Cap 37 - Guyton Hemostasia e Coagulação Sanguínea

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Índice
1UNIDADE VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea
1Capítulo 37 : Hemostasia e Coagulação Sanguínea
1Eventos Na Hemostasia
2Mecanismo Da Coagulação Sanguínea
5Condições Que Causam Sangramento Excessivo Em Seres Humanos
6Condições Tromboembólicas
6Anticoagulantes Para Uso Clínico
UNIDADE VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea
Capítulo 33 : Hemostasia e Coagulação Sanguínea
Eventos Na Hemostasia
Hemostasia, prevenção da perda sanguínea. Na secção ou rompimento de um vaso, ocorre os seguintes mecanismos de prevenção: (1) vasoconstrição; (2) formação de tampão plaquetário; (3) formação de coágulo sanguíneo; e (4) crescimento do tecido fibroso no coágulo para fechamento permanente
Constrição Vascular
Após o corte ou ruptura vascular ocorre contração da musculatura lisa reduzindo o fluxo sanguíneo. Isso resulta de (1) espasmo miogênico local; (2) factores autacoides locais e das plaquetas; e (3) reflexos nervosos por impulsos dolorosos ou sensoriais. O grau maior de vasosconstrição resulta da contração miogênica local devido a lesão directa da parede vascular e nos vasos menores as plaquetas causam maior parte da vasoconstrição pela liberação de tromboxano A2.
Maior gravidade to trauma, maior grau de espasmo vascular, durando de minutos a horas necessário para a formação de tampões e coágulos.
Formação Do Tampão Plaquetário
Para selar cortes pequenos, ao em vez de formar coágulos.
Características físicas e químicas das plaquetas
Plaquetas ou trombócitos são fragmentos de megacariócitos da medula ósssea, com concentração sanguínea entre 150.000 e 300.000 por microlitro.
Com características funcionais completas mesmo sem núcleo e não reproduzirem-se. No citoplasma existem (1) proteínas contrácteis – actina, miosina e trombostenina; (2) resíduos de retículo endoplasmático e do complexo de Golgi, que sintetizam enzimas e armazenam muitos íons cálcio; (3) mitocôndrias e sistemas enzimáticos para formar trifosfato e difosfato de adenosina (ATP e ADP); (4) sistemas enzimáticos para síntese de prostaglandinas, ou por hormônios locais para reacções vasculares e teciduais locais; (5) proteína factor estabilizador de fibrina; e (6) factor de crescimento do endotélio vascular, musculo liso e fibroblastos para reparação da parede vascular lesada.
Na membrana das plaquetas existe uma camada de glicoproteínas que impedem a adesão ao endotélio normal e favorecem em áreas lesadas da parede e ao colágeno explosto na profundidade da parede. Também existem grande quantidade de fosfolípidos que activam vários estágios da coagulação sanguínea.
A plaqueta é uma estrutura activa com meia vida no sangue de 8 a 12 dias, sendo retiradas da circulação pelo macrófagos no baço nas malhas de trabéculas fina.
Mecanismo de tampão plaquetário
Depende das funções das plaquetas, que em contacto com a superfície lesada (fibras de colágeno) alteram drasticamente sua forma, dilatando e tomando formas irregulares com inúmeros pseudópodos, a contração das proteínas contractéis leva a liberação de grânulos com factores activos que ficam pegajosos e aderem ao colágeno e a proteína factor de von Willebrand, que vaza do plasma para o tecido lesado. Secretam muito ADP e as enzimas formam o tromboxano A2 que juntos activam as plaquetas vizinhas que se aderem as plaquetas originais.
Assim, lesão de um vaso activa plaquetas que atraem mais plaquetas e formam o tampão plaquetário, que primeiro fica solto, mas bloqueia a perda sanguínea pequena, antes do início da coagulação para formar filamentos de fibrina.
Importância do mecanismo plaquetário para o fechamento dos orifícios vasculares. Fechar rupturas diminutas que ocorrem centenas de vezes ao dia em vasos muito pequenos, fundindo plaquetas às células endotelias para formar membrana endotelial adicional.
