Hiperprolactinemia

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Hiperprolactinemia 
Patricia de Rossi 
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Prolactina 
Controle da secreção de prolactina 
Tônus inibitório hipotalâmico – dopamina
Fatores estimulantes
Serotonina
Estrogênios (altas doses)
TRH (hormônio liberador de TSH)
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Hipófise 
Hiperprolactinemia 
Aumento dos níveis de prolactina
Valor normal: até 15-25 mcg/l
Aumentos superiores a 100 mcg/l sugerem neoplasia
Prolactina > 200 mcg/l é compatível com macroprolactinoma
Etiologia
Causas fisiológicas 
Causas orgânicas 
Fármacos 
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Causas fisiológicas de hiperprolactinemia 
Gravidez (níveis 200~300 ng/ml)
Hiperplasia dos lactotrofos devido ao ↑E
Lactação (níveis normais após 3 meses)
Estresse
Exercícios físicos 
Coleta após 30 minutos de repouso 
Repetir dosagem em caso de dúvida 
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Causas orgânicas de hiperprolactinemia
Hipotireoidismo primário
 ↑TSH ↑TRH ↑PRL 
Tumores do SNC 
Hipófise: adenomas podem gerar níveis de prolactina >100 mcg/l.
Hipotálamo: craniofaringiomas
Compressão da haste hipofisária com bloqueio da passagem de dopamina e liberação da secreção de PRL 
Trauma encefálico 
Hiperprolactinemia neurogênica: ativação das vias aferentes neurais e do reflexo neuroendócrino
Fisiológicos: sucção mamilar ou manipulação das mamas
Patológicos: lesões da parede torácica, mastectomia, herpes zoster 
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Hiperprolactinemia secundária a fármacos
Bloqueio dos receptores dopaminérgicos 
Metoclopramida (Plasil®)
Neurolépticos
Prometazina (Fenergan®)
Clorpromazina (Amplictil®) 
Levomepromazina (Neozine®)
Droperidol (Inoval®)
Haloperidol (Haldol®)
Alteração na síntese de dopamina (depletoras)
Alfa-metildopa (Aldomet®)
Reserpina (associada com clortalidona: Higroton Reserpina®)
Estimulação do sistema serotoninérgico e da produção de prolactina
Antidepressivos tricíclicos
Inibidores de recaptação de serotonina
Diazepam 
Cimetidina
Estrogênios 
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Drogas
 Que estimulam a secreção de PRL:
estrógenos, cimetidina, tricíclicos, IRS, diazepan
 Que bloqueiam os receptores dopaminérgicos:
	clorpromazina, metoclopramida, sulpiride, domperidona, haloperidol
 Que são depletoras de dopamina:
	metildopa, reserpina
Hiperprolactinemia – quadro clínico
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Exames complementares na hiperPRL
Exames complementares
Teste de gravidez
Função tireoidiana: TSH e T4 livre
Exames de imagem do SNC 
Ressonância magnética / tomografia da sela túrcica
Campimetria visual e exame neuro-oftalmológico nos casos de macroadenomas
Formas circulantes de prolactina
Monômero 23 KDa (80~90%): única que tem atividade biológica 
Dímero 50 KDa (molécula “big”): ~10% do total 
Macroprolactina 150-170 KDa (“big-big”): prolactina + IgG
Dosagem da prolactina: problemas
Macroprolactinemia 
Níveis séricos elevados de prolactina com predomínio da forma “big-big” (macroprolactina)
Baixa atividade biológica – pacientes assintomáticas 
Baixa correlação dos valores séricos de prolactina com volume tumoral
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Efeito-gancho na dosagem de prolactina
Ocorre quando se utilizam métodos que empregam duplo anticorpo para a dosagem de prolactina. 
I – Anticorpo específico para prolactina na parede do tubo. 
II – Quando a concentração de prolactina é extremamente elevada, existe uma grande quantidade de antígeno livre que não se liga a nenhum anticorpo na parede do tubo. 
III – O segundo anticorpo pode se ligar a moléculas de prolactina não-ligadas ao anticorpo do tubo. 
IV – Após a lavagem final antes da leitura, o segundo anticorpo é perdido, pois se ligou ao excesso de antígeno disponível, fornecendo um resultado falsamente baixo.
