Aula 7 25.04 Imunodeficiencias adquiridas desnutrição e imunidade

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Imunodeficiências adquiridas: desnutrição e imunidade
O que são imunodeficiências e como são classificadas?
Imunodeficiência é denominado o funcionamento inadequado de qualquer componente do sistema imunológico.
A consequência mais óbvia disso é a maior suscetibilidade a infecções e o desenvolvimento de tumores, visto que o sistema imune tem um papel importante na eliminação de tumores.
O tipo de infecção que ficamos mais suscetíveis é um indicativo do tipo de mecanismo que está falhando ou qual componente do sistema imune parece não estar funcionando. 
A razão para que um determinado componente do sistema imune não esteja funcionando, podem ser diversas. Por exemplo, pode ser uma própria infecção, que por sua vez, pode favorecer o desgaste de um determinado tipo celular e uma morte acentuada, pode ser um caso de desnutrição, um defeito genético, entre outros. 
A partir disso, as imunodeficiências podem, então, serem classificadas em:
Imunodeficiências primárias – Podem ser defeitos genéticos no desenvolvimento ou funcionamento de células de defesa. Ou seja, pode ser um defeito genético em algum componente fundamental para o funcionamento de uma célula no sistema imune ou a falha na produção de uma molécula ou um mediador fundamental. Determinados defeitos genéticos também podem favorecer um quadro de autoimunidade ou podem favorecer falhas nas funções das células. 
Imunodeficiências secundárias – uma imunodeficiência secundária é uma imunodeficiência adquirida, podendo ter uma razão ambiental ou comportamental. Por exemplo, podem ser como uma desnutrição ou a falha de micronutriente. 
Imunodeficiências primárias
Podem ter defeitos que são mais localizados e mais pontuais e eles vão produzir determinado efeito, mas também tem defeitos que vão levar a uma imunodeficiência mais severa. 
Exemplo de defeitos mais pontuais: Se temos um defeito no macrófago. Quando o macrófago fagocita um patógeno, primeiramente, tem a fusão do fagossomo com o lisossomo e tem a ativação do macrófago pelo interferon gama, que leva a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, que é importante para a destruição intracelular do patógeno. Então, se tiver mutação em uma proteína do complexo que é importante para a produção de espécies reativas de oxigênio, esse macrófago não consegue eliminar o patógeno intracelular de forma eficiente. Nesse caso, o indivíduo vai ter manifestações um pouco mais pontuais, por exemplo, ele fica mais suscetível a infecções por bactérias ou fungos. 
Exemplo de defeitos mais abrangentes: Se temos um defeito no desenvolvimento de linfócitos T, como os linfócitos T CD4+. Os linfócitos T CD4+ auxiliam na função de outras células, como de linfócitos T CD8+, na ativação das células B e na troca de classes de Igs, na função das próprias células da imunidade inata (visto que o linfócito TG1 produz interferon gama). Dessa forma, se a pessoa não tem linfócito T, ela vai ter defeitos em quase todos os compartimentos imunes do organismo. É por isso que os defeitos no desenvolvimento dos linfócitos T, causam imunodeficiências severas combinadas, que são as SCIDS, que são as doenças mais graves em termos de imunodeficiência.
 Além disso, às vezes, e deficiências dos linfócitos T, vem junto de uma deficiência de linfócitos B, porque o processo de desenvolvimento dos linfócitos T e B tem vários elementos em comum. Então, o linfócito B pode estar comprometido também, mas a ausência de células T vai levar a um quadro de imunodeficiência severa combinada e, esse indivíduo fica suscetível a diversas doenças, como a pneumonia, meningite, infecções de pele, etc. 
Então, falamos de efeitos específicos, como em células do sistema imune, que vão levar a sintomas um pouco mais brandos e que com as infecções recorrentes de bactérias e fungos, as pessoas podem usar antimicrobianos constantemente e fica sob controle. Já imunodeficiências severas relacionadas com as células T, são quadros um pouco mais complicados, porque ai realmente o indivíduo fica muito fragilizado e tende a desenvolver diversos tipos de tumores também. 
