metabolismo 2ª reformulado 2013

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 FARMACOGNOSIA
 
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Metabolismo básico 
e origem 
dos metabólitos secundários
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Biossíntese ou biogênese dos fármacos
Estudo dos processos bioquímicos que levam a formação dos componentes secundários 
Século xx – investigação científica dos processos de biossíntese
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1912- químico G. Trier:
 aminoácidos servem de precursores para alcalóides
2a metade séc XX:
acesso aos compostos orgânicos marcados por isótopos : confirmação da hipótese de Trier
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Metabolismo: 
conjunto de reações químicas que 
continuamente estão ocorrendo em cada célula.
A presença de enzimas específicas garante certa direção a essas reações, estabelecendo as rotas metabólicas.
As reações químicas visam primariamente ao
 aproveitamento de nutrientes para satisfazer as exigências fundamentais da célula: energia (ATP), poder redutor (NADPH) e biossíntese das substâncias essenciais a sua sobrevivência 
(macromoléculas celulares).
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Esquema geral dos processos
 e suas inter-relações
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Razões para estudar a biogênese dos metabólitos secundários:
Em função da importância de vários metabólitos secundários, na área farmacêutica, o estudo da sua biogênese e regulação tem crescido e se tornado um dos campos da Farmacognosia.
Somente através desse conhecimento é possível ao homem interferir racionalmente sobre o organismo produtor, de forma a direcionar sua produção.
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Uma vez que a produção de fármacos, inclusive os derivados de drogas vegetais, diz respeito ao farmacêutico, que o estudante de farmácia deve conhecer a biossíntese dos metabólitos vegetais.
“Tanto quanto o entendimento da síntese química do fenobarbital ou outro fármaco sintético é de fundamental importância para o estudante de Química Farmacêutica, o conhecimento da biossíntese dos fármacos de origem natural é de igual importância ao aluno de Farmacognosia” (Robbers et al., 1996)
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Funções no organismo produtor 
e importância dos metabólitos secundários:
Produtos de excreção do vegetal
Hoje: substâncias diretamente envolvidas nos mecanismos que permitem a adequação do produtor a seu meio
Ex.: defesa contra herbívoros e microganismos
Proteção contra os raios UV
Atração de polinizadores ou animais dispersores de sementes
alelopatia
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Metabolismo primário:
 processos essenciais à vida e comuns aos seres vivos (carboidratos, lipídios, proteínas e ácidos nuclêicos)
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Fotossíntese:
Organismos autotróficos (vegetais e microrganismos): capazes de sintetizar compostos orgânicos (açúcares) a partir de precursores inorgânicos (CO2 e água), utilizando a energia solar.
Portanto, as exigências fundamentais podem ser satisfeitas nos vegetais através do metabolismo dos açúcares. 
O oxigênio atmosférico é liberado no processo fotossíntético.
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6 C02 + 6 H2O C6H12O6 + 6 O2
Na etapa fotoquímica da fotossíntese, a absorção de energia luminosa induz os eletróns a fluir da H2O para o NADP+, reduzindo-o para formar NADPH. O2 é assim liberado da H2O. O ATP é outro produto destas reações.
Na etapa bioquímica o ATP e o NADPH são usados para reduzir o CO2 e formar glicose
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Vegetais e microrganismos apresentam um arsenal metabólico capaz de produzir, transformar e acumular inúmeras outras substâncias, não necessariamente
 relacionadas de forma direta
 à manutenção da vida do organismo produtor.
Neste grupo encontram-se as substâncias cuja produção e acumulação estão restritas a um número limitado de organismos. 
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	A todo este conjunto metabólico defini-se como metabolismo secundário, cujos produtos, embora não necessariamente essenciais para o organismo produtor, garantem vantagens para sua sobrevivência e para a perpetuação de sua espécie, em seu ecossistema.
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FATORES INTERFERENTES NO METABOLISMO SCUNDÁRIO DE PLANTAS 
 Fatores Genéticos  enzimas expressas por genes 
 Fatores ontogenésicos  variação da composição e 	concentração dos metabólitos secundários de acordo 	com 	a idade e estágio de desenvolvmento da planta 
Fatores ambientais  tipos de solo, temperatura, altitude, 	pluviosidade, luminosidade e outros. 
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APLICABILIDADE DA ELUCIDAÇÃO DE ROTAS METABÓLICAS 
Conhecimento das Rotas do 
Metabolismo Secundário 
		