Coagulação Sanguínea No Vaso Rompido
Terceiro mecanismo da hemostasia, e começa 15 a 20 segundos em traumas graves e 1 a 2 minutos se for pequeno. Substâncias activadoras da parede traumatizada, plaquetas e proteínas sanguíneas se aderem a parede e iniciam a coagulação, que em aberturas não muito grande termina em 3 a 6 minutos, e em 20 minutos a 1 hora, o coágulo retrai fechando ainda mais (destaque das plaquetas na retracção).
Figura 37‑1. Processo de coagulação em um vaso sanguíneo traumatizado. (Guyton & Hall, 13a ed, pp 1428)
Tabela 37‑1.Factores da coagulação no sangue e seus sinônimos.
Factor de coagulaçãoSinônimos
FibrinogênioFactor I
ProtrombinaFactor II
Factor TecidualFactor III; tromboplastina tecidual
CálcioFactor IV
Factor VProacelerina; Factor lábil;
Factor VIIFactor estável; proconvertina 
Factor VIIIFactor anti-hemofílico A
Factor IXFactor anti-hemofílico B
Factor XFactor de Stuart; Factor de Stuart-Power
Factor XIFactor anti-hemofílico C
Factor XIIFactor de Hageman
Factor XIIIFactor estabilizador da fibrina
Pré-CalicreínaFactor de Fletcher
Cininogênio de alto peso 
molecular
Factor de Fitzgerald
Plaquetas
Organização Fibrosa Ou Dissolução Do Coágulo Sanguíneo
O coágulo formado pode (1) ser invadido por fibroblastos, e formar tecido conjuntivo em todo coágulo (curso usual em pequenos orifícios); ou (2) dissolver-se (quando sangue extravaza para tecidos e coagula em locais desnecessários).
Mecanismo Da Coagulação Sanguínea
Mecanismo Geral
Mais de 50 substâncias no sangue e nos tecidos, promovem (procoagulantes) ou inibem (anticoagulantes) a coagulação, sendo necessário o balanço dos gois grupos. Geralmente no sangue predominam os anticoagulantes, mas na lesão do vaso, os procoagulantes são “activados” e predominam no local. 
Três etapas essenciais acompanham a coagulação: (1) Em resposta a ruptura vascular ou lesão do sangue, ocorre uma série de reacções químicas com uma dúzia de factores de coagulação para formar o activador da protrombina; (2) que catalisa a conversão da protrombina em trombina; (3) e actua como enzima e converte o fibrinogênio em fibras de fibrina, forma um emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma para formar o coágulo.
Conversão da protrombina em trombina
A ruptura do vaso ou trauma do sangue resulta na formação do activador de protrombina, que na presença de suficiente cálcio iônico (Ca++) converte a protrombina em trombina que provoca a polimerização de fibrinogênio em fibras de fibrina em 10 a 15 segundos. Assim o activador da protrombina é o factor limitador da coagulação e nas as reacções subsequentes, e as plaquetas são importantes na conversão da protrombina pois esta inicialmente se fixa aos receptores de protrombina das plaquetas já ligadas ao tecido lesado.
Figura 37‑2. Conversão da protrombina em trombina e polimerização do fibrinogênio para formar as fibras de fibrina. (Guyton & Hall, 13a ed, pp 1431)
Protrombina e trombina. Protrombina é proteina plasmática (α 2-globulina) com concentração de 15mg/dl, é instável dividindo-se facilmente em trombina. É formada no fígado, e necessita de vitamina K para sua activação e para formação de outros factores de coagulação. A falta de vitamina K e doença hepática impede a formação normal de protrombina, dimunindo seus níveis para valores que aumentam a tendência de sangramento.
Conversão da fibrinogênio em fibrina – formação de coágulo
O fibrinogênio formado no fígado é essencial para a formação do coágulo. Proteina plasmática com concentração de 100 a 700 mg/dl. Devido o seu peso molecular normalmente não passa para o interstício, somente em condições patológicas que aumentam a permeabilidade dos vasos, e como é um factor de coagulação, promove a coagulação do líquido intersticial.
Acção da trombina sobre o fibrinogênio para formar fibrina. Trombina é enzima com fraca capacidade proteolítica que actua no fibrinogênio removendo quatro peptídeos formando molécula de monômero de fibrina que automaticamente se polimeriza em segundos em longas fibras de fibrina que são a rede do coágulo. No início a rede é fraca tendendo a romper, sendo fortalecida pelo factor estabilizador da fibrina presente nas globulinas plasmáticase plaquetas do coágulo sendo activado pela mesma trombina que forma a fibrina.
