RECEPTORES e SINALIZAÇÃO - Farmacologia 1

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Receptores Farmacológicos
e
Transdução de Sinais
Profª Liliam Fernandes
Farmacologia I –2018
Receptores Celulares
-1907: Langley
Introdução do conceito de “substâncias receptivas nas células”
-1913: Erlich
Detecção do alto grau de especificidade entre moléculas, 
definindo o termo receptor
-Década de 40
Primeiras caracterizações de receptores de ação enzimática
-Final da década de 70
Reconhecimento de receptores na superfície celular
-Década de 80
Identificação genética, sequência de aminoácidos, clonagem
Receptores Celulares
Existem 4 modelos estruturais propostos de proteínas receptoras:
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
O receptor ativa uma proteína 
localizada na membrana (proteína G)
para retransmitir os sinais 
ao interior da célula e gerar efeitos biológicos 
G
núcleo
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
2
O receptor sofre autofosforilação
e/ou fosforila um substrato, 
dando início à sinalização
P
S
S
P
núcleo
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
2
3
O receptor permite a passagem
de determinados íons,
alterando o potencial de membrana e
gerando efeitos biológicos
+
núcleo
+
++
+
+
+
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
2
3
O receptor localiza-se no citoplasma;
o complexo droga-receptor 
migra para o núcleo
e regula a transcrição gênica
4
1) Receptores acoplados à proteína G:
- proteínas integrais que se inserem na membrana 
citoplasmática através de um feixe de 7 hélices; 
- a formação do complexo com o ligante se dá numa 
fenda extracelular; 
- a proteína G liga-se à face citoplasmática do receptor
- utilizam vias de transdução dependentes de AMPc, 
GMPc, PLC, PLA2, Ca
++, e outras moléculas 
sinalizadoras.
Proteína G = GTP-binding protein
intracelular
extracelular
a b
g
GDP
Proteína G
Estado de repouso: Proteína G ligada ao GDP
Heterotrímero abg está inativo
intracelular
extracelular
a b
g
GDP
ligante
GTP
A ativação do receptor pelo ligante promove 
mudança conformacional na unidade a: 
ocorre a troca do GDP por GTP
intracelular
extracelular
a
b
g
ligante
GTP propagação da
mensagem
efeitos
biológicos
A subunidade a se dissocia do complexo bg
e ativa uma unidade efetora, iniciando 
cascatas de reações que resultam em efeitos biológicos
Unidade efetora
(2º mensageiro)
intracelular
extracelular
a
b
g
ligante
GTP GDP
hidrólise
A hidrólise de GTP em GDP 
desfaz o complexo subunidade a / unidade efetora
Unidade efetora
intracelular
extracelular
a b
g
GDP
A proteína G se liga novamente ao GDP, 
até a próxima ativação pelo ligante
Subtipos de Proteínas G
Estímulo Tipo celular Proteína G Efetor Efeito
adrenalina hepatócitos Gs
Adenilato 
Ciclase
degradação
de glicogênio
adrenalina adipócitos Gs
Adenilato
Ciclase
degradação 
de gordura
angiotensina músculo liso 
vascular
Gq
Fosfolipase C contração
opióides neurônios Gi / Go
Canais iônicos alteração de 
atividade 
elétrica
A expressão de subtipos de Proteína G varia de acordo com o tecido, 
a espécie animal e as funções celulares.
Exemplos:
Exemplo de Receptor Acoplados à Proteína G
Receptor b adrenérgico no nódulo sino-atrial
(geração de impulso elétrico – regulação de FC)
a
b
g
Noradrenalina /
adrenalina
GTP
Adenilato-Ciclase
ATP
AC
AMPc
Proteínas quinases
Ativação de canais iônicos
Alteração de potencial de membrana
Geração de impulso
Aumento de FC
2) Receptores com atividade enzimática: 
- receptores que possuem atividade enzimática intrínseca, 
também chamados receptores do tipo proteína-quinases
- sofrem auto-fosforilação ou promovem fosforilação 
de proteínas efetoras na superfície interna da 
membrana citoplasmática
-alvo mais comum: tirosina > serina > treonina
-são considerados receptores e efetores, pois já iniciam 
a sinalização diretamente a partir de sua ativação pelo 
ligante
efeitos biológicos
substrato
(proteína efetora)
intracelular
extracelular
proteína efetora
ligante
P
P
P
P
Exemplo de Receptor com Atividade Enzimática
Receptor de Insulina
(captação de glicose )
cascata 
de fosforilações
enzima enzima
insulina
P
P
tirosina
Translocação
do carreador
GLUT-4
para a
membrana
GLUT-4
glicose
3) Receptores do tipo Canal Iônico:
- constituídos por várias subunidades 
transmembrânicas que delimitam um canal iônico 
específico. 
- o influxo ou efluxo iônico altera o potencial de 
membrana, gerando efeitos biológicos (não há disparo 
de via sinalizadora).
extracelular
intracelular
+
+
+
+
- -
- -
- -
- - - - -
+ +
+
+
+
+ +
+
+
+
Exemplo de Receptores de Canais Iônicos
Receptor Nicotínico de Acetilcolina
(Junção Neuromuscular)
A despolarização gerada pela ativação do receptor é propagada
na placa motora e dá início ao processo contrátil
4) Receptores de Ação Nuclear:
- receptores que formam complexos com o ligante
no interior da célula
- o complexo liga-se a sequências específicas do
DNA e regula a transcrição gênica (não há disparo
de via sinalizadora no citoplasma).