OBS: Em casos em que a pessoa não tem a função de células B suficiente, como na produção de imunoglobulinas ou trocas de classes de imunoglobulinas, ela tende a ter infecções recorrentes por bactérias piogênicas (encapsuladas). Essa característica dessas bactérias de serem encapsuladas, faz com que elas escondam os PAMPs, que por sua vez, são as moléculas reconhecidas pela imunidade inata e, portanto, é um problema para que ela funcione, dependendo assim, da imunidade adaptativa. Nesse caso, lembra-se do sistema complemento, em que os mecanismos de ativação do complemento, são a deposição espontânea de C3 na superfície, o reconhecimento de açucares (esse não funcionaria), a via clássica de reconhecimento de anticorpo. Então, pode ser que algum PAMP não esteja exposto por causa da densa capsula lipídica, mas alguns desses açucares podem ser reconhecidos por anticorpos e, então, os anticorpos auxiliam na fixação do complemento. Então, a eliminação por complemento é muito importante para essas bactérias encapsuladas ou piogenicas que causam doenças serias, como pneumonia e meningite e, qualquer falha na produção de imunoglobulinas podem levar a dificuldade de eliminação dessas bactérias. Dessa forma, dependendo do tipo de infecção e da sua frequência, podemos deduzir qual é componente que está falhando na resposta. 
 
Exemplos
Doença granulomatosa crônica: 
Como exemplo, pode ser a falha na função de uma célula fagocítica. Ao lembrar que o macrófago quando fagocita uma bactéria, existe uma produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, que são fundamentais na eliminação intracelular do patógeno. Se no macrófago, tem uma mutação no complexo que possui as oxidases importantes para a produção dessas espécies reativas, esses fagócitos, mesmo que conseguissem fagocitar a bactéria, eles não conseguem eliminar a bactéria intracelularmente. Só que, ao mesmo tempo, eles estão em ambientes inflamatórios com várias citocinas, inclusive, produzidas pelas próprias células TH1 e, então, ele se torna ativado, produz mais citocinas, recruta outros macrófagos, que fagocitam mais bactérias, só que eles não conseguem eliminar essas bactérias. Então, o aspecto do paciente é a formação de marcas granulomatosas, que seriam grânulos que tem um acúmulo de células fagocíticas que tentam eliminar os patógenos sem sucesso, ou neutrófilos ou macrófagos. Ela contém, mas não é capaz de eliminar. Então, um determinado momento, a célula vai acabar morrendo porque o patógeno vai proliferar dentro dela e ele lisa, sendo novas células recrutadas e tem uma inflamação crônica, sem resolução
Imunodeficiências combinadas severas (SCIDs):
As mutações que afetam o desenvolvimento de células T podem ou não estar associados ao desenvolvimento de células B. Lembrando da formação dos receptores de linfócitos T e B, sabemos que tem os segmentos D, B e J, que se rearranjam entre eles, formando essa diversidade de receptores antigênicos. Então, existe uma enzima, chamada de RAG, que é a recombinase que é fundamental para que ocorra essa junção de fragmentos ou esses rearranjos. Quando você é capaz de expressar essas recombinases, você é capaz de fazer esses rearranjos, expressar esses receptores e é quando na evolução, a imunidade adaptativa aparece. Então, se a pessoa tem um defeito em RAG, você não recombina os segmentos D, B e J. Então, você não forma, nem receptores de células B, nem receptores de células T. Então, esse indivíduo não tem células T, nem células B, porque no desenvolvimento de células B e T, as celulas que não expressam os receptores na superfície são eliminadas, porque elas não são capazes de receber os sinais de sobrevivência na seleção positiva. 
Então, como eles não tem celulas T, nem celulas B, esse indivíduo basicamente só tem a imunidade inata. Mas como vimos, para as bactérias piogenicas, a imunidade inata não é suficiente. Então, para nós, na nossa coevolução comos patógenos, mesmo que em muitas infecções sejam combatidas apenas pela imunidade inata, para as bactérias que coevoluiram com a gente e que vivem com a gente no nosso dia a dia, a gente precisa da imunidade adaptativa também. 
Mutações geram não só imunodeficiência: síndromes
Uma questão importante é que, às vezes, essas mutações estão em genes que não são importantes só para a resposta imune. Os genes cujos produtos/as proteínas que eles codificam para, tem papel importante para alguma outra função. E ai, muitas dessas imunodeficiências estão ligadas a síndromes. 