Coágulo sanguíneo. Composto por malhas de fibras de fibrina que retêm células sanguíneas, plaquetas e plasma, que aderem a superfície lesada do vaso, aderindo o coágulo a abertura e impede a perda de sangue.
Retração do coágulo e expressão de soro. Após a formação do coágulo, ele contrai e expele líquido (soro) sem fibrinogênio e outros factores de coagulação. O soro difere do plasma por não poder coagular pois não contém os factores.
A retracção depende das plaquetas por se ligarem a fibrana a outras fibras, e por liberarem procoagulantes como factor estabilizador da fibrina e pela activação da trombostenina da actina e miosina causando a contração das plaquetas presas à fibrina, comprimindo assim a malha de fibrina até o menor volume. Essa retração faz com que as bordas da abertura se traccionem contribuindo para hemostasia.
Feedback positivo de formação do coágulo
O coágulo por sí só desencadeia ciclo vicioso (feedeback positivo) promovendo mais coagulação e estendendo-se para o sangue ao seu redor. Isso porque a acção proteolítica da trombina actua no fibrinogênio e outros factores de coagulação (como na protrombina, factores VIII, IX, X, XI e XII e a agregação plaquetária) e só pára quando sangramento for interrompido.
Iniciação Da Coagulação: Formação Do Activador De Protrombina
A coagulação começa com (1) trauma da parede vascular e tecidos adjacentes; (2) trauma ao sangue; ou (3) contacto do sangue com células endoteliais lesada ou com colágenos e outros elementos teciduais fora do vaso. 
Todos levam à formação do activador da protrombina a partir de duas vias que interagem constantemente: (1) via extrínseca, começa com trauma da parede vascular e tecidos vizinhos; e (2) via intrínseca, começa no sangue. Ambas com factores de coagulação sanguínea (proteínas plasmáticas) que são formas inativas de enzimas proteolíticas que quando activas causam sucessivas reacções em cascata.
Via extrínseca para iniciação da coagulação
Começa com trauma da parede vascular ou tecidos extravasculares que entram em contacto com o sangue, levando as seguintes etapas:
1. Liberação do factor tecidual ou tromboplastina tecidual, pelo tecido traumatizado, formada por fosfolípidos e complexo lipoproteico que actua com enzima proteolítica.
2. Activação do factor X, pelo complexo lipoproteico do factor tecidual que se combina com factor VII e na presença de ions cálcio actua como enzima activando o factor X (Xa)
3. Efeito do Factor Xa para formar o activador da protrombina, combinado aos fosfolípidos teciduais (do factor tecidual) ou das plaquetas e ao factor V formam o complexo activador de protrombina que na presença de Ca++, a protrombina divide-se em trombina e assim por diante. O factor Xa é a verdadeira protease causadora da clivagem da protrombina e o factor V activado acelera adicionalmene a actividade da protease, e os fosfolipidos aceleram mais o processo. O feedback positivo da trombina actua no factor V e acelera o processo.
Figura 37‑3. Via extrínseca para o desencadeamento da coagulação sanguínea. (Guyton & Hall, 13a ed, pp 1437)
Via intrínseca para iniciação da coagulação
Inicia com trauma ao próprio sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada.
1. Trauma sanguíneo causa (1) activação do Factor XII; e (2) liberação dos fosfolípidos das plaquetas. Em contacto com colágeno ou superfície molhável como vídro, o Factor XII é activado e se converte em enzima proteolítica e as plaquetas afetadas liberam fosfolípidos contendo lipoproteína – factor plaquetário 3 que paraticipa da coagulação.
2. Activação do factor XI, pelo Faxtor XIIa numa reação que necessita de cininógeno de alto peso molecular e é acelerada pela pré-calicreína.
3. Activação do Factor IX pelo Factor XI activado.
4. Activação do Factor X – papel do Factor VIII. O Factor IX em conjunto com Factor VIIIa e com fosfolípidos plaquetários e o Factor III das plaquetas traumatizadas activa o Factor X. A ausência do Factor VIII causa hemofilia clássica e junto com as plaquetas, são cruciais nessa etapa.
