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FARMACOCINÉTICA l ABSORÇÃO FARMACOLOGIA APLICADA À NUTRIÇÃO Prof. AMINTAS LIRA OBJETIVOS DE APRENDISAGEM AO FINAL DA AULA O ALUNO DEVERÁ SER CAPAZ DE: • CONCEITUAR ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS E BIODISPONIBILIDADE; • CONHECER OS FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NO ORGANISMO, BEM COMO COMPREENDER O MODO COMO ISTO OCORRE; • RECONHECER ALGUMAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS QUE OCORREM EM NÍVEL DE ABSORÇÃO. _______ CONFORME PLANO DE AULA NÚMERO 3: HTTP://PORTALDOALUNO.WEBAULA.COM.BR/PORTALSAVA/DOCENTE/VIEW/HOME/ FARMACOCINÉTICAFARMACO Do grego φάρμακον, pharmakon, poção no grego antigo e droga no grego moderno Do grego κινέω, kinetics, estudo da velocidade em que ocorrem certos processos. ESTUDO DOS FENÔMENOS BIOLÓGICOS SOFRIDOS PELAS DROGAS, NO ORGANISMO, QUE DETERMINAM A EVOLUÇÃO TEMPORAL DAS SUAS CONCENTRAÇÕES EM DIFERENTES PARTES DESSE ORGANISMO DURANTE E APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE UMA DOSE. CINÉTICA FARMACOCINÉTICA ESTUDO DOS FENÔMENOS BIOLÓGICOS SOFRIDOS PELAS DROGAS, NO ORGANISMO, QUE DETERMINAM A EVOLUÇÃO TEMPORAL DAS SUAS CONCENTRAÇÕES EM DIFERENTES PARTES DESSE ORGANISMO DURANTE E APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE UMA DOSE. QUAIS SÃO OS FENÔMENOS (FASES) ESTUDADOS NA FARMACOCINÉTICA? • ABSORÇÃO • DISTRIBUIÇÃO • BIOTRANSFORMAÇÃO • EXCREÇÃO MIGRAÇÃO DA DROGA DO LOCAL/SÍTIO DE ADMINISTRAÇÃO PARA O SANGUE PASSAGEM, REVERSSÍVEL, DA DROGA DO SANGUE PARA OS LÍQUIDOS INTERSTICIAL E INTRACELULAR TRANSFORMAÇÃO DAMOLÉCULA DA DROGA, SE NECESSÁRIO, EM UM COMPOSTO MAIS POLAR ELIMINAÇÃO DO COMPOSTO OBTIDO NA BIOTRANSFORMAÇÃO ABSORÇÃO PASSAGEM DO FÁRMACO DO SEU LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO PARA A CIRCULAÇÃO, SEJA VENOSA OU LINFÁTICA. MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS • PARA PODER ALCANÇAR SEU SÍTIO DE AÇÃO E EM SEGUIDA SE ELIMINADO A DROGA DE SER CAPAZ DE TRANSPOR VÁRIAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS; • OS MECANISMOS SÃO OS MESMOS UTILIZADOS POR NUTRIENTES OU OUTROS XENOBIÓTICOS; • EXCETO A VIA INTRAVENOSA, TODAS AS VIAS DE ADMI-NISTARAÇÃO EXIGEM QUE A DROGA SEJA TRANSPORTA-DA DO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO PARA A CIRCULAÇÃO; • PRINCIPAIS MECANISMOS DE ABSORÇÃO DE FÁRMACOS SÃO: - DIFUSÃO PASSIVA - DIFUSÃO FACILITADA - TRANSPORTE ATIVO ABSORÇÃO DE FÁRMACOS TRANSPORTE DE FÁRMACOS A PARTIR DO TGI • DIFUSÃO PASSIVA: - É A FORMA MAIS COMUM DE TRANSPORTE; - O FÁRMACO SEGUE O SEU GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO; - NÃO HÁ A PARTICIPAÇÃO DE TRANSPORTADORES; - FÁRMACOS LIPOSSOLÚVEIS MOVEM-SE ATRAVÉS DA MAIORIA DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS, E