Tratamento da hiperprolactinemia
Supressão dos sintomas
Controle de doenças associadas (por ex., hipotireoidismo primário)
Redução do volume tumoral
Prevenção da progressão de adenomas
Controle das sequelas: osteopenia secundária à redução do estrogênio 
Pacientes com menstruação normal e sem desejo imediato de gravidez podem
ter conduta expectante com controle periódico de imagem 
(ressonância magnética ou tomografia em 6 a 12 meses) 
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Tratamento da hiperPRL
Macroprolactinomas: todos devem ser tratados devido a possibilidade de complicações pela massa tumoral
Microprolactinomas
Não tendem acrescer com o tempo
Devem ser tratados quando os sintomas forem importantes
PRL < 40 ng/ml : cura espontânea em 5 anos em 2/3 dos casos
Tratamento farmacológico 
Agonistas dopaminérgicos
Efeito equivalente à dopamina
Agem na hipófise inibindo a secreção de prolactina
Reduzem tamanho de prolactinomas
Favorecem o retorno à fertilidade
Drogas disponíveis 
Bromocriptina
Cabergolina 
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Bromocriptina 
Alcaloide derivado do ergot
Uso oral
Parlodel®
Posologia: titular dose
Começar com ½ cp ao deitar e aumentar a dose 2x/semana até 3cp/dia ou efeitos colaterais ou controle clínico 
Efeitos colaterais
Náusea / vômitos
Cefaleia 
Dor abdominal
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Cabergolina 
Dostinex®
Droga de ação mais longa (maior meia-vida) – pode ser administrada 1 a 2 x/semana
Uso oral
Titular a dose
Começar com ½ cp 1x/semana e aumentar até 1 cp 2x/semana
Efeitos colaterais
Náuseas
Cefaleia 
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Normalização da Prolactina
Cabergolina
(1-2 mg/semana)
Bromocriptina
 (2,5-5 mg/ 2 X ao dia)
Webster J et al. N Engl J Med 1994; 331: (14):904-9
Mulheres com hiperprolactinemia e amenorreia 
83%
58%
Retorno da ovulação
71%
52,5%
Cabergolina 
(1-2 mg/semana)
Bromocriptina 
(2,5-5 mg 2x/dia)
N=223
N=236
Mulheres com hiperprolactinemia e amenorreia que ovularam ou engravidaram
Webster J et al. N Engl J Med 1994; 331: (14):904-9
Efeitos Colaterais dos Agonistas Dopaminérgicos
Bromocriptina
Cabergolina
Náuseas
50%
31%
Vômitos
10%
4%
Constipação
9%
7%
Dor de cabeça
29%
30%
Tontura ou vertigens
26%
25%
Dor Abdominal, dispepsia ou gastrite
20%
15%
Fadiga
18%
13%
Dor nas mamas
5%
4%
Depressão
2%
3%
Ondas decalor
2%
3%
Metanálise Comparativa
Bromocriptina
Cabergolina
Normalização da PRL (Microadenoma)
58%
83-96%
Normalização da PRL (Macroadenoma)
46%
77-89%
Redução do Tumor
76%
89%
Descontinuação do tratamento por EA
12%
3%
Greenberg RN. Clin Ther 1984;6:592–9.
Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. Clin Ther 2001;23:1296–310
Dostinex
Dostinex
Apresentação 
0,5 mg, em embalagens contendo 2 ou 8 comprimidos
Posologia
Dose inicial de 0,5 mg/semana
Pode ser aumentada gradualmente, adicionando-se 0,5 mg por semana em intervalos mensais, até que a resposta terapêutica ótima seja alcançada
Aumento dos níveis de prolactina
+ de 1 exame laboratorial
Macroprolactinemia*
Triagem laboratorial PEG: Precipitação com polietilenoglicol
Causas Secundárias: Uso de fármacos**, Gestação, Hipotiroidismo, etc
Hiperprolactinemia Patológica
Rx e RMN
Normal
Microprolactinoma (<10mm)
Macroprolactinoma (>10mm)
Assintomático
Sintomático
Controle anual dos níveis de prolactina
Tratamento
Se envolver Quiasma Óptico solicitar avaliação de campo visual
Investigação Diagnóstica de Hiperprolactinemia
Agonista Dopaminérgico
Controlado
Intolerante ao agonista inicial
Não Controlado
Trocar o agente dopaminérgico
Não controlado
Cirurgia
Não controlado
Radioterapia
Dosar nível sérico de prolactina
Avaliação do Campo Visual
Nova RMN
Se em 2 anos os valores de prolactina se mantiverem normais e a RMN mostrar redução do tumor
Redução progressiva da dose do agonista dopaminérgico (até sua retirada, se possível) 
Conduta na Hiperprolactinemia