Hemostasia e Coagulacão 2

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Beatriz N. Ferreira
Hemostasia e Coagulação 
· Conjunto de eventos mecânicos e bioquímicos pelo qual mantém o sangue fluindo dentro dos vasos >> Conjunto de ações para deter sangramento.
· O termo hemostasia significa prevenção de perda sanguínea >> Vaso seccionado ou rompido >> Hemostasia 
· (1) constrição vascular; (2) formação de tampão plaquetário; (3) formação de coágulo sanguíneo, como resultado da coagulação do sangue; e (4) eventual crescimento de tecido fibroso no coágulo para o fechamento permanente no orifício do vaso.
· Componentes do coágulo: Fibrina, glóbulos vermelhos.
· Existe uma sequência de eventos para que o sangue pare de extravasar, são:
1) Hemostasia primária: 
· Antecede a coagulação e é realizada por plaquetas. 
· FEEDBACK POSITIVO esse evento.
· Cortei um vaso, to perdendo sangue → Nos primeiros 3 minutos ocorre a VASOCONSTRIÇÃO junto com a AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA (isso não é coágulo ainda). 
· Corte leva à exposição das túnicas (camadas), principalmente a túnica adventícia (t. conjuntivo frouxo), nessa túnica há COLÁGENO TIPO I. 
· Devido ao corte, o sangue localizado na luz começa a escapar e entra em contato com o colágeno. 
· Esse sangue se liga ao colágeno pela glicoproteína GpVI (essa ligação promove a sinalização em cascata e ativação das integrinas plaquetárias que mediam a ligação das plaquetas com o subendotélio),
· Ocorre a atração das plaquetas para o local da hemorragia >> devido o contato do sangue com o colágeno.
· Plaquetas passam pelo processo de ativação e começam a liberar os Fatores de ativação, como TROMBOXANO A2 (TxA2), ADP e FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF-1).
· As plaquetas começam a crescer e ficam viscosas. 
· TxA2 funções: 
· Ativa as plaquetas, faz com que elas fiquem grandes e viscosas e também contrai o vaso (vasoconstrição).
· A vasoconstrição contribui para diminuir o fluxo (pois o vaso contrai e diminui o corte). Ex: compressa com gelo simula a vasoconstrição.
· As células endoteliais (endotélio) produzem glicoproteínas (fator de von willebrand), são ativadas quando se corta o vaso. 
· Essas atraem as plaquetas viscosas para o endotélio. 
· Parede do vaso é favorecida por essa glicoproteína. 
· Garante a adesão e agregação plaquetária. 
· Plaquetas: Pequenos fragmentos citoplasmáticos anucleados originados dos megacariócitos (células poliplóides). Meia vida: 8-12 dias. Número: 150 mil a 450 mil/microlitro de sg. Os megacariócitos se rompem porque eles precisam passar nos vasos (pois o diâmetro dos vasos vão diminuindo). As plaquetas não possuem capacidade de se reproduzir (anucleadas). 
2) Hemostasia secundária (coagulação):
· Fator de coagulação: São substâncias que vão participar da formação do coágulo.
· Algumas são procoagulantes: 
· Essas substâncias favorecem a formação do coágulo (maioria são proteínas).
· Elas ficam inativas em condições normais (sem sangramento). 
Mecanismo da Coagulação Sanguínea
1) Ruptura ou problemas relacionados ao próprio sangue >> cascata de reações químicas contendo fatores de coagulação sanguínea >> formação do complexo de substâncias ativas (ATIVADOR DA PROTROMBINA).
· Protrombina é uma proteína plasmática, presente no plasma normal. 
· É formada no fígado, por isso caso tenha alguma desordem no fígado >> baixa produção de protrombina >> dentro de 1 dia a [ ] plasmática dessa diminui a ponto de poder não ser suficiente para a produção da coagulação normal do sangue,
2) Ativador da protrombina >> protrombina em trombina.
· Vitamina K é requerida pelo fígado para a ativação normal da protrombina e também para a formação de alguns fatores de coagulação. 
