Determinação e Diferenciação do Sexo Humano

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Determinação e Diferenciação 
do Sexo 
Dra. Nádia Ap Bérgamo 
Determinação do Sexo em Humanos 
MENINO 
 OU 
 MENINA? 
Na fecundação 
XX ou XY 
Diferenciação 
7ª semana 
Concordância de todos os critérios 
utilizados na definição do sexo 
Diferentes níveis de identidade 
sexual 
Psicossocial 
 Sexo genético; fertilização 
 Sexo gonadal; testículo ou ovário 
 Sx fenotípico 
 
 Caracteres sexuais secundários 
 Identidade sexual; desenvolvem-se 
fortes sentimentos de ser ♂ ou ♀ 
Biológico 
Genitália interna 
Genitália externa 
Autossomos: 22 pares 
Cromossomos Sexuais: 1 par XX - 
(pares 1 a 22) 
23 pares 
1 par XY 
46,XX 46,XY 
Cada espécie: constituição cromossômica específica 
Citogenética 
homogamético heterogamético 
Cromossomo Sexual ♂ 
Região pseudo-autossômica Yp 
PAR1 
SRY Região determinante de 
Sexo no cromos Y 
TDF 
Região pseudo-autossômica Yq 
PAR2 
PAR1 e PAR2: regiões de pareamentos 
entre X e Y 
Expressão específica 
nos testículos 
Embriologia 
(diferenciação do sexo gonadal de acordo 
com o genético) 
Formação da gônada bipotencial: 
tem início com a migração das 
células germinativas primordias 
para as saliências genitais. 
 
Espessamento dos cordões genitais 
indica o desenvolvimento dos ductos 
genitais : mesonéfrico (Wolff) e o 
paramesonéfrico (Müller) 
X/X X/Y 
Sexo Genético 
XX ou XY 
Sexo Gonadal 
 Ovário Testículo 
Genitália Interna 
Genitália Externa 
Caracteres Sexuais Secundários 
Sexo Psicossocial 
Seqüência 
Tecido medular córtex 
Gônada 
indiferenciada 
O desenvolvimento das Genitálias Externa e Interna Femininas 
seria passivo 
Desenvolvimento da Genitália Externa Feminina 
Tubérculo genital 
Saliências labio-escrotais 
Pregas uretrais 
O desenvolvimento das Genitálias Interna e Externa 
Masculinas seria um processo dependente do Testículo 
Células de Leydig 
Testosterona 
Di-Hidrotestosterona 
Wolff-Diferenciação 
da Genitália Interna 
Diferenciação da Genitália Externa 
5-ɑ-redutase 
Testículo 
(Epidídimo, vaso deferente e 
vesícula seminal) 
(Pênis, escroto e próstata) 
Desenvolvimento da Genitália Externa Masculina 
estimulada pela di-Hidrotestosterona 
Seio Urogenital: 
• Uretra 
Tubérculo Genital: 
• Glande do Pênis 
 
Pregas Genitais: 
• Coluna do Pênis 
Saliências lábios-escrotais: 
• Escroto 
 
Além da estimulação da genitália masculina, 
deve haver a regressão dos Dutos de Müller 
 Células de Sertoli 
Hormônio Anti-Mülleriano 
ou Fator de Inibição Mülleriana 
Regressão Mülleriana 
Testículo 
Ductos 
de 
Müller 
Formação do útero e da vagina 
Vermelho= 
Ductos de 
Müller 
Além da estimulação da genitália masculina, 
deve haver a regressão dos Ductos de Müller. 
Testículo 
Leydig Sertoli 
Testosterona 
DHT 
 HAM 
Hormônios 
Gen.Int. 
Gen.Ext. Regressão ductos Müller 
5-ɑ-redutase 
6ª semana expressão do gene 
Região Pseudoautossomica
SRY
ZFY
 SRY
gônada
indiferenciada
TESTÍCULO
 Cel. Sertolli Cel. Leydig
AMH Testosterona
Regressão Ductos
Müller
Complex o Receptor
Androgeno
Diferenciação
Ductos Wolff
5 alpha redutase
DHT
 Receptor -Androgeno
Complexo
Genitalia External
Masculina
Anti- mülleriana 
Degeneração dos dutos 
reprodutivos femininos 
Testosterona : induz 
desenvolvimento das 
caract sexuais ♂ 
Na ausência de SRY 
 
