IMUNIDADE ADAPTATIVA - CELULAR

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IMUNIDADE ADAPTATIVA
Terceira linha de defesa do corpo, sendo ativada só depois que as barreiras físicas e a resposta imune inata falham em vencer o patógeno
Essencialmente, é devida a dois tipos de linfócitos: linfócitos B (ou célula B) e linfócito T (ou célula T)
A característica única da imunidade adaptativa é o elaborado sistema pelo qual as células B e T reconhecem os patógenos e distinguem um micro-organismo do outro
As células B e T reconhecem os patógenos usando receptores de superfície celular de um único tipo molecular – chamados de receptores de células B, no caso das células B, e receptores de células T, no caso das células T podem ser produzidas em um número quase infinito de versões, cada uma com um sítio de ligação para um ligante diferente
Durante a infecção por um patógeno, somente aqueles linfócitos que possuem receptores, os quais podem se ligar aos componentes de um determinado patógeno, são selecionados para se dividir, proliferar e diferenciar em linfócitos efetores
Os receptores das células B e T são as proteínas que formam a base da imunidade adaptativa
Os receptores das células B também são conhecidos como imunoglobulinas, que são expressas nas superfícies das células B, onde se ligam com os patógenos e servem como receptores de reconhecimento de patógenos as células B efetoras, chamadas de células plasmáticas, secretam formam solúveis dessas imunoglobulinas chamadas de anticorpos os receptores de células T só são expressos como receptores de reconhecimento na superfície celular e nunca como proteínas solúveis 
Qualquer molécula, macromolécula, partícula viral ou célula que contenha uma estrutura reconhecida por uma imunoglobulina ou por um receptor de célula T e que se liga com a imunoglobulina, ou com receptor de célula T, é denominada antígeno correspondente imunoglobulinas de superfície e os receptores nas células T são referidos como receptores de antígenos dos linfócitos 
As imunoglobulinas e os receptores nas células T são conhecidos como específicos, ou que têm especificidade para os antígenos com os quais se ligam
Imunoglobulinas e células T possuem ancestral em comum as imunoglobulinas são formadas por dois polipeptídeos diferentes chamados de cadeia pesada e cadeia leve; cada molécula de imunoglobulina, em forma de Y, consiste em duas cadeias pesadas idênticas e de duas cadeias leve idênticas ambos os tipos de polipeptídios possuem uma região variável amino-terminal, que difere quanto à sequência de aminoácidos de uma imunoglobina para outra, e uma região constante, que é muito similar quanto à sequência de aminoácidos entre as imunoglobulinas a região variável contém sítios que se ligam aos antígenos a imunoglobulina de superfície está ancorada na membrana por duas regiões transmembranas, nos terminais carboxila das cadeias pesadas os anticorpos são uma forma de imunoglobulina secretada que não possuem essas regiões transmembranas, mas idênticas às imunoglobulinas de superfície no restante da cadeia
Um receptor de célula T típico consiste em uma cadeia α (TCRα) e uma β (TCRβ), ambas ancoradas na membrana da célula T cada cadeia α e β dos receptores nas células T consiste em uma região variável e em uma constante, sendo que a região variável forma um sítio de ligação do antígeno
As regiões constantes dos anticorpos contêm sítios de ligação para receptores de superfície celular nos fagócitos e outras células inflamatórias e também para as proteínas do complemento o anticorpo secretado atua como um adaptador molecular ou ponte; por um lado, ele se liga ao patógeno e por outro ele se liga a células e moléculas efetoras que podem destruir esse patógeno
A diversidade dos receptores de antígenos, nas células e T, é produzida por mecanismos genéticos que são exclusivos para os genes de imunoglobulinas e dos receptores de células T
Diferentes porções das regiões variáveis das cadeias dos receptores de células T e das imunoglobulinas são codificadas por segmentos gênicos separados, chamados de V, D e J, ao passo que cada um dos quais está presente no genoma em formas variantes organizadas, uma seguida da outra
Imunoglobulinas e cadeias β das células T = V,D e J
Imunoglobulinas e cadeias α das células T = V e J
Para que um gene funcional possa ser produzido, o DNA de cada um dos diferentes segmentos gênicos tem de ser escolhido e processado com eliminação das regiões intervenientes esse processo catalizado por enzima = rearranjo gênico; produz uma sequência de região variável que pode ser transcrita ou traduzida
Os genes das imunoglobulinas e dos receptores das células T são os únicos genes humanos que precisam ser rearranjados para serem funcionais e, em conjunto, são referidos como genes em rearranjo
Rearranjos nos lócus gênicos das cadeias α e β só ocorrem nas células T antes do rearranjo gênico, fala-se que os genes de imunoglobulina e de receptores em células T estão na configuração germinativa (presentes em células germinativas) processo de rearranjo gênico nas células B e T chama-se recombinação somática (células que não são germinativas)
