Hemostasia

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CAPÍTULO 36 – Guyton e Hall 12ª edição
EVENTOS NA HEMOSTASIA
*prevenção de perda sanguineadesencadeada quando um vaso é seccionado ou rompido MECANISMOS:
1.constrição vascular 	2. formação de um tampão de plaquetas	 3.formação de coagulo sangue	 4. crescimento de tecido fibroso no local do coagulo para fechar permanentemente o orifício do vaso
CONSTRIÇÃO VASCULAR 
*Trauma da parede vascularcorte ou ruptura do vaso sanguineodesencadeia a contração da musculatura lisa da parede do vasodiminui imediatamente o fluxo de sangue pelo vaso lesado 
*Contração resulta de: 1.espasmo miogênico local, 2. Fatores autacoides locais dos tecidos traumatizados e das plaquetas, 3.reflexos nervososdesencadeados por impulsos sensoriaisoriginados no vaso traumatizado ou nos tecidos adjacentes
*grau maior de vasoconstriçãoresulta da contração miogênica dos vasosiniciada pela lesão direta da parede vascular
*plaquetasresponsaveis por grande parte da vasoconstrição em vasos menoresliberação de Tromboxano A2substancia vasoconstritora
*Quanto maior a gravidade do trauma ao vasomaior o grau de espasmo vasculartempo que dura o espasmo corresponde a formação do tampão plaquetário e coagulação do sangue
FORMAÇÃO DO TAMPÃO PLAQUETÁRIO
 *cortes pequenos nos vasos sanguíneosselados com tampões plaquetários, ao invés de coagulo sanguíneos 
CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS E FÍSICAS DAS PLAQUETAS
*plaquetas=trombócitosdiscos diminutos + formadas na medula óssea a partir dos megacariócitossão células extremamente grandes das series hematopoiéticas megacariócitos se fragmentam nas diminutas plaquetas na 1.medula óssea ou 2. No momento em que se espremem pelos capilares
*concentração normal de plaquetas no sangue = 150.000 a 300.000 por microlitro
*plaquetascaracterísticas de células completas, apesar de não terem núcleo e nem poderem se reproduzir + é uma estrutura ativa fatores ativos no citoplasma:
1.proteinas contrateis moléculas de actina, miosina e trombosteninacausa a contração das plaquetas
2. resíduos de RE e complexo de golgi sintetizam varias enzimas + armazenam grande qte de cálcio 
3. mitocôndria e sistemas enzimático capazes de produzir ATP e ADP
4. sistemas enzimáticos que sintetizam prostaglandinas
5. fator estabilizador de fibrinarelacionado à coagulação sanguinea
6. fator de crescimento faz com que células do endotélio vascular, células da musculatura lisa vascular e fibroblastos multipliquem e cresçam reparar as paredes vasculares lesadas
7. glicoproteinas na superfície da membrana celular impedem a aderência ao endotélio normal + favorecem a aderência às áreas lesionadas na parede vascular, às células endoteliais, ao colágeno exposto na profundidade do vaso
8. fosfolipideosativam múltiplos estágios do processo de coagulação do sangue 
*tempo de meia vida = 8 a 12 dias + removidas da circulação pelos macrófagos no baço, enquanto o sangue passa pelas trabéculas que formam uma malha bastante fina 
MECANISMO DO TAMPÃO PLAQUETÁRIO
 *Quando as plaquetas entram em contatoc/ superfície vascular lesadaaltera suas caracteristicas de forma drástica: 
1. começam a se dilatar	 2. assumem formas irregulares, emitindo pseudópodos que se projetam de suas superfícies 
3.contração intensa das proteínas contrateis liberação de grânulos com fatores ativos esses fatores ficam pegajosos e aderem ao colágeno e ao fator de willebrand (vaza do plasma p tecido traumatizado)
4.secreta grande quantidade de ADP		5. Suas enzimas formam o Tx A2
*ADP + Tx A2 ativam plaquetas vizinhas de modo que no local de abertura da parede do vaso sanguineo a parede lesionada ativa um numero sucessivamente maior de plaquetasas quais atraem cada vez mais plaquetas formando o tampão plaquetáriobem-sucedido em bloquear a perda de sangue em aberturas vasculares pequenas
*filamentos de fibrina se prendem de modo muito firme às plaquetasconstruindo um tampão compacto
IMPORTÂNCIA DO MECANISMO PLAQUETÁRIO
*formação de tampões plaquetáriosimportantefechamento de rupturas diminutas nos vasos sanguíneos pequenos que ocorrem varias vezes ao diaplaquetas se fundem com as células endoteliais p formar membrana endotelial adicional fechando os orifícios formados nas células endoteliais
*pessoas com poucas plaquetas desenvolve a cada dia centenas de áreas hemorrágicas sob a pele e nos tec. internos
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA NO VASO LESADO
*quanto mais grave for o trauma à parede vascularmenor o tempo que o coagulo leva p começar a se desenvolvertrauma grave= 15 a 20s trauma pequeno= 1 a 2 min.