Gônadas indiferenciadas 
 
Ovários caract sexuais ♀ 
Mecanismo desconhecido 
Gônoda se transforma em 
testículos, q começam a 
secretar subst inibidora anti-
mulleriana e testosterona 
Y inteiro para a determinação sexual 
masculina ou só parte dele?? 
 Genes ligados a diferenciação sexual 
Pacientes com deleção do cromossomo Y (em nível citogenético e molecular) 
Pacientes com tecido testicular 
 
Pacientes sem tecido testicular 
 Genes ligados a diferenciação sexual 
XX homem 
XY homem 
com gdes 
deleções 
XY mulheres 
Região 
 pseudo-autossômica 
 
 
 
Braço curto Braço longo 
SRY - região determinante do sexo no Y 
 expresso brevemente no início do desenvolvimento nas células da crista germinal 
AZF – Fatores de Azoospermia - um ou mais genes em Yq 
 
CEN 
1. Animais transgênicos - fêmeas desenvolveram testículo; 
2. Mulheres 46,XY - SRY negativos; 
3. Homens XX SRY - positivos. 
Evidências para TDF 
 Genes ligados a diferenciação sexual 
SRY codifica uma proteína de 
ligação ao DNA – fator de transcrição – 
Altera a estrutura do DNA ao se 
helicoidizar a ele 
Reversão sexual 
?reprime um regulador negativo 
do desenvolvimento testicular? 
Fertilidade 
♂ Yq 
♀ presença de 2 X 
P/ o desenvolvi/o do ovócito requer um X, mas a manutenção 
destes requer 2 X 
46,XY SRY- ♀ infértil 
Fetos desenvolvem ovócitos folículos ovarianos degeneram 
ao nascimento 
• Disgenesia gonadal 
• Altas 
• Caract físicas de Turner qd a deleção é gd 
• Não entram espontâneamente na puberdade pq as 
 gônadas são disgênicas 
 (vestígios de gônadas) 
46,XY SRY- ♀ infértil 
 
14 e 15 anos inicia terapia c estrogênio desenvolvimento das 
características sexuais secundárias 
Progesterona induzir a menstruação 
 Remoção das gônadas disgênicas 
 risco aumentado de desenvolvimento de gonadoblastoma 
Tratamento 
Deve-se realizar gonadectomia 
para evitar o aparecimento do 
tumor 
46,XX SRY+ ♂ têm muitas carcterísticas de Klinefelter 
(Segmento > de Yp) : Hipogonadismo, azoospermia, 
anormalidades dos túbulos seminíferos e ginecomastias 
 
Pouca produção de testosterona entram espontaneamente 
na puberdade atingir virilização normal é necessário a 
suplementação de testosterona 
 
Estatura normal ou baixa, QI normal, proporções esqueléticas 
normais 
Azoospermia tratamento é impossível 
Remoção cirúrgica 
Neonatos 
 
Genitália ambígua tende a tornar 
parecida com a do sexo cromossômico oposto 
 
Varia desde hipospádia branda nos meninos a 
um clitóris aumentado nas meninas 
Determinação do cariótipo 
é essencial na investigação 
Tecido ovariano e testicular hermafroditismo 
SOX9 – 17q24 
• SOX9 – expresso no início do desenvolvimento nas saliências genitais 
necessário para a formação normal do testículo; 
 
•Ausência do produto de SOX9 não há formação do testículo 
e sim do padrão ovariano; 
•Duplicação de SOX9 pode levar a XX sexo reverso 
 Genes associados a diferenciação sexual 
Hiperprodução de SOX9 pode iniciar a 
formação do testículo – mesmo na 
ausência de SRY 
 
 Mutação - Ausência do produto de SOX9 - reversão sexual XY e 
é fenotipicamente ♀; 
Malformações de ossos e cartilagens, q em geral são letais; 
 
Displasia camptomélica 
Autossômica Dominante 
Alterações em genes associados a diferenciação 
sexual 
SOX9 – 17q24 
SOX9 : regula a exp do gene COL2A1 q 
é expresso nas cartilagens 
Paciente com cariótipo 46,XY 
Gene SOX9 
 