Ataxia-telangiectasia 
É uma desordem causada pela mutação na proteína ATM, que por sua vez, é fundamental para a troca de classes das imunoglobulinas.
Se o indivíduo tem uma mutação nessa proteína, ele produz só IgM basicamente. 
Ao lembrar do papel da IgA, sabemos que elas são muito importantes nas mucosas. Então, ela tem grande importância no controle de microrganismos patogênicos ou não, em sítios de mucosa. Então, normalmente, esses indivíduos têm infecções intestinais ou respiratórias recorrentes. Acredita-se que isso seja pela falta da produção de IgA. Então, ele tem IgM, mas não troca de classe para IgA. 
Só que ATM, na verdade, é uma enzima importante na maquinaria de reparo do DNA e é por isso que ela participa no processo de troca de classe de imunoglobulina. Então, a deficiência nessa proteína vai levar a uma série de outros sintomas que não tem nada a ver com o sistema imune
Então, o indivíduo tem falta de coordenação muscular, má formação vascular, defeitos neurológicos, aumento de incidência de tumores e imunodeficiências.
!!!! Isso não vai ser cobrado em prova, as doenças em particular não serão cobradas. Mas só para entender como mutações especificas em determinados componentes podem levar a diferentes níveis de imunodeficiência. !!!!
Imunodeficiências secundárias
Nas imunodeficiências secundárias, estão incluídos:
Desnutrição – que tem aspecto ambiental e comportamental
HIV - uma imunodeficiência secundária das mais conhecidas, inclusive, ele é o vírus da imunodeficiência adquirida
HPLV
A quimioterapia e a radioterapia também estão envolvidas com a imunodeficiência, que normalmente tem como alvo células que proliferam rapidamente, mas precursores hematopoiéticos da medula também se proliferam rapidamente e acabam sendo eliminadas células que teriam função de suprir os estoques de células do sangue e, elas também são suscetíveis a essas drogas e componentes físicos. 
Os tumores linfomas ou tumores dos compartimentos hematopoiéticos, que expandem demais, ocupando espaço de outros precursores, acabam tendo mortes de precursores hematopoiéticos e acabam tendo um aumento da representatividade de células tumorais ali.
Acidentes também, visto que alguns podem provocar o removimento do baço, ou do timo também, alguma patologia. Então, pode ter perda na geração ou na ativação dessas células. 
HIV
A depleção de células T CD4+ é principalmente devida à infecção dessas células pelo HIV
Durante um tempo, o que se tem, são as células dendríticas capturando os antígenos virais, migrando para os órgãos linfoides, ativando as celulas TCD4 que não estão infectadas, elas vão ativar células B, vão produzir anticorpos. 
Então, você tem anticorpos e células T CD8 ativadas e, portanto, você tem a contenção da infecção por um tempo, visto que os anticorpos têm papel muito importante na neutralização do vírus, então, se liga no vírus, impedindo que o vírus se ligue e reconheça os receptores na célula alvo.
Então, após o pico da infecção na fase aguda, tem a retomada na contagem de celulas T CD4 e tem um controle do título viral
O problema é que o vírus infecta justamente as celulas T CD4 que orquestra a resposta toda, inclusive, auxiliando as células T CD8 e as células B que produzem anticorpo. Então, gradativamente e ao longo dos anos, os títulos de células T CD4 vão caindo.
Em uma situação normal, em que o vírus não está sendo controlado por nenhuma droga, a contagem de células T CD4, vai caindo até o indivíduo chegar ao quadro de imunodeficiência, que é quando ele tem mais ou menos 200 células por mm3. Então, quando essa contagem de T CD4 chega, o indivíduo é considerado em um quadro de aids ou de imunodeficiência, em que ele fica suscetível por toda ou qualquer infecção. Inclusive, aquelas infecções fúngicas que controlamos facilmente, como candidíase, herpes, micobactérias oportunistas, etc.. 
Quanto às drogas
A partícula viral vai ser montada na própria célula hospedeira. Mas essas drogas normalmente inibem componentes importantes para a montagem do vírus, como por exemplo, a transcriptase reversa (que é a enzima necessária para fazer a transcrição reversa de RNA para DNA) ou proteases que são importantes para a montagem da partícula viral. 