*processo de coagulaçãoiniciadosubstancias ativadoras produzidas pela parede vascular traumatizada, pelas plaquetas, proteína sanguíneas aderidas a parede vascular traumatizada
* após 20min a 1hcoagulo se retrai a retração fecha ainda mais o vaso
Etapas do processo de coagulação: 1. O vaso é seccionado2.as plaquetas se aglutinam3.A fibrina aparece4. O coagulo de fibrina é formado4. Ocorre retração do coágulo
*assim que o coagulo se forma ele pode seguir dois cursos: 1. Pode ser invadido por fibroblastos, formando tec. conjuntivo por todo o coagulo, 2., Pode se dissolver
*curso usual p/ o coagulo formado em pequeno orifício do vasoinvasão por fibroblastos promovida em parte pelo fator de crescimento liberado pelas plaquetas 
*quando quantidade excessiva de sangue vaza p tec. coágulos teciduais ocorrem onde não são necessários substancias presentes no interior do próprio coagulo atuam como enzimas promovendo sua dissolução
MECANISMO DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
*No sangue + tecidossubs pró-coagulantes = subs. que promovem a coagulação; subs. anticoagulantes= inibem a coagulação a ocorrência ou não de coagulação depende do balanço entre essas subs.
*Na corrente sanguínea predominam os anticoagulantessangue não coagula enquanto esta circulando pelos vasosquando o vaso é rompidopró coagulantes (da área de lesão tecidual) são ativados e predominam sobre os anticoagulantes desenvolvendo o coagulo 
*Mecanismo Geral a coagulação ocorre em 3 etapas:
1. ocorre no sangue uma complexa cascata de reações químicas, com a participação dos fatores de coagulação em resposta à rupturas do vaso / problemas relacionados ao próprio sangue resultado final da cascata é formação do complexo de subs ativadas, chamado ATIVADOR DA PROTROMBINA
2.ativador da protrombina catalisa a conversão de protrombina em trombina
3. Trombina atua como enzima, convertendo o fibrinogênio (fator I) em fibras de fibrina formando um emaranhado de plaquetas + cel. sanguíneas + plasma para formar o coágulo
CONVERSÃO DE PROTROMBINA EM TROMBINA
*ativador da protrombinaformado em resposta a ruptura do vaso/ liberação de subs. especiais no sangue em presença de quantidade suficiente de Ca iônico (fator IV) causa conversão da protrombina em trombina
*trombina causa polimerização das moléculas de fibrinogênio em fibras de fibrina
* Fator LIMITANTE da coagulação formação do ativador da protrombina e não as reações subseqüentes ocorrem com muita rapidez formar o coagulo
* papel das plaquetas na conversão da protrombina em trombina grande parte da protrombina se fixa inicialmente nos receptores e protrombina nas plaquetas já ligadas ao tec. lesado
*PROTROMBRINA(fator II) proteina plasmática, uma alfa 2-globulina, instável podendo se dividir facilmente em compostos menores como a trombina (tem metade do peso molecular da protrombina) + formada continuamente no fígado e usada de forma Tb continua em todo o corpo p coagulação sanguínea 
*vitamina K requerida pelo fígado p ativação da protrombina + formação de outros fatores de coagulação 
* falta de vitamina K / doença hepática que impeça a formação normal de protrombina diminuição dos níveis de protrombina a valores tão baixos que levem ao aumento da tendência de sangramento
CONVERSÃO DO FIBRINOGÊNIO EM FIBRINA
*Fibrinogênioproteina de alto peso molecular pouca quantidade sai dos vasos sanguíneos p liquidos intersticiaisliquidos intersticiais normalmente não coagulam + formada no fígadodoença hepatica pode reduzir a concentraçãocirculante de fibrinogênio 