5. Acção do Factor Xa na formação do activador de protrombina – papel do Factor V. etapa semelhante a da via extrínseca, o Factor Xa se combina com Factor V e com plaquetas ou com fosfolípidos teciduais para formar o complexo activador da protrombina.
Figura 37‑4. Via intrínseca para o desencadeamento da coagulação sanguínea. (Guyton & Hall, 13a ed, pp 1440)
Papel dos íons cálcio nas vias intrínseca e extrínseca. O cálcio promove ou acelera todas as reacções, excepto nas duas primeiras etapas e na sua ausências a coagulação não ocorre. In vivo, a concentração de cálcio raramente cai, mas fora do corpo pode se evitar a coagulação reduzindo o cálcio com a desionização com íon citrato ou precipitar com íon oxalato.
Interação entre as vias extrínseca e intrínseca – resumo do desencadeamento da coagulação sanguínea
As duas vias ocorrem de forma simultânea, sendo a extrínica desencadeada pelo factor tecidual e o contacto do Factor XII e das plaquetas com o colágeno da parede iniciam a via intrínseca. A via extrínseca é mais explosiva formando coágulos em 15 segundos, sendo apenas limitada pela pela quantidade de factor tecidual, factores X, VII e V. Já a intrínseca é muito mais lenta, em 1 a 6 minutos.
Os anticoagulantes intravasculares previnem a coagulação sanguínea no sistema Vascular Normal
Factores da superfície endotelial. os mais importantes na prevenção: (1) a uniformidade da superficie endotelial, impede a activação por contacto; (2) glicocálice do endotélio repele os factores de coagulação e as plaquetas; e (3) proteína ligada a membrana endotelial, trombomodulina que se liga a trombina (complexo trombomodulina-trombina) que remove a trombina e activa a proteína C do plasma, que actua como anticoagulante inativando os Factores V e VIII activados.
Acção antitrombina da fibrina e a antitrobima III. Os anticoagulantes do sangue que removem a trombina estão entre os mais importantes, e destacam-se (1) as fibras de fibrina, e (2) a α-globulina, antitrombina III ou cofactor antitrombina-heparina.
Enquanto se forma o coágulo, 85% a 90% da trombina fica adsorvida nas fibras de fibrina impedindo assim a sua disseminação pelo sangue e previnindo o crescimento do coágulo. A trombina não adsorvida combina-se com antitrombina III que bloqueia o efeito da trombina sobre o fibrinogênio e a inativa nos próximos 12 a 20 minutos.
Heparina. Potente anticoagulante com baixa concentração no sangue, exercendo suas funções em condições fisiológicas especiais, usada como fármaco. Por sí só tem pouco ou nenhum efeito, mas aumenta o efeito da antitrombina III quando combinados, chegando esta a remover 100 a 1.000 vezes mais a trombina. O complexo heparina-antitrombina III remove vários outros factores como XII, XI, X e IX antivados aumentando sua eficácia como anticoagulante.
Várias células produzem heparina, mas maior quantidade é pelos mastócitos basofílicos do tecido conjuntivo pericapilar de todo corpo e pequena quantidade pelos basófilos. Os mastócitos mais abundantes circundam os capilares pulmonares e em menor grau os capilares hepáticos locais propensos a receber muitos coágulos embólicos formados no sangue venoso.
A plasmina provoca lise dos coágulos sanguíneos
Proteínas plasmáticas contêm um euglobina, plasminogênio ou pró-fibrinolisina que activada transforma-se em plasmina ou fibrinolisina, uma enzima proteolítica (semelhante a tripsina) que digere as fibras de fibrina e outras proteínas coagulantes (o fibrinogênio, os Factores V, VII, XII e a protrombina), ocasionando lise do coágulo por destruir muitos factores, podendo as vezes causar hipocoagubilidade do sangue.
Activação plasminogénio para formar plasmina e, em seguida, a lise dos coágulos. O plasminogênio fica retido no coágulo junto de outras proteínas, até ser ativado pelo activador do plasminogênio tecidual (AP-t) liberado pelos tecidos lesados e o endotélio vascular dias depoisdo sangramento. Função importante da plasmina é remover diminutos coágulos nos pequenos vasos.