Uma consequência direta do mecanismo de rearranjo gênico das imunoglobulinas ou dos receptores em células T é que cada linfócito expressa uma imunoglobulina ou um receptor em célula T com especificidade única essa combinação de uniformidade ao nível individual e a diversidade ao nível populacional significa que a resposta linfocitária pode ser moldada contra qualquer patógeno em particular, selecionando apenas os linfócitos com receptores apropriados
Quando ocorre uma infecção, somente uma proporção muito pequena dos linfócitos tem receptores que reconhecem um determinado patógeno para aumentar a quantidade desses linfócitos, cada linfócito estimulado pelo patógeno, no inicio prolifera-se para originar um clone de células a medida que proliferam, células B e T se diferenciam em células efetoras, que atuam em conjunto para eliminar o patógeno
O processo pelo qual os patógenos selecionam determinados linfócitos para se expandirem se chama seleção clonal e a proliferação dos clones selecionados é chamada de expansão clonal
Resposta imune primária = a resposta imune adaptativa é aquela que é estimulada quando alguém é infectado por um patógeno pela primeira vez vários dias são necessários para produzir quantidades suficientes de células B e T antígeno-específica que sejam eficazes
PRODUÇÃO/MATURAÇÃO/TRANSPORTE
Iniciadas em tecidos linfoides especializados e em órgãos que são dedicados a essa função e em órgãos que são dedicados a essa função e encontrados em todo o organismo
Isto inclui os linfonodos, polpa branca do baço e placas de Peyer do intestino promovem o encontro de antígenos para o patógeno e subsequente ativação e diferenciação dos linfócitos ativados por antígenos em células efetoras
O primeiro passo é o transporte do patógeno, por células dendríticas, do sítio infectado até o tecido linfoide secundário mais próximo as células dendriticas são um tipo de leucócitos fagocíticos, com desenvolvimento relacionado aos macrófagos e, como macrófagos, residem nos tecidos e são especializados na captura e destruição dos atuantes infecciosos, porem, a presença da infecção faz com que as células dendríticas se diferenciem em células moveis, que transportam as bactérias e seus antígenos através da linfa para o tecido linfoide secundário que drena o sitio infectado
As células dendríticas constituem o elo essencial da conexão entre a imunidade inata e a ativação da resposta imune adaptativa a diferenciação e o movimento da célula ocorrem se a resposta inata é incapaz de conter a infecção
O segundo passo é para que as células dendríticas carregadas com o antígeno encontrem e ativem a pequena proporção de células T, que possuem os receptores que reconhecem os antígenos desse patógeno. Depois de entrar no tecido linfoide secundário, as células dendríticas se estabelecem nas áreas das células T. Nesse local elas podem testas os receptores nas células T circulantes que entram no sangue.Após isso, essas células – chamadas de T virgens – tem de encontrar seu antígeno. A maioria não irá reconhecer, deixando o linfonodo pela linfa eferente. A pequena fração de célular T que possui receptores específicos para um antígeno bacteriano ligará seus antígenos á superfície de uma célula dentritíca e permanecerá em contato com as células dendríticas, onde ela sera ativada pra se dividir e diferenciar em células T efetoras
MHC
Os receptores das células T não reconhecem as estruturas nativas das macromoléculas da superfície de um patógeno
Os peptídeos destinados a se tornarem antígenos de células T são produzidos nas células dendríticas, que carregam o patógeno desde o tecido infectado até o tecido linfoide secundário degradam as proteínas dos patógenos a produção de peptídeos antigênicos a partir das proteínas dos patógenos = processamento do antígeno
Para ser reconhecido por um patógeno precisa ser transportado para a superfície celular onde fica acessível aos receptores das células T circulantes ligação do peptídeo com uma proteína humana também destina à membrana celular dentro das células dendriticas, os peptídeos derivados dos patógenos são ligados a glicoproteínas chamadas de moléculas do MHC codificadas por genes da região do genoma do complexo de histocompatibilidade principal cada molécula de MHC se liga a um único peptídeo e esse complexo é levado para a superfície celular
As células MHC apresentam os antígenos às células T e as células portadoras do complexo peptídeo:MHC = células apresentadoras de antígeno
A maioria das pessoas é heterozigota para os genes do MHC, isso permite que as suas células dendriticas apresentem uma maior variedade de peptídeos derivados de patógenos do que seria possível em indivíduos homozigotos, que possuem 2 alelos idênticos de um determinado gene = polimorfismo base da tipagem de tecidos e é a principal causa de rejeição de órgãos transplantados 