* permeabilidade dos vasos está patologicamente aumentada fibrinogênio vaza em quantidade suficiente p liquidos teciduais, permitindo a coagulação desses liquidos 
AÇÃO DA TROMBINA SOBRE O FIBRINOGÊNIO PARA FORMAR FIBRINA
*Trombinaenzima protéica com frca capacidade proteolítica + atua sobre o fibrinogênio remove 4 peptideos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogênioformando molec. de monômero de fibrina 
*monômero de fibrinacapacidade automática de se polimerizar com outros monômeros de fibrina formando longas fibras de fibrina constitui o reticulo do coagulo
* estágios iniciais da polimerizaçãomonomeros de fibrina estão unidos por lig de Hidrogenio não covalentes e fracas + fibras recém- formadas não tem pontes cruzadas entre si coagulo fraco que se rompe com facilidade
*FATOR ESTABILIZADOR DA FIBRINA (fator XIII)fortalece enormemente o reticulo de fibrina + presente nas globulinas do plasma e liberado também pelas plaquetas (retidas no coágulo)
*antes de ter efeito sobre as fibrinas o fator XIII tem que ser ativado pela trombina EFEITO: o fator XIII ativado atua como enzima para criar: (1). Lig. Covalentes entre número crescente de monômeros de fibrina, (2) Lig. cruzadas entre fibras adjacentes de fibrina aumentando a força tridimensional da malha de fibrina 
COÁGULO SANGUÍNEOcomposto por malha de fibras de fibrina (que cursam em todas as direções e) que retém células sanguíneas + plaquetas + plasma 
*fibras de fibrinaaderem as superfícies lesadas dos vasos coagulo sanguíneo fica aderido à abertura vascular, impedindo a continuação da perda de sangue 
RETRAÇÃO DO COÁGULO-SORO
 *Alguns min. após a formação do coágulocomeça a se contrairexpele grande parte do liquido do coáguloSORO=liquido eliminado pelo coágulo, difere do plasma porque todo o fibrinogênio e fatores de coagulação foram removidos delesoro não coagula porque não tem os fatores de coagulação
*Plaquetas são necessárias p/ RETRAÇÃO do coágulo falhas na retração do coagulo indica numero baixo de plaquetas
*Plaquetas se prendem às fibras de fibrina de tal forma que ligam fibras de fibrina diferentes
*Plaquetasretidas nos coáguloscontinuam liberando subs. pró-coagulantes como fator estabilizador da fibrina cria mais ligações cruzadas entre fibras de fibrina adjacentes + contribuem para a contração do coágulo pela ativação das proteínas contrateis ACTINA, MIOSINA e TROMBOSTENINAcausam forte contração das espículas plaquetarias ligadas a fibrina auxilia compressão da malha de fibrina até volume menor 
* contração é acelerada pela (1) trombina e (2) íons cálcio reservatórios nas mitocôndrias, RE e complexo de golgi das plaquetas 
*Retração do coáguloas bordas da abertura dos vasos sanguíneos são tracionadas contribuindo p/ hemostasia 
FEEDBACK POSTIVO DE FORMAÇÃO DO COÁGULO 
*Assim que o coágulo começa a se formarnormalmente se estende p/ sangue ao seu redorcoagulo desenvolve um círculo vicioso (feedback positivo) p/ promover mais coagulação
*CAUSAS IMPORTANTES do feedback positivo (1) ação proteolítica da trombina permite que ele atue sobre outros fatores da coagulação, além do fibrinogênio (fator I); (2) efeito proteolítico direto sobre a protrombina, tendendo a convertê-la em mais trombina isso atua sobre os fatores da coagulação que participam da formação do ativador de protrombina = efeitos incluem aceleração das ações dos fatores VIII, IX, X, XI, XII e a agregação plaquetária
*quantidade critica de trombina é formada feedback positivo se desenvolve = coagulação sanguinea ainda maior + maior formação de trombina coagulo sanguíneo continua a crescer até o sangramento ser interrompido 
FORMAÇÃO DO ATIVADOR DE PROTROMBINA 