OS HIDROSSOLÚVEIS PENETRAM ATRAVÉS DE POROS AQUOSOS* * Esses canais estão ausentes nos capilares de certas partes do organismo como SNC e testículos Ex.: FENITOÍNA SE DIFUNDE ATRAVÉS DA MEMBRANA ANTIMONIOS SE DIFUNDEM POR POROS AQUOSOS ABSORÇÃO DE FÁRMACOS TRANSPORTE DE FÁRMACOS A PARTIR DO TGI • DIFUSÃO FACILITADA: - OCORRE ATRAVÉS DE PROTEÍNAS TRANSPORTA- DORAS TRANSMEMBRANA ESPECIALIZADAS QUE SOFREM ALTERAÇÕES CONFORMACIONAIS, PER- MITINDO A PASSAGEM DE FÁRMACOS OU MOLÉCULAS ENDÓGENAS; - O FÁRMACO APRESENTA SEMELHANÇA ESTRUTURAL UM LIGANTE ENDÓGENO DO TRANSPORTADOR; - O FÁRMACO SEGUE O SEU GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO; - SUJEITO A SATURAÇÃO E COMPETIÇÃO - NÃO HÁ GASTO DE ENERGIA. Ex.: CEFALOSPORINA É ABSORVIDA ATRAVÉS DE RECEPTORES PARA AMINOÁCIDOS ABSORÇÃO DE FÁRMACOS TRANSPORTE DE FÁRMACOS A PARTIR DO TGI • TRANSPORTE ATIVO: - MENOS COMUM PERMITE O TRANSPORTE DE MOLÉCULAS POLARES; - PARTICIPAÇÃO DE TRANSPORTADORES QUE NORMALMENTE TRANSPORTAM PEQUENOS PEPTÍDEOS; - O FÁRMACO NÃO NECESSARIAMENTE MIMETIZA UM LIGANTE ENDÓGENO DO TRANSPORTADOR; - O FÁRMACO PODE SEGUIR CONTRA O SEU GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO; - SUJEITO A SATURAÇÃO E COMPETIÇÃO - HÁ GASTO DE ENERGIA (HIDRÓLISE DE ATP). Ex.: CAPTOPRIL É ABSORVIDO ATRAVÉS DE TRANSPORTADORES SEMIINESPECÍFICOS PARA TRI E DIPEPTÍDEOS FATORES QUE INFLUÊNCIAM A ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS • VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO FÁRMACO FATORES QUE INFLUÊNCIAM A ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS FATOR MAIOR E/OU RÁPIDA ABSORÇÃO DO FÁRMACO MENOR E/OU LENTA ABSORÇÃO DO FÁRMACO FORMA FARMACÊUTICA LÍQUIDA OU SEMI-SÓLIDA SÓLIDA DOSAGEM DO FÁRMACO MAIOR MENOR PESO MOLECULAR DO FÁRMACO MENOR MAIOR NATUREZA QUÍMICA DA MOLÉCULA DO FÁRMACO QUANTO MAIS LIPOSSOLÚVEL / APOLAR QUANTO MAIS HIDROSOLÚVEL / POLAR FUNÇÃO INORGÂNICA DO FÁRMACO ÁCIDO MEIO COM pH ÁCIDO MEIO COM pH BÁSICO BASE MEIO COM pH BÁSICO MEIO COM pH ÁCIDO FATORES QUE INFLUÊNCIAM A ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS FATOR MAIOR E/OU RÁPIDA ABSORÇÃO DO FÁRMACO MENOR E/OU LENTA ABSORÇÃO DO FÁRMACO EXTENSÃO DA ÁREA ABSORTIVA ÁREA MAIOR ÁREA MENOR ESPESSURA DA SUPERFÍCIE DA ÁREA ABSORTIVA QUANTO MENOS ESPESSA QUANTO MAIS ESPESSA ORGANIZAÇÃO CELULAR DA SUPERFÍCIE DA ÁREA ABSORTIVA QUANTO MENOR A ADESÃO ENTRE AS CÉLULAS QUANTO MAIOR A ADESÃO ENTRE AS CÉLULAS CIRCULAÇÃO SANGUÍNEA DA ÁREA ABSORTIVA MAIOR FLUXO SANGUÍNEO MENOR FLUXO SANGUÍNEO CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS /PATOLÓGICAS INFLAMAÇÃO, ÚLCERA, QUEIMADURA BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGA PELA MICROBIOTA, ACÚMULO DE GORDURA, EDEMA, CHOQUE FATORES QUE INFLUÊNCIAM A ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS