alcaloides parte 1

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ALCALÓIDES
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alcalóide = “alcali” = semelhante a uma base
1805: morfina (ópio) - farmacêutico Serturner 
1817 a 1821: emetina (ipeca), estriquinina (noz vomica) e quinina (quina) - farmacêuticos Pelletier e Caventou 
1870: elucidação estrutural da conina (cicuta)
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 alcalóide 
substância nitrogenada de origem natural 
geralmente heterocíclica 
mais ou menos básica 
reações de precipitações com certos reagentes (reagentes gerais dos alcalóides)
dose baixa: propriedades farmacológicas marcantes
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derivados nitrogenados, geralmente heterocíclicos
análogos rígidos das aminas biogênicas/peptídeos
 se ligam aos receptores 
e atuam sobre o sistema nervoso 
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 pH > 7 pH < 7 
extração - purificação -propriedades gerais alcalóides
caráter mais ou menos básico = aminas terciárias
produzir sais em meio ácido
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Alcalóides são encontrados:
 vegetais ( regiões quentes) 
 alcalóides nos  órgãos da mesma planta =  vias metabólicas
 (Liliaceae, Amarilidaceae, Papaveraceae, Rutaceae, Leguminosas, Solanaceae, Apocinaceae, Loganiaceae, Rubiaceae)
microrganismos (fungos e actinomicetos)
insetos (formigas e joaninhas)
miriápodes (lacraia)
vertebrados (particularmente pele batráquios - fonte de alcalóides super tóxicos - têm poucos predadores - defesa passiva)
mamíferos (traços de alcalóides em nível cerebral)
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alcalóides 
moléculas livres
sais orgânicos (citratos, tartaratos e benzoatos) 
combinações insolúveis com os taninos
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estrutura variada/mono ou policíclicos com nitrogênio muitas vezes intracíclico/classificação dos alcalóides - natureza do ciclo
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Solubilidade - função do pH
Se tratamos o nitrogênio básico de um alcalóide com um ácido, ele produz um sal de alcalóide
ALCALÓIDE COM NITROGÊNIO BÁSICO + ÁCIDO  SAL DE ALCALÓIDE
Se depois tornarmos a passá-lo em meio básico, ele facilmente forma um alcalóide base
SAL DE ALCALÓIDE + BASE  ALCALÓIDE BASE
não ionizado
grupamentos R1, R2, R3 grandes
heterocíclicos, molecula apolar 
solúvel solventes apolares e insolúvel água
dissociado - forma íons solúveis em água 
insolúveis solventes apolares
Temos diferentes solubilidades de alcalóides em função do pH, 
o que não é o caso da maioria das outras substâncias naturais
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Propriedades Físico-Químicas
massas moleculares extremamente variáveis –
 			150 (cicuta) a 2000 - maioria entre 300 e 1000
alcalóides pequena massa molecular não oxigenados – 
		no estado de base - líquidos voláteis arrastados vapor de água
alcalóides bases - peso molecular elevado - sólidos cristalizados
alcalóides têm caráter básico - basicidade varia de um grupo a outro e depende da posição do nitrogênio na molécula
sabor amargo
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solubilidade - permitirá fazer as purificações
álcoois (metanol ou etanol) - caráter polar e apolar – dissolução dos alcalóides na forma de base ou sal
salificação - torna as moléculas hidrossolúveis e muitas vezes as estabiliza - sais mais estáveis que bases conjugadas
alcalóides comercializados sob a forma de sais - solubilidade facilita a administração
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Reagentes precipitantes
ácidos - darão sais insolúveis com os alcalóides
	ÁCIDO PÍCRICO  PICRATO DE ALCALÓIDES
 (Trinitrofenol) (Geralmente insolúvel em água –
				permite precipitar o alcalóide da solução aquosa)
 reagentes gerais dos alcalóides 
alcalóides sob forma de sais 
reações de precipitação com um certo número de reagentes
que reagrupam produtos que poderão combinar-se aos alcalóides 
combinações insolúveis 
que podem ser sais (o mais comum) ou sistemas complexos
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Reagente de Valser – Meyer
		(Hg I­4 K2)
Tetra – iodomercurato de potássio
	