 *Eventos que desencadeiam a coagulação: (1) trauma da parede vascular e de tec. adjacentes; (2) trauma ao sangue; (3) contato do sangue com cel. endoteliais lesionadas ou c/ colágeno e outros elem. Teciduais por fora do vaso sanguíneo todos esses casos levam à formação do ATIVADOR DA PROTROMBINAprovoca a conversão da protrombina em trombina e todas as etapas subseqüentes da coagulação
*Ativador da protrombina é formado por 2 vias interagem constantemente entre si: (1) VIA EXTRINSECA = começa no trauma da parede vascular e dos tec. vizinhos; (2) VIA INTRINSECA= começa no próprio sangue
*FATORES DE COAGULAÇÃO proteínas plasmáticas, formas inativadas de enzimas proteolíticasquando ativadas, suas ações enzimáticas causam as sucessivas reações em cascata do processo de coagulação OBS: a forma ativada do fator é indicada pela letra “a” minúscula ex: fator VIII (inativado) fator VIIIa (ativado)
VIA EXTRINSECA PARA O DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO 
*Via extrinsecaformação do ativador de protrombina começa com o trauma da parede vascular ou c/ trauma dos tec. extravasculares que entram em contato c/ o sangue ETAPAS:
(1) LIBERAÇÃO DO FATOR TECIDUAL 
Tecido traumatizado libera complexo de diversos fatores = Fator Tecidual ou Tromboplastina tecidual composto de fosfolipideos das membranas dos tec. + complexo lipoproteico atua como enzima proteolítica 
(2) ATIVAÇÃO DO FATOR X
Complexo lipoproteico do fator tecidual se combina com o fator VIIem presença de íons Caatua enzimaticamente ativando o fator X
(3) EFEITO DO FATOR X ATIVADO E DO FATOR V
Fator X imediatamente se combina c/ 1.1 fosfolipideos teciduais (fazem parte do fator tecidual) ou 1.2 Fosfolipideos adicionais liberados pelas plaquetas + 2. Fator V formando o complexo ativador da protrombina 
Na presença de íons Caessa combinação (ativador da protrombina) cliva protrombina p/ formar trombina 
*Inicialmente o fator V no complexo ativador de protrombina está inativadoassim que a trombina começa a se formar, sua ação proteolítica ativa o fator V Fator Va = potente acelerador adicional da ativação da protrombina
*No complexo ativador da protrombina final: (1) o fator Xa é a verdadeira protease causadora da clivagem da protrombina p/ formação de trombina; (2) o fator Va acelera a ação do fator Xa ; (3) fosfolipideos das plaquetas atuam como veículos que acelera ainda mais o processo 
*Efeito feedback positivo da trombina atuando sobre o fator V acelera o processo depois do seu desencadeamento 
VIA INTRINSECA PARA O DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO
*Via intrínsecadesencadeia a formação do ativador da protrombina inicio da coagulação começa c/ trauma ao próprio sangue ou exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizadaETAPAS:
(1) TRAUMA SANGUÍNEO
Trauma sanguíneo ou exposição do sangue ao colágeno da parede vascular causa simultaneamente (1) ativação do fator XII (Hageman); (2) liberação dos fosfolipídios de plaquetas 
Fator XIIassume nova configuração molecular = conversão na enzima proteolítica chamada fator VII ativado mediante contato com colágeno ou superfície molhável (ex: vidro)
Plaquetaslesadas pelo trauma sanguíneo devido à sua aderência ao colágeno ou superf. molhável liberando fosfolipídios plaquetarioscontêm lipoproteína = Fator plaquetário 3
(2) ATIVAÇÃO DO FATOR XI
Fator XII ativado atua enzimaticamente sobre o fator XI, ativando-oessa reação necessita de Cininogênio de alto peso molecular e é acelerada pela pré-calicreína
(3) ATIVAÇÃO DO FATOR IX
Fator XI ativadoatua enzimaticamente sobre o fator IX, ativando-o
(4) ATIVAÇÃO DO FATOR X