Ligante
(lipossolúvel)
Complexo
droga-receptor
núcleo
Regulação
de transcrição
gênica
expressão protéica
Exemplo de Receptores de Ação Nuclear
Receptores de Cortisol
regulam a expressão de várias 
proteínas envolvidas no controle 
metabólico:
-catabolismo protéico
-metabolismo de carbohidratos
-metabolismo lipídico
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES
1. Dessensibilização de receptores: é a perda parcial ou total de 
responsividade, causada pela continuada exposição do receptor ao 
agonista: presença permanente do agonista ou dissociação lenta. 
Exemplo: receptor AT1 de angiotensina, Receptor B2 de bradicinina
co
n
tr
ac
ti
o
n
 (
g
)
Fernandes et al, 2005
Peptides 26(12):2458-63.
2. Supersensibilização de receptores: alguns receptores tornam-se 
hiperreativos ao agonista após o bloqueio crônico com antagonista. Nestes 
casos, o disparo de vias intracelulares ocorre com estímulos reduzidos, e 
o efeito final é amplificado. 
Exemplo: Receptor b-adrenérgico.
a
b
g
Noradrenalina /
adrenalina
GTP
Adenilato-Ciclase
ATP
AC
AMPc
Aumento de FC
Nodo sino-atrial
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES
Principais Vias de 
Transdução de sinais 
• Sistema Adenilato-Ciclase – AMPc
• Sistema Guanilato-Ciclase - GMPc
• Sistema Fosfolipase C – IP3 e DAG
• Sistema Fosofolipase A2 – Ácido Aracdônico
• Cálcio
Sistema Adenilato-ciclase: segundo mensageiro = AMPc
ligante
receptor
Adenilato-
ciclase
ativação de proteínas-quinases
ATP AMPc 
fosforilação de proteínas
adenosina-3’5’-monofosfato cíclico
efeitos biológicos
AC
Sistema Adenilato-ciclase: segundo mensageiro = AMPc
-AMPc é o protótipo dos segundos mensageiros
-A Adenilatociclase converte ATP em AMPc, o qual ativa proteínas 
chamadas AMPc-dependentes, as quais fosforilam proteínas da 
célula-alvo.
-O AMPc é inativado rapidamente por fosfodiesterases, as quais 
hidrolisam o AMPc em AMP.
-Várias substâncias são capazes de inibir as fosfodiesterases, 
resultando em aumento de AMPc disponível. 
Exemplo: xantinas (cafeína, teofilina).
Sistema Guanilato-ciclase: segundo mensageiro = GMPc
ligante
receptor
Guanilato-
ciclase
ativação de proteínas-quinases
GTP GMPc 
fosforilação de proteínas
guanosina-3’5’-monofosfato cíclico
efeito biológico
NO
GC
GC
-Os mecanismos de transdução via GMPc são muito semelhantes 
àqueles observados para AMPc, porém, a GMPc encontra-se em
menor concentração.
- A guanilato ciclase encontra-se ancorada à membrana e também
no citoplasma. Assim, a síntese de GMPc pode ocorrer por locais
diferentes.
-O óxido nítrico e muitos fármacos lipofílicos interagem com a 
enzima no citoplasma.
- O GMPc é inativado rapidamente por fosfodiesterases, as quais 
hidrolisam o GMPc em GMP.
-Alguns fármacos inibem as fosfodiesterases que inativam o GMPc.
Exemplo: Sildenafil, empregado no tratamento da disfunção erétil.
Sistema Guanilato-ciclase: segundo mensageiro = GMPc
Sistema fosfolipase C: segundos mensageiros = IP3 e DAG
ligante
receptor fosfolípedes
efeitos biológicos
Fosfolipase C
Proteína quinase-C
IP3 
Ca++
Ca++ /CAM
DAG PLC
retículo
endoplasmático
Sistema Fosfolipase A2: 
segundos mensageiros = metabólitos do ácido aracdônico
ligante
receptor
efeitos biológicos
Fosfolipase A2
Ácido 
aracdônico
PLA2
fosfolípides
eicosanóides
-Vasodilatação
-Vasoconstrição
-Hiperalgesia
-Recrutamento de leucócitos
-Etc..
Cálcio
O Ca++ está envolvido direta ou indiretamente em quase
todos os processos celulares.
O Ca++ pode ser recrutado de 
estoques intracelulares e/ou captado do meio extracelular,
de acordo com cada via sinalizadora.
O Ca++ pode agir como segundo mensageiro isoladamente
ou conjugado com sua proteína reguladora – calmodulina,
de acordo com o processo em questão.
Ca++
Ca++
Ca++
Eventos celulares resultantes do aumento 
na concentração de Ca++:
-despolarização de membrana
-contração / relaxamento celular
-regulação de proteínas
-etc 
Receptores Farmacológicos e Transdução de Sinais
Bibliografia
1. Farmacologia integrada. 
DeLucia, Roberto (Coord.) et al. 3.ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2007. 
2. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilmann. 
Brunton, Laurence et al. 11.ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2007.