Reagente de Dragendorff 
		(Bi I4 K)
Iodeto de bismuto de potássio
Precipitados insolúveis
amarelo – claro
+ utilizado 
precipitação e coloração
reagente - amarelo claro 
e 
precipitado – vermelho
revelação CCD - fundo amarelo claro e 		 alcalóides alaranjado vivo
Reagente de Iodoplatinato de potássio  colorações dos  alcalóides 								revelar CCD
Reagente de Bouchardat 
		(KI3)
	 iodeto de potássio
 soluções aquosas de taninos  sais de metais pesados 
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Extração
	
Extrair o alcalóide, no estado de base em meio alcalino, por um solvente orgânico apolar
Extrair, sob forma de sal, por água em meio ácido
Extrair, qualquer que seja a forma, por um solvente orgânico polar, ou seja, um álcool
A escolha do método de extração depende do órgão e dos outros compostos e não dos alcalóides contidos na planta:
folhas - ricas em clorofila - extração em meio ácido
órgão com substâncias hidrossolúveis - extração em meio alcalino 
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Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por um solvente orgânico apolar em meio alcalino
(terpenóides, clorofila, lipídios...)
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Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por água em meio ácido
(sais minerais, ácidos orgânicos,
 	açúcares, peptídeos...)
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Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por um solvente orgânico polar 
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Caracterização
Reação de precipitação e coloração
Cromatografias 
CCD – utilização de substâncias padrões - revelação com reagente de Dragendorff ou iodoplatinato de potássio
Cromatografia gasosa - alcalóides voláteis – caso dos alcalóides não oxigenados
HPLC – determina e dosa os alcalóides
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Dosagem dos alcalóides totais
Gravimetria - consiste em pesar o resíduo de alcalóides totais
Volumetria - dosagem ácido – base: alcalóides bases são dosados por solução ácida titulada - estimação feita por reagente colorido
Espectrofotometria - utilizada para estrutura heteroaromática (indol, quinoleína, isoquinoleína...) – medida intensidade luminosa - espectro emissão/absorção
Colorimetria - possível com uma reação colorida específica
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Dosagem específica de um alcalóide 
	Após separação cromatográfica:
 CCD + densitometria do alcalóide 
 HPLC - utilizando substância padrão
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Empregos e propriedades farmacológicas
propriedades farmacológicas marcantes 
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semelhança estrutural
com aminas biogênicas e peptídeos (neuromediadores) 
sistema nervoso central
sistema nervoso periférico
sistema cardiovascular 
alcalóides tóxicos - modelo semi-síntese de compostos menos tóxicos
alcalóides anti–cancerígenos alcalóides anti-parasitários
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Alcalóides Tropânicos
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Alcalóides Derivados do Tropanol
	Alcalóides Solanaceae - atividade parassimpatolítica
hiosciamina: éster de tropanol e do ácido (-) – trópico (levógiro)
atropina: éster do tropanol e do ácido () – trópico (racêmico)
escopolamina (hioscina): éster do escopanol e do ácido (-) – trópico (levógiro)
atropamina: éster de tropanol e do ácido atrópico
meteloidina: éster do 6,7 – dihidroxitropanol e do ácido tíglico
Três alcalóides a memorizar: Hiosciamina, atropina e escopolamina
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Alcalóides Derivados do Pseudo-Tropanol
	ésteres derivados - propriedade anestésica local  perigosa sobre o SNC  série das cocaínas
Erythroxylum coca - Erythroxylaceae
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Erythroxylum coca - Erythroxylaceae
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Beladona - Atropa belladona 
Droga: folhas sozinhas ou misturadas de sumidades floridas 
0,3 a 0,6% alcalóides totais
hiosciamina/atropina: 90% destes alcalóides
escopolamina: 5 a 10%
adubos nitrogenados  o metabolismo dos aminoácidos e  teor em alcalóides 
Alcalóides Derivados do Tropanol
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Datura - Datura stramonium 
0,2 a 0,5% alcalóides totais
escopolamina: 1/3
hiosciamina/atropina: 2/3
Jusquiana - Hyoscyamus niger 
0,05 a 0,15% alcalóides totais
escopolamina - alcalóide de maior quantidade
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Atividade parassimpatolítica - antagonistas competitivos da acetilcolina (mediador do sistema parassimpático) - bloqueio sobre praticamente todosos órgãos recebendo inervação parassimpática
 brônquios: dilatação e ação anti - secretora brônquica
 olho: midríase (dilatação da pupila) e aumento da pressão intraocular 
  trato digestivo:  peristaltismo gástrico e intestinal
  atividade das vias excretoras da urina
     excreções: diminuição secreções (salivares, gástricas, biliares) - efeito desejado ou efeito secundário (boca seca)
     coração: aumento do ritmo cardíaco
 vasos: efeito vasoconstrictor fraco, com tendência à hipertensão moderada 
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Emprego
Antiespasmódico no tratamento da tosse (xarope) – coqueluche
Antiespasmódico + laxativo - evitar cólicas dolorosas
Anti–secreção gástrica e antiespasmódica - tratamento de distúrbios digestivos
Cólicas hepáticas e nefrálgicas
Neurosedativo e antálgico
Em anestesiologia - utilizada durante anestesia geral - evitar o reflexo vagal (reflexo que provoca parada cardíaca) -  salivação e secreções brônquicas
 Em colírio - dilatar a pupila - exames oftalmológicos - fundo de olho
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Contra–indicações 
       Glaucoma agudo
       Adenoma prostático ( atividade das vias excretoras da urina)
       Gravidez 
 Reações adversas
       Secura da boca
       Distúrbios de acomodação
       Taquicardia
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Alcalóides Indólicos
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Alcalóides Indólicos
	 Precursor biogenético é o TRIPTOFANO
			 	 