A ideia é que sejam drogas mais seletivas possíveis para o vírus, mas sempre tem efeito colateral, porque são drogas contra enzimas importantes na montagem da partícula viral, mas pode ter algum efeito em outras enzimas que tem papel importante no nosso organismo.
Mas de fato, o vírus vai usar a maquinaria da célula T CD4 para produzir novos vírus, o que não quer dizer que essas drogas tem o objetivo de eliminar as células T CD4, essas drogas tem o objetivo de impedir que novas partículas virais brotem dessas células. Então, inibir componentes fundamentais para que novos vírus sejam montados. 
Esse vírus é muito mutável 
O fato do HIV ser um vírus codificado por RNA e ele tem que passar por esse processo de transcrição reversa para fazer o CDNA, que é o DNA complementar e, integrar no genoma, faz com que ele acumule muitas mutações, porque o processo de transcrição reversa, não tem a mesma eficiência que o processo de transcrição, por exemplo, de DNA para RNA.
Então, acumula-se mutações muito rapidamente, então, é como se cada hora fosse um vírus diferente.
Muitas vezes, no mesmo indivíduo, essas mutações acontecem tão rapidamente, que você monta uma resposta contra ela e, aqueles mesmos clones de linfócitos que tem especificidades para proteínas virais, não funcionam mais, porque você tem variação das proteínas, tanto as imunoglobulinas quanto os receptores de células T, que não reconhecem mais, então, tem a necessidade de ativar novos linfócitos para reconhecer e o vírus muta de novo e eles não reconhecem mais. (Um evento muito similar que acontece com o tumor, porque o tumor prolifera rapidamente)
Então, o próprio sistema imune na tentativa de combater o vírus ou o tumor, exerce uma pressão seletiva que favorece a proliferação de vírus que não são reconhecidos pelo sistema imune, tumores que não são reconhecidos pelo sistema imune.
Então, esse processo de coevolução acontece o tempo todo, tanto com celulas bacterianas selecionadas com antibióticos, quanto os vírus selecionados pelo SI, o tumor selecionado pelo próprio pelo sistema imune. E é verdade, que o vírus HIV muta muito rapidamente. 
Com relação à perda de T CD4+
Por que as CD4 morreriam tão rapidamente? Porque o vírus utiliza a própria maquinaria da CD4 para produzir novas partículas virais
Por exemplo, componentes virais são expressos na membrana da célula e isso pode levar a um desequilíbrio na homeostase da célula. O GP41-300, por exemplo, que é uma glicoproteína viral, leva a um aumento da permeabilidade na célula hospedeira T CD4, levando ao influxo de cálcio e de água, que seriam letais para a célula. Então, são efeitos consequentes da presença do vírus, que a gente chama de efeitos citopáticos, que serão vistos no bloco de virologia. 
Como as células T CD8 são as células que matam outras células, então, como as células T CD4 estão infectadas, elas vão ser eliminadas pelas células T CD8 A célula T CD4 se auto identifica, ela apresenta os antígenos e a célula T CD8 vai reconhecer aquele antígeno e vai matar a T CD4. 
Desnutrição 
A má nutrição impacta no funcionamento do sistema imune, de forma quase que obvia, porque ele vai acarretar mudanças no metabolismodas células do sistema imune que precisam de todos esses micros e macronutrientes.
O mau funcionamento do sistema imune impede a contenção de infecções e, as infecções, por diversas razões, vão levar a má nutrição. 
As crianças mal nutridas por exemplo, elas apresentam diarreia e, por conta disso, má absorção de nutrientes, a infecção leva a perda de apetite e, a criança fica mais mal nutrida ainda. Então, normalmente, é um ciclo meio perverso de desnutrição e infecção, onde um quadro agrava o outro.
A maior parte da mortalidade infantil, principalmente me locais pobres, estão associadas a infecções, que são decorrentes de um quadro de desnutrição
Lembrando que quando uma célula T é ativada, a quantidade de proteínas que precisam ser produzidas, visto que o fenótipo delas mudam de forma dastrica, porque expressam um monte de receptores de superfície, produzem citocinas e quimiocinas e, no caso das células da imunidade inata, elas vão produzir uma serie de compostos necessários para eliminação do patógeno intracelular. Todos esses componentes, essas proteínas que são expressas, são formadas por blocos de aminoácidos. Além disso, uma serie de componentes de polissacarídeos e receptores de natureza de carboidratos, também tem importância na interação celula-celula. 