Condições Que Causam Sangramento Excessivo Em Seres Humanos
Três tipos particulares: (1) deficiência de vitamina K; (2) hemofilia; e (3) trombocitopenia (deficiência de plaquetas).
Diminuição Dos Níveis De Protrombina, Factor VII, Factor IX E Factor X Causada Pela Deficiência De Vitamina K
Quase todos factores são formados no fígado, por isso doenças hepáticas como hepatite e cirrose podem deprimir o sistema de coagulação. A vitamina K é essecial para a carboxilase hepática adiconando um grupo hidroxila a radicais de ácido glutâmico a cinco factores: protrombina, factores VII, IX, X e proteína C. Nesse processo a vitamina K é oxidada e fica inativa, sendo reduzida pela redutase epóxica da vitamina K – complexo 1 (VKOR c1) e vota a sua forma activa.
Sintetizada no trato intestinal por bactérias, pacientes com doenças gastrointestnais a deficiência de Vitamina K resulta da disabsorção de gorduras visto que é lipossolúvel ou da falha do fígado em secretar a biles no intestino (por obstrucção do ductos biliares ou doença hepática) impedindo a absorção e digestão de gorduras.
Neonatos podem apresentar deficiência antes do estabelcimento da flora intestinal. 
Pacientes em cirurgia com doenças hepáticas são administrados vitamina K entre 4 a 8 horas antes, e se os heotócitos apresentarem metade da função, factores de coagulação serao produzidos.
Hemofilia
Doença hemorrágica quase exclusiva dos homens (cromossomo X da mãe transmite a metade dos filhos um feminino e outro masculino). Em 85% dos casos é por anormalidade ou deficiência do Factor VIII chamado de hemofilia A ou hemofilia clássica e 15% por deficiência do Factor IX – hemofilia B. 
A gravidade depende do grau da deficiência genética e hemorragia ocorre após traumas.
O factor VIII tem dois componentes activos (maior e menor) sendo o menor importante para via intrínseca e sua deficiência é a causa da hemofilia clássica. A ausência do componente maior causa a doença de von Willebrand.
No caso de sangramento nos hemofílicos, a terapia eficaz é a injecção de Factor VIII purificado (muito caro e disponibilidade limitada)
Trombocitopenia
Presença de concentrações baixas de plaquetas no sangue. O sangramento ocorre em vênulas diminutos ou capilar em vez de grandes vasos como na hemofilia. A pele fica com várias manchas arroxadas – púrpura trombocitopênica. 
O sangramento ocorrer quando a concentração cai abaixo de 50.000/ml, são fatais quando abaixo de 10.000/ml (normal 150.000 a 300.000/ml).
A não retração do coágulo é sinal de deficiência de trombócitos.
A maioria é trombocitopenia idiopática, por motivos desconhecidos são formados anticorpos específicos que destroem as plaquetas. A interrupção de sangramentos em pacientes com trombocitopenia é por transfusões de sangue total frescom com concentrado plaquetário. O baço remove a maioria das plaquetas, por isso a esplenectomia é útil na cura quase completa
Condições Tromboembólicas
Trombos e êmbolos. Coágulo anormal no vaso – trombo, que quando solto geralmente pelo fluxo sanguíneo contínuo e circula pelo sangue é denominado êmbolo, quando originados nas artérias ou no coração esquerdo podem ocluir artérias ou arteríolas no cérebro, rins e outros. E os originados no sistema venoso ou coração direito podem causa embolia arterial pulmonar.
Causas das condições tromboembólicas. Geralmente são: (1) superfície endotelial áspera do vaso (por arteriosclerose, infecção ou trauma; e (2) sangue quando flui muito lentamente onde pequenas quantidades de trombina e outros procoagulantes estão sendo formados.
Uso do AP-t no tratamento dos coágulos intravasculares. Quando administrado por cateter numa zona com trombo, tranforma plasminogênio em plasmina e dissolve coágulos.
Trombose Venosa Femoral E Embolia Pulmonar Maciça
A coagulação ocorre na estase do fluxo sanguíneo, a imobilidade do paciente no leito e a pratica de apoiar os joelhos sobre almofadas causa coágulos que lentamente na direcção do sangue até a veia ilíaca comum e cava inferior. 1:10 destes soltam-sedo vasoe circula até a as artérias pulmonares e causa bloqueio – embolia pulmonar maciça. Terapia com AP-t pode salvar a vida.