2 tipos de micro-organismos que infectam os tecidos humanos: patógenos extracelulares, como muitas bactérias que vivem e se replicam nos espaços entre as células humanas e os patógenos intracelulares, como os vírus que vivem e se replicam dentro das células humanas
As proteínas dos patógenos extracelulares são degradadas dentro de vesículas endocíticas e dos lisossomas, e as proteínas intracelulares são degradadas no citosol 
MHC tipo I: apresenta antígenos de patógenos intracelulares os peptídeos produzidos e degradados no citosol dos patógenos são levados para o retículo endoplasmático onde as moléculas de MHC de classe I irão liga-los e leva-los para a superfície celular
MHC tipo II: apresenta antígenos de patógenos extracelulares moléculas de MHC do tipo II viajam até as vesículas endossômicas, onde se ligam aos peptídeos produzidos pela degradação dos patógenos extracelulares no lisossoma, antes de migrar para a superfície celular
Correspondendo ao MHC há dois tipos especializados de células T: células T citotóxicas (defendem contra infecções intracelulares) e células T auxiliares (defendem contra infecções extracelulares)
As células T citotóxicas são eficazes contra infecções intracelulares porque, ao matarem as células infectadas, elas evitam que os patógenos se repliquem e espalhem a infecção para células saudáveis para matar uma célula infectada, o receptor de antígeno da célula T citotóxica tem que reconhecer um peptídeo derivado do patógeno, apresentado por um MHC tipo I para assegurar que a célula T só reconheça o antígeno, elas portam uma molécula de superfície chamada CD8, que se liga a um sitio conservado de molécula do MHC I, diferente do sitio reconhecido pela célula T a ativação inicial de uma célula T CD8 virgem por uma célula dendritica, infectada em um tecido linfoide secundário e a morte da célula infectada em um tecido periférico exige interações das moléculas do MHC I com o receptor da célula T e com o CD8
Como o CD8 atua em cooperação com o receptor de célula T para ativar as células T citotóxicas, ele também é chamado de correceptor das células T citotóxicas as células T auxiliares não podem responder porque não possuem CD8
As células T auxiliares defendem contra infecções extracelulares intensificando a fagocitose de patógenos extracelulares pelos macrófagos e neutrófilos realizado de diversos modos 1) contato direto com os macrófagos e a secreção de citocinas, que leva os macrófagos a um grau de ativação mais elevado as células T também ajudam as células B a produzir anticorpos que agem como fortes opsonizantes, cooperando na fagocitose do patógeno quando as células T auxiliares virgens são ativadas pela primeira vez em um tecido linfoide secundário, seus receptores de células T atuam entre si com peptídeos antigênicos apresentados pelas moléculas do MHC de classe II nas superfícies das células dendriticas; esses peptídeos são produzidos nas células dendriticas, pela captura e degradação lisossômica dos patógenos extracelulares quando as células T auxiliares ativadas entre si subsequentemente com as células B ou com macrófagos, seus receptores de células T interatuam com os mesmos complexos de peptídeo:MHC de classe II na superfície das células B ou dos macrófagos. Para garantir que as células T auxiliares só reconheçam os antígenos apresentados pelas moléculas do MHC de classe II, eles expressam um correceptor chamado CD4, que se liga a um sítio conservado nas moléculas do MHC II e atua de modo análogo ao CD8
Células T citotóxicas = correceptor CD8 infecções intracelulares MHC tipo I
Células T auxiliares = correceptor CD4 infecções extracelulares MHC tipo II
As moléculas de MHC I são expressas por quase todas as células do nosso organismo permite que as células T citotóxicas ataquem a grande maioria das células infectadas
Para as células T auxiliares atacarem grande variedade de infecções extracelulares, elas precisam interagir somente com células dendriticas, macrófagos e células B
T CD 8
 Atuam na resposta imune adaptativa contra infecções intracelulares, onde sua função é matar as células infectadas
As células T citotóxicas são importantes nas infecções virais alguns tipos de bactérias vivem e se replicam no interior das células humanas e estimulam respostas das células T citotóxicas
No inicio da resposta imune adaptativa contra um vírus, as células dendriticas infectadas pelo vírus migram do sitio de infecção para um tecido linfoide secundário as proteínas virais são sintetizadas nos ribossomos das células dendriticas e degradadas pelas proteases do citosol, que normalmente degradam proteínas humanas danificadas ou defeituosas 
Os peptídeos produzidos são transportados para o reticulo endoplasmático, onde podem se ligar com as moléculas do MHC I quando há essa ligação, o complexo deixa o retículo endoplasmático e é transportado para a membrana citoplasmática, através do aparelho de Golgi no tecido linfoide secundário, as células dendríticas infectadas encontram células T CD8 virgens circulantes com receptores específicos para o complexo de peptídeo viral:MHC de classe I na superfície da célula dendrítica esse 1° encontro com seus antígenos correspondentes promove a ativação e a expansão clonal dessas células T CD8 e sua diferenciação em células T CD8 efetoras, altamente citotóxicas