Fator X é ativadopela atuação em conjunto de Fator IXa + Fator VIIIa + Fosfolipídios plaquetários + Fator plaquetário 3(das plaquetas traumatizadas)
Na falta do fator VIII ou das plaquetasetapa se torna deficiente fator VIII = (fator anti-hemofílico) ausente na pessoas c/ hemofilia clássica ///// plaquetas ausentes na doença hemorrágica trombocitopenia 
(5) AÇÃO DO FATOR X
Essa etapa coincide c/ etapa final da via extrínsecafator Xa se combina c/ Fator V + fosfolipídios plaquetários ou teciduais formando o complexo ativador da protrombina cliva a protrombina em trombina 
FUNÇÃO DOS ÍONS Ca NAS VIAS EXTRINSECA E INTRINSECA
*Ca é necessário p/ promoção ou aceleração de todas as reações da coagulação sanguineaexceto: duas primeiras etapas da via intrínseca ativação do fator XII (1ª) e ativação do fator XI (2ª)
*Na ausência de cálcio coagulação na ocorre por nenhuma das vias
* reação c/ íon citrato e precipitação c/ oxalato removem o Ca do sangue evitando a coagulação sanguinea
INTERAÇÃO ENTRE A VIA INTRINSECA E A VIA EXTRINSECA
*Após a ruptura do vasoa coagulação ocorre pelas duas vias ao mesmo tempo (1) fator tecidual desencadeia a via extrínseca /// (2) contato do Fator XII e das plaquetas c/ colágeno desencadeia a via intrínseca 
*via extrínseca pode ser explosiva = após iniciada, sua velocidade de formação só é limitada pela quantidade de fator tecidual, fator X, fator VII e fator V no sangue /// coagulação rápida
* via intrínseca prossegue muito lentamente
ANTICOAGULANTES INTRAVASCULARES
FATORES DA SUPERFICIE ENDOTELIAL
(1)Uniformidade da superfície das cel. endoteliaisimpedindo a ativação por contato do sistema intrínseco
(2)camada do glicocálixrepele os fatores de coagulação e plaquetasimpedindo a ativação da coagulação
(3)trombomodulinaproteina ligada à membrana endotelial, que se liga à trombinalentifica a coagulação pela remoção da trombina + complexo trombomodulina-trombina ativa a proteina C = atua como anticoagulante ao inativar os fatores Va e VIIIareduzindo a ação do complexo protrombinase 
*Quando a parede endotelial é lesada sua uniformidade + camada de glicocálix + trombomodulina = são perdidas ativa o fator XII e plaquetasinicia a via intrínseca (o contato c/ colágeno torna a ativação ainda mais intensa)
ANTICOAGULANTES ANTITROMBINA
Removem as trombinas do organismo mais potentes: (1) fibras de fibrina=formada durante a coagulação (2)antitrombina III ou cofator antitrombina-heparina= alfa globulina
Fibras de fibrinadurante a formação do coagulo85 a 90% da trombina está adsorvida nas fibras de fibrina em desenvolvimentoevitando a disseminação da trombina p restante do sangue + prevenindo o crescimento excessivo do coagulo 
Antitrombina IIIa trombina que não está adsorvida nas fibras de fibrina se combina c/ antitrombina IIIinativa a trombina + bloqueia o efeito da trombina sobre o fibrinogênio
HEPARINA
*polissacarídeo conjugado c/ pouca carga negativa + concentração normalmente baixa no sangue
*A heparina, por si própria tem pouca atividade anticoagulanteAtua como anticoagulantequando se combina c/ antitrombina III heparina aumenta a eficácia da antitrombina p/ remoção de trombina 
*Heparina em excesso a remoção da trombina circulante no sangue pela antitrombina é quase instantânea 
*complexo heparina-antitrombinaremove outros fatores da circulação fator XII, XI, X, IX ativados
*Heparinaproduzida pelas mastócitos basófilosabundantes nos tec. que circundam os capilares dos pulmões e fígado grandes qtes de heparina são necessárias nessas áreas porque capilares dos pulmões e do fígado recebem muitos coágulos embólicos, formados lentamente no sangue venoso