Existem dados concretos que mostram que indivíduos mal nutridos tem deficiências claras na geração e no funcionamento de células do sistema imune
Um indivíduo mal nutrido já tem comprometimento na própria arquitetura do timo, que fica completamente desorganizada, que por sua vez, vai levar a uma produção deficiente de células T virgens. 
Ao lembrar do quadro de imunodeficiência severa combinada, então, defeitos no desenvolvimento de células T acarretam defeitos no funcionamento de todas as outras celulas do SI. 
Não só esses indivíduos com o menor número de células T, como essas celulas não são ativadas efetivamente. Experimentalmente, foi feita uma correlação entre a capacidade proliferação das células T com a massa corpórea de indivíduos e, assim, foi visto que indivíduos que tem menor massa corpórea, como nos indivíduos desnutridos, eles tendem a apresentar um nível de estimulação menor também de células T.
Então, não é so uma menor geração e desenvolvimento de celulas T que estão disponíveis para serem ativadas, essa celula T que está na periferia não é ativada eficientemente. Então, o metabolismo dessa celula está comprometido também.
Um comprometimento na função de células T vai impactar também na função de macrófagos, porque os linfócitos TH1 produzem interferon gama e ativam o macrófago para a destruição intracelular do patógeno. 
A ausência da função das células T vão impactar na resposta de todos outros tipos celulares, visto que linfócitos T ativados também tem um papel muito importante na ativação dos linfócitos B, para que os linfócitos B se diferenciem em plasmócitos secretores de anticorpos e sejam capazes de produzir outras classes de imunoglobulina, como o IgE, o IgA e o IgG
No caso das células B, indivíduos mal nutridos também apresentam uma resposta humoral/vacinal comprometida. Então, por exemplo, são analisados em indivíduos vacinados contra o sarampo, indivíduos saudáveis e indivíduos mal nutridos e é estipulado os níveis de IgA, e é observado que: em média, indivíduos mal nutridos não conseguem atingir o mesmo nível de produção de imunoglobulinas que os indivíduos bem nutridos. Então, a própria vacinação não vai ser eficiente, e isso é de se esperar, porque se o indivíduo não monta uma resposta imune eficiente, não adianta vacinar esse indivíduo porque o processo vacinal depende da capacidade do SI produzir elementos de memória. Então, esses indivíduos ficam suscetíveis a infecção, mesmo que eles sejam vacinados. 
ESTUDO DIRIGIDO
O estudo dirigido é para refletirmos essa ideia: camundongos que são nutridos com uma dieta normal ou com uma dieta deficiente de proteínas foram infectados com M.tuberculosis, que é uma bactéria capaz de sobreviver no interior de fagócitos e esses fagócitos precisam ser ativados por interferon gama produzido por celulas TH1 para a eliminação intracelular dessa bactéria. Uma vez que esses macrófagos são ativados, eles produzem, por exemplo, espécies reativas de oxigênio e nitrogênio para a destruição dessas bactérias. Então, aqui tem camundongos nutridos com uma dieta normal (20% de proteínas) e uma dieta deficiente de proteínas (2% de proteínas). E ai, vai ser avaliado ao longo do tempo, a sobrevivência desses animais, o tipo de bactérias no pulmão desses camundongos e eles vão quantificar no sangue os níveis de RNAm que codificam as INOS, que sintetizam oxido nítrico, que é uma espécie reativa de oxigênio, que precisa ser produzido pelo macrófago para a destruição intracelular do patógeno. Então, eles avaliaram a mortalidade, o titulo de bactérias, a produção de INOS e o acumulo de interferon gama no sangue dos pacientes. Então, nesse ED, é necessária a descrição que correlacione como que esses resultados encontrados na letra C, se associam aos resultados observados na letra A e porque que isso está acontecendo. Por exemplo, o A me mostra que aquele camundongo morreu mais que aquele, o B me mostra que o camundongo está com tanto de título de bactéria, que aquele camundongo produz mais INOS e o outro produz mais interferon Gama e explicar o fato do porque ele ter mais ou menos interferon Gama e INOS se relaciona com a melhor ou pior sobrevivência e maior ou menor titulo de bactérias.