					 descarboxilação
 
					 
					
 TRIPTAMINA
 Indol
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Alcalóides indoloisoprênicos derivados do ácido lisérgico 
Alcalóides do esporão
Presença de uma função ácida em 8
Estereoquímica particular
configuração β acima do plano 
indispensável à atividade
Presença de uma dupla ligação 9 – 10 
indispensável à expressão de certas atividades farmacológicas
Estereoquímica em 5: β
 compostos 5  não existem no estado natural
ácido D-lisérgico = triptamina + unidade isoprênica/
seguida de metilação do N inicialmente triptamínico 
alcalóides do esporão = amidificação do COOH por bases ou aminas de tipos variáveis
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Amidas simples 
 ex.: Ergometrina
		 (ergobasina, ergonovina)
	
 Aminas peptídicas
 ex.: Ergopeptina
São compostos que resultam da amidificação do ácido lisérgico
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Esporão do Centeio
fungo Claviceps purpurea (Clavicipitaceae) 
parasita ovário do centeio 
 
    forma vegetativa (Sphacelia): órgãos de reprodução assexuada
 forma resistente (esclerócio): órgãos de reprodução sexuada
 
Droga: (esporão do centeio) esclerócio
(invade cariopse espiga do centeio - talo endurecido)
Fonte: 
esporões são obtidos por infestação voluntária dos campos de centeio 
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Parentes Estruturais com as Aminas Biogênicas
os derivados lisérgicos se fixam sobre os receptores das aminas biogênicas e exercem um efeito antagonista ou agonista sobre este
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Alcalóides que se fixam sobre os 
receptores α - adrenérgicos 
	
agonistas:
Vascular: vasoconstrição
Útero: ação ocitócica
 
Neste grupo: 
Ergotamina
Ergometrina 
 antagonistas:
 Efeito vasodilatador 	sobre as artérias
 Neste grupo: 
 Diidroergotamina
 Diidrotoxina
 Nicergolina
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Alcalóides que se fixam sobre os 
receptores serotoninérgicos
agonistas:
Ergotamina
Ação vasoconstritora
Estimulação dos receptores: 
α-adrenérgicos e serotoninérgicos
dupla ação explica efeito no tratamento de crises de enxaqueca
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antagonistas:
Metisergida
ação anti-serotoninérgica
bloqueio da liberação excessiva de serotonina
A liberação excessiva de serotonina conduz a vasoconstrição, seguida de vasodilatação reflexa
} 
Causando a crise de enxaqueca
 Utilização no tratamento
 de fundo de enxaquecas 
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Alcalóides que se fixam sobre os 
receptores dopaminérgicos
unicamente agonistas:
inibição da secreção da prolactina
efeito antiparkinsoniano
Ergocriptina
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Empregos
  
Ergometrina e homólogos 
 Ergometrina - hemorragias do parto, pós-parto e por atonia uterina
 