EXPRESSÃO DE GLICOPROTEÍNA P • BOMBEIA XENOBIÓTICO E DROGAS PARA FORA DA CÉLULA; • ENCONTRADA PRINCIPALMENTE EM CÉLULAS DA MUCOSA INTESTINAL, DO ENDOTELIO CAPILAR DO ENCÉFALO, TÚBULO PROXIMAL RENAL, ENTERÓCITOS E CÉLULAS ENDOTELIAIS DE VASOS DO SNC (FAZ PARTE DA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA); • PODE TER SUA ATIVIDADE/EXPRESSÃO INDUZÍDA OU INIBIDA POR DROGAS. EXEMPLOS DE INIBIDORES: - Verapamil; - Quinidina; - Omeprazol; - Itraconazol; - Eritromicina. EXEMPLOS DE INDUTORES: - Rifampicina; - Fenobarbital; - Dexametasona; - Venlafaxina; - Hypericum perforatum (erva-de-são-joão). EXEMPLOS DE SUBSTRATOS: - Digoxina; - Ciclosporina; - Eritromicina; - Ranitidina; - Atenolol. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS EFEITO DO pH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS: - BOA PARTE DOS FÁRMACOS É ÁCIDOS OU BASES FRACOS - FÁRMACOS ÁCIDOS (HA) LIBERAM UM PRÓTON (H+) CAUSANDO A FORMAÇÃO DE UM ÂNION (A–). PORÉM ÁCIDOS FRACOS APRESENTAM MAIOR DIFICULDADE EM FAZÊ-LO: - AS BASES CAPTAM UM H+ TORNANDO-SE, NORMALMENTE, UM CÁTION (BH+) . PORÉM, AS BASES FRACAS TENDEM A NÃO RETER MUITO SEUS H+, E A PERDA DO PRÓTON DEVOLVE A BASE (B) À SUA FORMA NÃO-IONIZADA: ABSORÇÃO DE FÁRMACOS EFEITO DO pH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS: • PASSAGEM DE UM FÁRMACO NÃO-CARREGADO ATRAVÉS DA MEMBRANA - QUANTO MAIOR A CONCENTRAÇÃO DA FORMA NÃO IONIZADA DO FÁRMACO EM RELAÇÃO À SUA FORMA IONIZADA MAIOR A SUA ABSORÇÃO; - O EQUILÍBRIO DE DISTRIBUIÇÃO É ALCANÇADO QUANDO A FORMA PERMEÁVEL DE UM FÁRMACO ALCANÇA UMA CONCENTRAÇÃO IGUAL EM TODOS OS ESPAÇOS AQUOSOS DO SISTEMA. - O pKa É UMA MEDIDA DA FORÇA DA INTERAÇÃO DE UM COMPOSTO COM UM PRÓTON. QUANTO MENOR O pKa DE UM FÁRMACO, MAIS ÁCIDO ELE É. AO CONTRÁRIO, QUANTO MAIOR O pKa, MAIS BÁSICO ELE É ABSORÇÃO DE FÁRMACOS EFEITO DO pH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS: • PASSAGEM DE UM FÁRMACO NÃO-CARREGADO ATRAVÉS DA MEMBRANA - A RELAÇÃO ENTRE AS DUAS FORMAS É, POR SUA VEZ, DETERMINADA PELO pH NO LOCAL DE ABSORÇÃO E PELA FORÇA DO ÁCIDO OU BASE, QUE É REPRESENTADA PELO pKa BIODISPONIBILIDADE • FRAÇÃO DO FÁRMACO ADMINISTRADO QUE TEM ACESSO À CIRCULAÇÃO SISTÊMICA NA FORMA QUÍMICA INALTERADA, OU SIMPLESMENTE, A QUANTIDADE DE DROGA QUE CHEGAM AOS ÓRGÃOS ALVOS EM RELAÇÃO À QUANTIDADE ADMINISTRADA. EX.: SE 100 mg DE UM FÁRMACO FOREM ADMINISTRADOS POR VIA ORAL, E 70 mg DESSE FÁRMACO ESTIVER PRESENTE NA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA, A BIODISPONIBILIDADE É DE 70%. BIODISPONIBILIDADE • É DETERMINADA PELA COMPARAÇÃO DOS NÍVEIS PLASMÁTICOS DO FÁRMACO OBTIDOSAPÓS ADMINSTRAÇÃO POR UMA CERTA VIA DE ADMINISTRAÇÃO (EX.: VIA ORAL) COM OS NÍVEIS PLASMÁTICOS DO FÁRMACO OBTIDO POR INJEÇÃO IV NA QUAL TODO O FÁRMACO