Neste ponto, as células T CD8 deixam o tecido linfoide secundário e migram através da linfa e da corrente sanguínea para o tecido infectado, onde as células infectadas por vírus estão apresentando os complexos de moléculas do MHC I e peptídeos virais em sua superfície. Quando os receptores de células T e os correceptores CD8 se ligam a esses complexos, a interação faz a célula T citotóxica liberar substancias tóxicas para a superfície da célula infectada, que vai induzir sua morte por apoptose a interrupção da célula infectada interrompe a replicação viral e impede a posterior infecção de células saudáveis 
As infecções virais não atingem os eritrócitos, pois não possuem núcleo e não conseguem sustentar a replicação viral
As moléculas do MHC declasse I são produzidas constitutivamente pela maioria dos tipos celulares nucleados, e, nos sítios infectados, as citocinas produzidas na resposta imune inata aumentam o nível de expressão das moléculas do MHC I essa expressão permite que as células T CD8 citotóxicas efetoras reconheçam e matem qualquer tipo de célula infectada por vírus
T CD4
Quando as células T CD4 virgens são ativadas pelo antígeno elas se diferenciam em células t auxiliares, que são as células T CD4 efetoras da resposta imune adaptativa as células T CD4 auxiliares têm potencial para secretar muitas citocinas diferentes e são funcionalmente mais versáteis do que as células T CD8 citotóxicas
O aspecto característico da T CD4 é que elas respondem a patógenos presentes nos líquidos e nos espaços que separam as células e os tecidos todos os 4 tipos de patógenos (bactérias, vírus, fungos e parasitos) podem infectar esses locais extracelulares 
A função da célula T CD4 é dirigida contra as infecções extracelulares pela apresentação de peptídeos derivados de patógenos, por moléculas do MHC II nos sítios de infecção extracelular, as células dendritícas usam uma variedade de receptores de superfície celular para capturar os patógenos do meio extracelular por endocitose e então elas degradam as proteínas dos patógenos em peptídeos nas vesículas endocíticas
As moléculas do MHC II são reunidas no retículo endoplasmático, mas não é onde elas se ligam aos peptídeos elas são transportadas através do aparelho de Golgi para as vesículas endocíticas, que contêm peptídeos derivados da degradação dos patógenos extracelulares nesse local, as moléculas do MHC II ligam-se a esses peptídeos e depois se dirigem para a membrana plasmática 
As células dendriticas portadoras do complexo MHC:peptídeo antigênico em sua superfície se movem do tecido infectado para o órgão linfoide secundário a interação desses complexos com os receptores de antígenos nas células T CD4 virgens estimula essas células a proliferar em vários tipos de células T auxiliares algumas migram na linfa e no sangue para o tecido infectado, onde secretam citocinas que atraem neutrófilos e monócitos para o tecido. Os monócitos maturam em macrófagos
No tecido, as células T auxiliares interatuam direta e especificamente com os macrófagos que ingeriram patógenos contra os quais as células T são especificas 
Os macrófagos processam os patógenos que capturam e apresentam os peptídeos derivados dos patógenos em combinação com as moléculas do MHC II, em sua superfície 
As células T auxiliares especificas para esses complexos peptídeo:MHC II interatuam com o macrófago tornando-o mais eficaz para matarem os patógenos capturados
MEMÓRIA IMUNOLÓGICA
Durante a resposta imune adaptativa à infecção, os clones de células T e B específicas para o patógeno são expandidos para proporcionar os meios para um ataque direcionado contra o patógeno pelas células T efetoras e pelos anticorpos
Quando uma infecção foi eliminada com sucesso, mecanismos reguladores entram em ação para cessar a resposta imune, reduzir a inflamação e permitir a reparação dos tecidos lesados
As células T efetoras, cujas citocinas com frequência contribuem para a inflamação, são assinaladas para morrer, mas é permitido que as células plasmáticas persistam e os anticorpos específicos para o patógeno podem ser mantidos na circulação por anos
 A expansão clonal das células B e T específicas para o patógeno não só proporciona células efetoras para o combate de curto prazo contra uma infecção em evolução, mas também produz clones de vida longa de células de memória essas células são a base da memoria imunológica, que garante que todas as infecções subsequentes, pelo mesmo patógeno, encontrarão uma resposta mais rápida e mais forte do que na primeira infecção. A reposta imune subsequente contra o mesmo patógeno é conhecida como resposta imune adaptativa secundária. A memoria imunológica pode perdurar por toda a vida