos protetores talvez estejam na medula óssea (onde ocorre o aumento da produção de células do sistema imune, uma vez que elas vão estar sendo mais necessárias), no fígado (vai haver um estimulo a produção de varias proteínas, chamadas de proteínas de fase aguda, sendo a mais conhecida a proteína C-reativa, que servem, de maneira geral, como opsoninas e ativam o complemento, melhorando a resposta inflamatória), no hipotálamo há um efeito importante, principalmente, por meio daquelascitosinas IL-1, IL-6 e TNF-alfa, que vão provocar a febre. A febre é importante porque ela inativa enzimas dos microrganismos, ela vai aumentar a eficiência do sistema imune, e não sabem ao certo qual o porquê dela, mas sabe-se que é um mecanismo de extrema importância, até mesmo para alertar que algo está errado no individuo.
Os efeitos sistêmicos patológicos são caracterizados pela diminuição da pressão, maior tendência a formação de trombos nos vasos sanguíneos e maior queda na eficiência do individuo, que fica desanimado, enfraquecido, chamado de caquexia, que é uma forma do organismo ficar mais parado e poupando energia para o processo de combate àquele agressor. 
Quando o processo inflamatório acaba, os neutrófilos ficam ociosos, uma vez que não possuem mais o que combater, então, começam a sofrer apoptose. Nesse instante os macrófagos que chegam no local, começam a reconhecer esses neutrófilos mortos e começam a entender que o processo inflamatório esta resolvido e eles se diferenciam em macrófagos M1 e M2. 
Macrófago 1 é o macrófago clássico, que gera inflamação, mata microrganismos...
Macrófago 2 produz citosinas que tem como função diminuir a resposta e, também, secretam fatores que vão recuperar o tecido lesado (essas citosinas são, principalmente, o TGF-Beta e a IL-10).
Vai ocorrer a diminuição dos mediadores e o tecido vai voltando ao normal. 
OBS.: Caso algum mediador persista naquele local é gerada o que chamamos de inflamação crônica, nessa inflamação eu já vou ter a chegada de linfócitos TCD4, que podem se ativar em diferentes perfis, sendo eles TH-1 e TH-2. 
Uma ativação TH-1 fazem com que os linfócitos fiquem ativando macrófagos continuamente, gerando um processo de fibrose, que é substituição de um tecido normal por um tecido fibroso, ocorrendo, assim, a perda de função. Além disso o sistema imune começa a tentar isolar aquele patógeno que ele não consegue combater, formando uma estrutura chamada de granuloma. 
Por outro lado quando o perfil TH-2 é ativado vai haver o recrutamento constante de eosinófilos (importantíssimos no combate a helmintos/vermes), que começam a liberar o conteúdo dos seus grânulos, que destroem o tecido, provocando um remodelamento tecidual, que pode ocorrer também, por exemplo, na asma.
 [Referencia: Abbas, sétima edição].Esse é o quadro geral do processo inflamatório, não entrei nos detalhes.
Maria Eduarda O. Martins – Primeiro Período – 2018/1 – Módulo I – Homeostasia