Mutação causa ausência de testículo (gônadas em fita e útero). 
Displasia camptomélica - AD 
Malformações esqueléticas 
Gene DAX1 – Xp21.3 
• Pacientes 46,XY com duplicação de DAX1 
• Disgenesia Gonadal Pura XY - fita bilateral 
• Fenótipo feminino, mesmona presença do SRY 
 Genes ligados ao sexo 
Excesso de DAX1 pode suprimir a fç do SRY 
desenvolvimento ovariano 
Reversão sexual sensível a Dosagem, 
região crítica no X de hipoplasia Adrenal 
congênita, gene 1 
46, XY TESTÍCULOS
OVÁRIOS
Cariótipo: Gônadas:
46, XX
Gene SRY
Ductos Internos: Genitais Externos:
testosterona
Ductos de Wolff:
• Vasos deferentes
• Epidídimos
• Vesículas seminais 
Ductos de Wolff:
Regridem
AMH
D. de Müller:
• Ovidutos
• Útero 
• Vagina 
(1/3 superior)
D. Müller:
Regridem
5  DHT 
Seio Urogenital: 
• Uretra
Tubérculo Genital:
• Glande do Pênis
Pregas Genitais: 
• Coluna do Pênis
Saliências lábios-escrotais: 
• Escroto 
Seio Urogenital: 
• Vagina (parte inferior)
Tubérculo Genital: 
• Clitóris
Pregas Genitais: 
• Pequenos Lábios
Saliência lábio-escrotais:
• Grandes Lábios
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL 
Alterações nos cromossomos sexuais 
 
46,XX - sexo feminino 
 
46,XY - sexo masculino 
 
45,X - sexo feminino (Síndrome de Turner) 
 
47,XXY - sexo masculino (Síndrome de Klinefelter) 
Em 1959 são encontradas as alterações cromossômicas 
 em pacientes com as Síndromes de Turner e de Klinefelter 
Alterações dos cromossomos sexuais 
Intersexo 
Hermafroditismo verdadeiro 
 46,XX com seq derivadas do Y 
 Quimerismo 46,XX/46,XY 
 
Pseudo-hermafroditismo masculino 46,XY 
 
 insensibilidade aos andrógenos 
 completa – síndrome de feminização testicular 
 incompleta – síndrome de Reifenstein 
 
 Erros inatos da biossíntese da testosterona: 
 deficiência de 5-ɑ-redutase 
 
Pseudo-fermafroditismo feminino 46,XX 
 
 hiperplasia adrenal congênita 
 efeitos da ingestão materna de andrógenos 
Tecido 
gonadal de 
apenas um 
dos sexos de 
acordo com 
o sexo 
genético 
Hermafroditismo Verdadeiro 
Hermafrodito Hermes e Afrodite 
Ninfa Salmacis abraçou-o e pediu aos deuses p não 
mais se separar de Hermafrodito 
Seus corpos fundiram-se tornando-se um só 
organismo com característica femininas e 
masculinas 
Cariótipos observados: 
46, XX 50% 
46, XY 20% 
46, XY/ 45, XO 
46, XX/ 46, XY 20% 
47, XXY/ 46, XX 
47, XXY/ 46, XY/ 46, XX 
48, XXYY/ 46, XX 
49, XXYYY/ 47, XXY/ 46, XX 
47, XX i (Yq)/ 46, XX/ 45, XO 
47, XXX/ 46, XX 10% 
Hermafrodita verdadeiro 
Translocação 
90-80% Homens XX 
10% Hermafroditas 
 Verdadeiros XX 
Região 
Pseudo- 
autossômica 
Crossing-over Translocação do SRY para o X 
 Genes ligados a diferenciação sexual 
Hermafroditismo Verdadeiro 
- O diagnóstico é Histopatológico; 
- Tecido Feminino + Masculino em um mesmo indivíduo. 
-Constituição gonadal: 
 
 Testículo - Ovário 
 Ovoteste - Ovário 
 Testículo - Ovoteste 
 Ovoteste - Ovoteste 
 
 Cariótipo – embora existam alguns casos de quimera 
 46,XX/46,XY e outros cariótipos, a maioria (75-90%) é 46,XX. 
Alterações dos cromossomos sexuais 
Hermafroditismo Verdadeiro 46,XX 
Ovoteste 
Tecido ovariano 
Tecido testicular 
Tecido ovariano fértil e testicular semelhante ao da S. de Klinefelter no adulto. 
Hermafroditismo Verdadeiro 46,XX 
Genitália ambígua – geralmente mais masculinizada ao nascimento, 
embora na maioria dos casos exista útero. 
Na adolescência podem desenvolver ginecomastia. 
Pseudo-hermafroditismo masculino 
Insensibilidade aos hormônios pode ser: 
 
Completa – Síndrome de Insensibilidade Androgênica 
 
Incompleta – Sd de Reifenstein 
 
 ♂ afetados apresentam hipospádia, testículos pequenos 
 e ginecomastia 
46,XY genitália ext feminina ou incompletamente 
masculinizada 
Síndrome da Insensibilidade Androgênica 
Características externas femininas 
Orientação psicológica feminina 
 