· A falta de vitamina K e a presença de doença hepática >> Impede a formação normal de protrombina e pode diminuir o nível desta, ao ponto que pode provocar aumento da tendência ao sangramento.
· Fígado e vitamina K: Nesse momento ela está estocada no fígado.
· Vitamina K1 :É a que se obtém pela dieta (alimentação, só existe em verduras de folhas escuras).
· Vitamina K3: Manipulada (medicamento).
· Vitamina K2: Microbiota intestinal têm vários microorganismos (bactérias), essas bactérias do intestino (lactobacillus) produzem vitamina K2.
3) Trombina >> atua como enzima >> transforma fibrinogênio em fibras de fibrina >> emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma >> coágulo. 
· O fibrinogênio é formado no fígado (proteína de alto peso molecular). 
· Sendo assim, a doença hepática pode diminuir sua [ ] >> consequente diminuição da [ ] de protrombina.
· A trombina (enzima protéica) atua sobre:
· O fibrinogênio removendo 4 peptídeos dele, formando molécula de monômero de fibrina que tem capacidade de automática de polimerizar com outros monômeros de fibrina para formar as fibras de fibrina >> Muitas moléculas de monômero de fibras se polimerizam em longas fibras de fibrina, constituindo o retículo do coágulo sanguíneo.
Feedback positivo de formação do coágulo sanguíneo
· Início da formação do coágulo >> em questões de minutos se estende para o sangue ao seu redor >> ou seja >> coágulo desencadeia ciclo vicioso (feedback positivo) para promover mais coagulação.
· Uma das causas mais importantes da promoção do coágulo é a ação proteolítica da trombina que permite que ela atue sobre vários dos outros fatores da coagulação além do fibrinogênio. 
· A trombina tem efeito proteolítico direto sobre a própria trombina >> convertendo-a em mais trombina >> atua sobre alguns fatores da coagulação responsáveis pela formação do ativador da protrombina.
· Quantidade crítica de trombina formada >> feedback + se desenvolve >> coagulação sanguínea ainda maior >> maior formação de trombina >> coágulo sanguíneo continua a crescer >> até que seja interrompido o vazamento do sangue.
Fatores de coagulação
Iniciação da Coagulação - Formação do Ativador da Protrombina
· Algumas situações fazem desenvolver os mecanismos de coagulação como: 
· Trauma da parede vascular e tecidos adjacentes.
· Trauma ao sangue ou;
· Contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágeno e outros elementos teciduais por fora do vaso sanguíneo.
>> Todos esses levam à formação do ativador da protrombina que provoca a conversão da protrombina em trombina e todas as etapas subsequentes da coagulação. 
>> O ativador da protrombina é formado através de 2 vias que interagem constantemente entre si (extrínseca que começa com o trauma da parede vascular e dos tecidos vizinhos e intrínseca que começa no sangue).
· Duas vias: 
1) Via Extrínseca: 
· Pode ser explosiva; Uma vez iniciada, sua velocidade até a formação do coágulo final só é limitada pela quantidade de fator tecidual liberado por tecidos traumatizados e quantidades de Fatores X, VII e V no sangue. Com trauma tecidual grave, a coagulação pode ocorrer em 15s.
· Inicia com o trauma da parede vascular ou com trauma dos tecidos extravasculares que entram em contato com o sangue.
· Após esse contato com o sangue é desencadeado as etapas:
1. Liberação do fator tecidual: 
· Tecido traumatizado >> libera fatores (FATOR TECIDUAL OU TROMBOPLASTINA TECIDUAL) >> atua como enzima proteolítica. 
2. Ativação do Fator X (papel do Fator VII e do fator tecidual): 
· Complexo lipoproteico do fator tecidual se combina com o Fator VII da coagulação sanguínea >> e em presença de íons de Ca atua enzimaticamente sobre o Fator X para formar >> Fator X ativado (Xa).
3. Efeito do fator X ativado (Xa): 
· Fator X se combina com os fosfolipídios teciduais que fazem parte dos fatores teciduais ou com fosfolipídios adicionais liberados pelas plaquetas, além de com o Fator V para formar >> Complexo ativador da protrombina. 