Engenharia Genética de Plantas

Produção de substâncias de interesse industrial 
Biotecnologia 
De 
Plantas 
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Ex.: Terpenos 
Ác. Mevalônico  produção de esteróides 
 Desoxixilulose P  demais compostos terpênicos 
	Inibidores da HMG-CoA  inibe produção de esteróides 	sem inibir a produção de demais terpenos 
Ácido mevalônico  3 unidades de acetil-CoA 
Desoxixilulose P  Piruvato e Gliceraldeído 3P
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ROTAS DO METABOLISMO SECUNDÁRIO EM PLANTAS 
 Sequência de reações químicas enzimaticamente 	catalisadas 	e funcionalmente organizadas na célula 	dá-se o nome 	de ROTA METABÓLICA 
 Alguns intermediários da metabolismo primário são 	empregados na biossíntese de metabólitos 	secundários: acetil-CoA, ác. chiquímico, ác. 	Mevalônico, desoxixilulose-5P, aminoácidos. 
 ROTAS: Acetato/Malonato, Desoxixilulose-5P, Ác. Mevalônico, Ác. 	Chiquímico e Aminoácidos (Alcalóides). 
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Terpenos – Lipofílicos 
Hidrofílicos  Heterosídeos 
 Ácido mevalônico e desoxixilulose P 
Compostos Fenólicos 
Caráter mais hidrofílico 
Não são biossintetizados nos mamíferos. Essenciais na dieta (antioxidantes) 
 Acetato/Malonato, Ác. Chiquímico 
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Derivados do ácido chiquímico
Ácido chiquímico é formado pela condensação
 aldólica de dois metabólitos da glicose:
Fosfoenolpiruvico e eritrose-4-fosfato
Uma vez formado, pode ser metabolizado em ácido gálico ou ácido corísmico
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Alcalóides derivados de aminoácidos aromáticos
Ácido corísmico (ác. chiquimico + PEP) origina os 
aa aromáticos, precursores de diversos alcalóides
Via comum a plantas , fungos e bactérias
Não em animais (Phe e Tri são essenciais às 
dietas humanas)
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Derivados do triptofano:
 alcalóides indólicos e quinolínicos
A redução do corismato e a incorporação de 
amônia (proveniente do aa glutamina)
 conduz ao aa Tri, precursor dos alcalóides indólicos
Para a formação do esqueleto final de um 
alcalóide, contribuem outros precursores como terpenos ou esteróides
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Os alcalóides quinolínicos representados por quinina e quinidina derivam do aa Tri e de um esqueleto monoterpênico 
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Derivados de fenilalanina/tirosina: 
protoalcalóides e alcalóides isoquinolínicos
Um rearranjo intramolecular do ácido corísmico produz o ácido prefênico.
A descarboxilação deste, seguida de aromatização e aminação redutiva, produz o aa Phe.
Uma rota alternativa, a partir do ác. prefênico, conduz à formação da Tir
Esses aa originam vários protoalcalóides e alc isoquinoleínicos
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Fenilpropanóides
	A Phe, pela ação da enzima fenilalanina amonialiase (PAL) perde uma molécula de amônia, originando o ác cinâmico, precursor da maioria dos compostos aromáticos com cadeia lateral de três átomos de C ligada ao anel aromático = fenilpropanóides (ArC3)
A redução da cadeia lateral dos ác cinâmicos conduz a formação de compostos presentes nos óleos essenciais ( eugenol, anetol) 
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A cadeia lateral também pode perder átomos de C. originando derivados ArC2 e ArC1- fenóis simples
Os fenilpropanóides também servem como unidades formadoras dos compostos fenólicos mais complexos: 
lignóides e cumarinas
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Lignóides: 
	As lignanas são compostos resultantes do acoplamento oxidativo de 2 unidades de ác cinâmico (dímeros de fenilpropanóides)
	A lignina, depois da celulose, é a substância orgânica mais abundante nos vegetais. Quimicamente é um polímero de fenilpropanos, altamente ramificados.
	As cumarinas originam do ác trans-cinâmico que, por oxidação, resulta no ácido o-cumárico, cuja
OH condensa c/ glicose. Isomeriza e cicliza p/ formar cumarina
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Taninos hidrolisáveis
	3-desidrochiquimato é o precursor do ácido gálico, uma das unidades formadoras dos taninos hidrolisáveis, polímeros polifenólicos de elevado peso molecular, constituído por açúcares e ácido gálico e/ou seus derivados.
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Flavonóides 
	Dois anéis aromáticos conectados por uma ponte de três átomos de C (C6-C3-C6), resulta de rotas biossintéticas separadas:ác chiquímico e do acetato, via ác. malônico. A 1ª origina Phe (anel B e ponte de 3C) e a 2ª (anel A)
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Taninos condensados
São formados pela ligação de unidades de 
flavonóides (flavan-3-óis e/ou flavan-3,4-dióis).
São formados pela hidroxilação no C3 de uma
 flavanona, seguida por uma redução
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3.Derivados do acetato
	O acetato fornece as unidades acetila que compõem o intermediário reativo, acetil-tio-coenzima A, o precursor de vários grupos de substâncias (aa alifáticos, terpenóides, esteróides, ácidos graxos e triglicerídeos)
	Os aa alifáticos originam do ciclo do ác cítrico
	