 Metilergometrina (METHERGIN) - hemorragias pós-parto, hemorragias após cesariana, curetagem ou aborto
 Metisergida - tratamento de fundo da enxaqueca 
Ergotamina e derivados 
 Ergotamina (tartarato) – enxaqueca (ENXAK)
 
 Diidroergotamina (DIHYDERGOT SPRAY NASAL) - crises de enxaqueca e dores de cabeça de origem vascular, hipotensão ortostática, insuficiência venosa periférica
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Ergotoxina e derivados
 
 Diidroergotoxina = Codergocrina - mistura de 4 alcalóides que tem sensivelmente a mesma atividade - distúrbios cerebrais e circulatórios periféricos, traumatismos cranianos, avc, hipertensão arterial
 
 Bromocriptina - bromo 2 ergocriptina - bloqueia a secreção da prolactina - inibição da lactação pós-parto, hiperprolactinemia nos distúrbios do ciclo menstrual ou a esterilidade para homem (ginecomastia e impotência) e mulher, tumores hipofisários, doença de Parkinson
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Outros derivados lisérgicos
 
 Nicergolina - distúrbios cerebrais e circulatórios periféricos, acidente vascular 
 Lisurida e Pergolida – ginecológicos, endocrinológicos, neurológicos 
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LSD
Sandoz - 1937 
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Alcalóides indolomonoterpênicos
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				1 = N indólico
				2 = N da cadeia lateral da triptamina
	
triptamina + parte não triptamínica alifática 
				 classes alcalóides indólicos
os alcalóides indoloisoprênicos
os alcalóides indolomonoterpênicos
TRIPTAMINA
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Vinca minor – Apocinaceae
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Vinca minor – Apocinaceae
Droga: folhas – partes aéreas – planta inteira
Composição química: alcalóides totais - 0,3 a 1%: vincamina (0,05 a 0,1%)
Propriedades farmacológicas:
alcalóides totais: simpatolíticos e antihipertensores
vincamina: oxigenador cerebral/vasoregulador cerebral
Empregos:
insuficiência cerebral (nos idosos em particular)
traumatismo craniano
distúrbios do ouvido
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Catharanthus roseus/Vinca rosea
 Apocinaceae
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Catharanthus roseus – Apocinaceae
Droga: partes aéreas – raízes
Composição química:
raubasina
serpentina
Propriedades farmacológicas da raubasina:
vasodilatador periférico = bloqueio dos receptores α-adrenérgicos arteriolares
Empregos: vasodilatador periférico e cerebral nos:
 distúrbios comportamentais, intelectuais e físicos
 distúrbios vasculares cerebrais
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R.tetraphylla
R.vomitoria
Apocinaceae
Rauwolfia serpentina
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Rauwolfia serpentina, R.vomitoria, R.tetraphylla 									Apocinaceae
Droga: raízes
Composição química:
Grupo Yohimbano
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 Alcalóides não substituídos em C18
Yohimbino 
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  Alcalóides substituídos em C18
reserpina e seus estereoisômeros
reserpina 
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 Grupo Heteroyohimbano
 raubasina (= ajmalina)
 serpentina
 sarpagina
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Propriedades farmacológicas da reserpina:		
 neuroléptico
 anti-hipertensor (efeitos centrais e periféricos)
	Empregos da reserpina:
 anti-hipertensivo
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Pausinystalia yohimbe – Rubiaceae
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Pausinystalia yohimbe – Rubiaceae
Droga: casca do caule
Composição química: alcalóides indólicos – 2 a 4%
Yohimbino e seus estereoisômeros 
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Propriedades farmacológicas do yohimbino:
		yohimbino é um simpatolítico
dose fraca: hipertensor
dose forte: hipotensor – vasodilatador – afrodisíaco
Empregos: 
impotência masculina
hipotensão
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Strychnos nux-vomica – Loganiaceae
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Strychnos nux-vomica – Loganiaceae
Droga: semente (“noz vômica”)
Composição química: estricnina e brucina (2-3%)
Propriedades farmacológicas da estricnina:
excitante medular e bulboso
convulsivante
  TOXICIDADE ELEVADA
Empregos: 
dose fraca: antiastênico, tônico e reconstituinte
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Alcalóides Quinoléicos
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Cinchona pubescens
Cinchona officinalis
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