Puberdade ausência de menstruação 
Vagina em fundo-cego 
Ausência de útero, ovidutos e ovários – presença do AMH 
Presença de testículos na cavidade abdominal ou canal inguinal 
 produção normal de testosterona 
46,XY 
Receptor de andrógenos, onde se liga a testosterona 
AR gene localizado em X 
Mutação no gene AR insensibilidade 
1 em 20.000 nativivos 
Receptor de andrógeno 
PSH Masculino devido a aberração cromossômica 
São raros, o mais freqüente é encontrado com cariótipo 46, XY/45,X 
A ambigüidade da genitália externa é distinta ao nascimento; a criança é declarada como 
do sexo masculino. Na puberdade ocorre o aparecimento de pelos púbicos e axilares, 
afinamento da voz e desenvolvimento mamário. O adulto mais frequentemente tem 
morfologia com massa muscular e distribuição de gordura do tipo masculino. Raramente 
são observados pacientes com morfologia feminina. A genitália pode ser mais ou menos 
masculinizada. Diagnóstico clínico assim como a escolha do sexo deverá ser realizada 
precocemente na criança. 
 
•PSH Masculino de origem gênica 
 Há várias formas que podem ser transmitidos de forma autossômica recessiva ou ligada 
ao sexo recessiva. 
(3) Síndrome ou de Insensibilidade a Andrógenos (Feminização Testicular) 
 O cariótipo é sempre 46, XY normal e o fenótipo é feminino. Internamente a vagina é em 
fundo cego e estão ausentes o útero e as trompas de falópio. Os testículos estão 
localizados no abdomen ou no canal inguinal. Esta condição é causada pela ausência de 
receptores de andrógenos nos tecidos-alvo, de forma que a testosterona é produzida 
normalmente mas seus efeitos masculinizantes periféricos são bloqueados. Estes 
receptores são codificados por um gene localizado no cromossomo X. As mutações 
relatadas incluem deleções e mutações em ponto. A consulta ocorre pela presença de 
amenorréia primária ou, mais raramente, por queixas de hérnia inguinal. 
Deficiência de 5-alfa-redutase; 
Diidrotestosterona – mais potetente 
Autossômica 
Recessiva 
Feminização da genitália 
externa 
Desenvolvimento testicular 
é normal 
Pênis pequeno 
Vagina em fundo cego 
Deficiência de 5-alfa-redutase; 
Menino 46,XY apresentando 
deficiência de 5-alfa-redutase 
Autossômica Recessiva 
Pênis pode atingir tamanho normal 
Ausência de ginecomastia 
Voz ♂ 
Gds lábios – escroto 
Ereção, orgasmo e ejaculç normais 
Pseudo-hermafroditismo Feminino 
46,XX Tecido ovariano normal 
Genitália ambígua ou masculina 
Síndrome Adrenal Congênita - AR 
 
Hiperplasia Adrenal Congênita - HAC 
 
Produção excessiva de andrógenos 
 
Masculinização da genitália externa, c aumento do clitóris e 
fusão labial – estrutura similar à bolsa escrotal 
HAC 
Hiperplasia Adrenal Congênita 
aumento do clitóris fusão labial – estrutura 
similar - bolsa escrotal 
46,XX 
Tecido ovariano normal 
21-hidroxilase 
Deficiência da 21-hidroxilase 
superprodução de precursores que são desviados 
para a via de biossíntese de androgênios em 
embriões XX e XY 
superestimulação da supra-renal 
Efeito virilizante no embrião 
feminino em 25% dos casos 
1 em 12.500 nativivos 
Bloqueio da via de biosíntese dos 
glicocorticóides e mineralocorticóides 
75% - perde sal causa da 
mineralocorticóide q leva a morte 
Tratamento 
Irmã 1 
Sem tratamento 
Irmã 2 
Com tratamento 
Hiperplasia Adrenal Congênita 
21-hidroxilase: 1 em 12.500 
nativivos 
Intrauterino - Dexametasona um 
glicocorticóide 
Crianças – esteróides p 
crescimento e desenvolvimento 
normais 
46 anos de idade, testículospresentes e atrofiados, gônada palpável numa bolsa 
lábio-escrotal e fusão labial inferior. Psicologicamente direcionada e registrada 
com toda documentação específica como sendo do sexo feminino. 
Hipertrofia de clitoris em 
feminino vulva ambígua 
Pseudo-hermafroditismo feminino