	Os demais derivam do mevalonato ou da condensação de unidades de acetato
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ÁCIDOS GRAXOS 
Célula vegetal  estroma do cloroplasto  complexo enzimático 			da Ác. 	Graxo Sintase
Palmitato  ação de elongases e dessaturases 
Plantas  Relação Ác. Graxo Insaturado/Saturado  fluidez 		das 	membranas 
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POLICETÍDEOS FENÓLICOS 
Poli--cetometileno  numerosos compostos aromáticos e 	cíclicos não aromáticos . 
Alvo de várias reações enzimáticas  reações intra-	moleculares do tipo aldólica ou de Claisen. 
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ANTRAQUINONAS 
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3.1 originados a partir do ácido cítrico
	Este ciclo ocorre na matriz mitocondrial e apresenta funções anabólicas e catabólitas. 
	Muitas rotas metabólicas geram os intermediários desse ciclo (piruvato e acetil-CoA que é oxidado a CO2). 
	Os metabólitos reduzidos são usados na fosforilação oxidativa (síntese de ATP). Também são formados precursores da glicose, maioria dos aa, além de fornecer unidades actil-CoA para biossíntese dos ác graxos no citoplasma
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Dentre os aa originados desse ciclo, estão o aspartato e glutamina e seus derivados (nos vegetais superiores e bactérias) lisina e ornitina
Alcalóides derivados dos aminoácidos alifáticos ornitina e lisina
Alcalóides pirrolidínicos, tropânicos e pirrolizidínicos – ornitina
Alcalóides quinolizidínicos – lisina
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	Núcleo dos alc. tropânicos é formado pela condensação de um precursor pirrolidínico (ornitina) com 3 C derivados do acetato, os quais por ciclização, dão origem ao 2º anel (piperidinico)
Glicosídeos cianogenéticos e glucosinolatos
	Cianogenéticos derivam de aa alifáticos que são hidroxilados e descarboxilados a uma aldoxima. Nitrila é formada pela perda de água e hidroxilação permite ligação ao açucar
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	Glucosinolatos biossíntese é análoga. O átomo de S que liga a aglicona ao açucar é fornecido por aa sulfurados (cisteína)
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3.2 produtos da via do mevalonato
	Mevalonato é formado pela condensação de uma unidade da acetoacetil-CoA com uma molécula da acetil CoA.
	Após a condensação aldólica, ocorre uma hidrólise originando 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA que é reduzida a mevalonato, numa reação irreversível.
	O mevalonato é convertido a isopentenil-pirofosfato (isopreno ativo), a unidade básica na formação dos terpenos e esteróides.
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A polimerização do mevalonato vai originar moléculas de cadeias carbonadoas crescentes de 5 em 5 átomos de C: monoterpenos (C10), sesquiterpenos (C15), diterpenos (C20), triterpenos (C30) e esteróides (C27)
Ex:
Derivados do isopreno (óleos voláteis, 
saponinas e cardiotônicos)
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Acetil-CoA 
Acetoacetil-CoA 
O
O
C
O
S
C
o
a
3-Hidroxi-3-metil-
 glutaril CoA
O
O
H
O
Mevalonato
O
P
P
H
O
P
P
Isopentenilpirofosfato 
 (IPP)
Dimetilalilpirofosfato
 (DMAPP)
O
P
P
Geranilpirofosfato 
Monoterpenos (10C)
IPP
O
P
P
Sesquiterpenos (15C)
IPP
O
P
P
Geranil geranil 
 pirofosfato
 (GGPP)
Diterpenos 
 (20C)
Farnesilpirofosfato (FPP)
FPP
Esqualeno
H
O
Esteróides (27C)
Het. digitálicos 
Saponinas esteroidais 
Triterpenos 
tetracíclicos
 (30C)
H
O
Triterpenos pentacíclicos (30C)
Saponinas triterpênicas 
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BIOSSÍNTESE DE HETEROSÍDEOS 
O-heterosídeos 
C-heterosídeos 
S-heteosídeos 
N-heterosídeos 
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