LISE DOS COÁGULOS SANGUÍNEOS
*Plasminogênio euglobina presente em proteínas do plasma, que quando ativada se converte em plasmina
*Plasminaenzima proteolíticadigere as fibras de fibrina + outras proteínas coagulantes (fibrinogênio,fator V,fator VII,protrombina e fator XII) lise do coagulodestruição dos fatores de coagulação
*Quando o coágulo é formado grande qte de plasminogenio fica retido no coágulo junto c/ outras proteínas do plasmaele não vai se transformar em plasmina ou causar lise do coágulo até que seja ativadopelo ativador de plasminogênio tecidual (AP-t) produzido pelo tec.lesadosó depois que o coágulo interrompeu o sangramento ocorre a conversão do plasminogenio em plasminaremove os restos inúteis do coagulo, evitando a oclusão dos vasos 
FATORES QUE CAUSAM SANGRAMENTOS EXCESSIVOS
(1)Deficiência de vitamina K (2) hemofilia (3) trombocitopenia=deficiência de plaquetas
VITAMINA K 
*Maioria dos fatores de coagulação são produzidos no fígado produção é reduzida por (1) doenças hepáticas=hepatite, cirrose (2) deficiência de vitamina K = essencial p/ a carboxilase hepática que adiciona um grupo carboxila a radicais de AC. Glutâmico a 5 dos fatores coagulantes = PROTROMBINA (F. II) + FATOR VII + FATOR IX + FATOR X + PROTEINA C
* ao adicionar o grupo carboxila a radicais de ác. Glutâmico no fatores da coagulação imaturos vitamina K oxida e fica inativa redutase epóxica da vitamina k – complexo 1 = reduz a vitamina K de volta a forma ativa 
*ausência de vitamina K ativa insuficiência dos fatores da coagulação deficiência na dieta + doença gastrointestinal que provoca disabsorção de gorduras (vitamina k = lipossolúvel absorvida p/ sangue junto c/ outros lipídeos)
*doença hepáticafalha na secreção de bile p/ trato gastrointestinalausencia de bile impede digestão e absorção de gorduras deprime absorção de vitamina k 
HEMOFILIA
*Doença hemorrágica + quase exclusivamente em homens + CAUSA anormalidade ou deficiência do fator VIII (hemofilia clássica ou A) //// 15% dos pacientes tem tendência ao sangramento causada por deficiência no fator IX
* raro nas mulherespelo menos um de seus 2 cromossomos X apresentam genes apropriados quando um de seus cromossomos é deficiente, ela é carreadora de hemofilia, transmitindo a doença p/ filhos e estado de carreadora p/ as filhas
*hemofilia tem graus variáveis de gravidadedependendo do caráter da deficiência genética
* Fator VIII2 componentes ativos(peso molecular) componente grande + componente menor = é o mais importante p/ coagulação, via intrínseca e é a deficiencia dessa parte do fator VIII que causa a hemofilia clássica
TROMBOCITOPENIA
*concentrações muito baixas de plaquetas no sangue circulante
*tendência hemorrágica o sangramento ocorre, em geral, em vênulas diminutas ou capilares, ao invés de ocorrer nos grandes vasos, como na hemofilia
*pequenas hemorragias puntiformes em todos os tec. do corpoplaquetas=reparam diminutas rupturas nos peq. Vasos pele c/ manchas arroxeadas = púrpura trombocitopênica
*existência de trombocitopeniao sangue n se retrairetração do coagulo depende dos fatores de coagulação liberados pelo grande numero de plaquetas retidas nas fibras de fibrina do coágulo 
ANTICOAGULANTES
*Heparina + cumarínicos (varfarin)
VARFARIN
*Diminui a quantidade de protrombina + fator VII + fator IX + Fator X formados no fígado varfarin inibe a enzima redutase epóxica K complexo 1 converte a forma oxidase da vitamina k à sua forma reduzida que é ativa
*varfarininibe a VKOR c1diminui a disponibilidade de vitamina k Fatores de coagulação deixam de ser carboxilados, ficando biologicamente inativos