Coagulação Intravascular Disseminada
Activação da coagulação em áreas disseminadas da circulação, por múltiplos tecidos lesados ou necróticos do corpo que liberam factor tecidual no sangue. Os coágulos são pequenos e numerosos que obstruem vasos periféricos diminuindo a oferta de oxigênio e outros nutrientes desencadeando assim choque circulatório. Geralmente em pacientes com septicemia disseminada onde bactérias ou toxinas bacterianas (endotoxinas) circulantes activam a coagulação – por isso o choque septicêmico é letal, mais de 85% dos pacientes.
A CID causa sangramento pela remoção dos factores de coagulação fazendo com que os procoagulantes permaneçam na circulação sejam insuficientes para hemostasia normal.
Anticoagulantes Para Uso Clínico
Em condicões tromboembólicas, o retardo na coagulação é pelo uso da heparina e os cumarínicos.
Heparina Como Anticoagulante Intravenoso
Injecção de quantidades pequenas, 0,5 a 1 mg/kg do peso aumentando o tempo para a formação de coágulo aumente de 6 minutos para 30 ou mais minutos, instantaneamente. A acção da heparina dura cerca de 1,5 a 4 horas, antes de ser destruída pela heparinase.
Cumarínicos Como Anticoagulantes
Cumarínico como a varfarina é administrado, a quantidade de protrombina e dos Factores VII, IX e X, todos do fígado começam diminuir. Varfarina inibe a enzima VKOR c1, enzima reduz a vitamina K, activando-a. Sem vitamina K, os factores de coagulação ficam inativos. Após administração de varfarina a actividade anticoagulante diminui cerca de 50% do normal após 12 horas e para 20% após 24 horas, ou seja, o processo de coagulação não é bloqueado imediatamente, devendo esperar a degradação da protrombina activa e outros factores da coagulação afectados no plasma. A coagulação retorna em 1 e 3 dias após a suspensão com cumarínicos.
Prevenção Da Coagulação Sanguínea Fora Do Corpo
Sangue removido do corpo e colocado no tubo de vidro coagula em 6 minutos, e o sangue coletado em bolsas siliconizadas não coagula antes de 1 horas ou mais. Isso porque a preparação da superfície das bolsas impede a activação por contacto das plaquetas e do Factor XII (principais factores da via intrínseca), inversamente do vidro não tratado.
Heparina pode ser usada fora do corpo, útil para cirurgias em que o sangue deve passar pur uma máquina coração-pulmão ou rim artificial.
Substâncias que diminuem a concentração de íons cálcio, como oxalato solúvel causa precipitação de oxalato de cálcio do plasmas e dimunui a concentraçãp do íon cálcio a ponto de bloquear a coagulação.
O íon citrato com carga negativa quando misturado com sangue na forma de citrato de sódio, de amónia ou de potássio, se combina com cálcio gerando cálcio não ionizado que impede a coagulação.
Anticoagulantes citratados tem vantagem sobre os oxalatado, pois o oxalato é toxico ao organismo enquanto quantidade moderadas de citrato pode ser injectada por intravenoso, e após a injecção, o íon cálcio é removido do sangue em minutos pelo fígado sendo polimerizado na glicose ou metabolizado na produção de energia. 500 mililitros de sangue incoaguláveis por citrato podem ser transfundidos para o receptor em alguns minutos sem grandes consequencias, porêm em doença hepática ou se grandes quantidades de sangue ou plasma com citrato forem administradas muito rapidamente (em fracções de minuto) o íon citrato pode não ser removido com velocidade necessária e o citrato nessa condições deprime muito o nível de íons cálcio, levando a tetania e à morte por convulsões.
Homeostase
�
2020
Yaquiní Alojamento de Sousa
(� HYPERLINK "mailto:alojamentoiii@gmail.com" �alojamentoiii@gmail.com�) 
Universidade Eduardo Mondlane
Faculdade de Medicina
26-11-2019Moçambique
Fisiologia Humana: Guyton & Hall – Unidade VI
Capítulo 37: Hemostasia e Coagulação Sanguínea