ESTARÁ NA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA. • REPRESENTANDO GRAFICAMENTE A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DO FÁRMACO CONTRA O TEMPO, PODE- SE MENSURAR A ÁREA SOB A CURVA (ASC). ESSA CUR- VA REFLETE A EXTENSÃO DA ABSORÇÃO DO FÁRMACO. BIODISPONIBILIDADE FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE • BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA DE PRIMEIRA PASSAGEM Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. • SOLUBILIDADE DO FÁRMACO PARA QUE UM FÁRMACO SEJA BEM ABSORVIDO, ELE DEVE SER BASICAMENTE HIDROFÓBICO, MAS TER ALGUMA SOLUBILIDADE EM SOLUÇÕES AQUOSAS. • INSTABILIDADE QUÍMICA A AÇÃO DO PH GÁSTRICO E DAS ENZIMAS DO TGI • NATUREZA DA FORMULAÇÃO DO FÁRMACO A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não-relacionados com a sua estrutura química (forma farmacêutica, presença de excipientes). BIODISPONIBILIDADE BIOEQUIVALÊNCIA • DOIS MEDICAMENTOS RELACIONADOS SÃO BIOEQUIVALENTES SE MOSTRAM BIODISPONIBILIDADES COMPARÁVEIS E TEMPOS SIMILARES PARA ALCANÇAR O PICO DE CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA; • DOIS MEDICAMENTOS RELACIONADOS COM BIODISPONIBILIDADES SIGNIFICATIVAMENTE DIFERENTES SÃO DITOS BIOINEQUIVALENTES. EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA • DOIS FÁRMACOS SÃO TERAPEUTICAMENTE EQUIVALENTES SE TÊM EFICÁCIA E SEGURANÇA COMPARÁVEIS; • A EFICÁCIA CLÍNICA COM FREQUÊNCIA DEPENDE TANTO DA CONCENTRAÇÃO SÉRICA MÁXIMA COMO DO TEMPO NECESSÁRIO PARA ALCANÇAR O PICO DE CONCENTRAÇÃO APÓS A ADMINISTRAÇÃO. . BIODISPONIBILIDADE BIOEQUIVALÊNCIA TEMPO PARA ALCANÇAR O PICO DE CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA CONCENTRAÇÃ O PLASMÁTICA MÁXIMA ALGUMAS INTERAÇÕES A NÍVEL DE ABSORÇÃO • DIGOXINA X ERVA DE SÃO-JOÃO (Hypericum perforatum): A H. perforatum AUMENTA A EXPRESSÃO DE P-gp DIMINUINDO A ABSORÇÃO DE DIGOXINA. • ERITROMICINA X DIGOXINA: A ERITROMICINA REDUZ A MICROBIOTA INTESTINAL, ESPECIALMENTE Eubacterium lentum , AUMENTANDO A BIODISPONIBILIDADE DA DIGOXINA. • INDINAVIR X ALIMENTO: O USO ORAL DA DROGA, QUE É BÁSICA, JUNTO A ALIMENTOS, PRINCIPALMENTE PROTEICOS, REDUZ A SUA ABSORÇÃO. • IBUPROFENO X ALIMENTO: O USO ORAL DA DROGA, QUE É ÁCIDA, JUNTO A ALIMENTOS, PRINCIPALMENTE PROTEICOS, AUMENTA A SUA ABSORÇÃO. 1) DEFINA CADA UM DOS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS: ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO. 2) CITE E EXPLIQUE QUATRO FATORES QUE PODEM INTERFERIR NA ABSORÇÃO DE DROGAS. 3) EXPLIQUE O SIGNIFICADO DE BIODISPONIBILIDADE. 4) QUANDO É POSSÍVEL AFIRMAR QUE DOIS MEDICAMENTOS SÃO BIOEQUIVALENTES?. 5) COMO O CONSUMO CONCOMITANTE DE ALIMENTO INTERFERE NA ABSORÇÃO DE UMA DROGA DE NATUREZA BÁSICA? Bons estudos! ATIVIDADE
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