· Em alguns segundos com a presença de Ca++ >> protrombina >> forma trombina >> processo de coagulação prossegue. 
· De início o Fator V no complexo ativador da protrombina está INATIVO, porém no momento que a coagulação inicia e a trombina começa a se formar, a ação proteolítica da trombina ativa o Fator V. Essa ativação passa a ser um potente acelerador adicional da ativação da protrombina. No complexoativador da protrombina final, o Fator V ativado é a verdadeira protease causadora da clivagem da protrombina para a formação da trombina: o Fator V ativado acelera a atividade da protease, e os fosfolipídios das plaquetas atuam como veiculo que acelera ainda mais o processo. 
· Nota-se o efeito feedback + da trombina, atuando sobre o Fator V, acelera todo o processo depois de seu desencadeamento.
2) Via Intrínseca: 
· Mais lentamente que a extrínseca, em geral, necessita-se de 1 a 6 minutos para causar a coagulação.
· Corte na parede do vaso e extravasamento para o interstício (eventos não normais), disparam sinais para o nosso corpo para fatores pró coagulantes (formação do coágulo). 
· Esse coágulo depende das plaquetas, muitas proteínas (fatores da coagulação PROcoagulantes Fator XII - Hageman).
· Após esse ocorrido é desencadeado as etapas em cascata:
1. Trauma sanguíneo causa:
· Ativação do Fator XII.
· Liberação dos fosfolipídios das plaquetas.
· O trauma ao sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular altera os 2 fatores + importantes da coagulação do sangue: Fator XII e as plaquetas.
· Quando o Fator XII é afetado (contato com colágeno ou superfície molhável - vidro) >> nova configuração molecular >> enzima proteolítica chamada: Fator XII ativado - Fator XIIa.
· O trauma lesa as plaquetas devido à sua aderência ao colágeno ou a superfície molhável (ou outros tipos de lesão) >> acarreta >> liberação de fosfolipídios plaquetários que contém lipoproteína chamada FATOR PLAQUETÁRIO 3 (participa das reações de coagulação subsequentes).
2. Ativação do Fator XI:
· Fator XIIa atua enzimaticamente sobre o Fator XI >> ativando-o >> Fator Xia >> 2 etapa da via intrínseca.
· Essa reação necessita do A APM (cininogênio de alto peso molecular) e é acelerada pela pré-calicreína. 
3. Ativação do Fator X:
· O Fator IX atuando em conjunto com o Fator VIIIa e com fosfolipídios plaquetários e com o Fator III das plaquetas traumatizadas >> ativa o Fator X. 
· Na falta do Fator VIII ou das plaquetas essa etapa é deficiente.
· Na pessoa com hemofilia clássica o fator VIII é ausente, motivo pelo qual ele é chamado de fator anti-hemofilico. 
· As plaquetas constituem o fator ausente da coagulação na doença hemorrágica chamada trombocitopenia.
4. Ação do Fator X ativado:
· O Fator Xa combina-se com o Fator V e com as plaquetas ou com os fosfolipídios teciduais para formar >> Complexo ativador da protrombina.
· O ativador da protrombina desencadeia >> clivagem da protrombina para formar >> trombina >> iniciando a etapa final do processo de coagulação.
Papel dos Íons Cálcio nas Vias Intrínseca e Extrínseca
· Exceto pelas 2 primeiras etapas da via intrínseca (trauma e ativação do fator XI), os íons de Cálcio são necessários para a promoção ou para a aceleração de todas as reações da coagulação.
· Na ausência de íons de Ca a coagulação sanguínea não ocorre por qualquer das vias.
· A [ ] de Ca no corpo vivo raramente cai até níveis significativos que afetam a cinética da coagulação. 
· Quando o sangue é removido da pessoa, pode-se evitar sua coagulação pela redução dos níveis de íon cálcio, até valores abaixo do limiar para a coagulação pela desionização do cálcio, fazendo-o reagir com substâncias, como íon citrato ou pela precipitação do cálcio com o uso de substâncias como íon oxalato.
Anticoagulantes Intravasculares - Previnem a Coagulação Sanguínea no Sistema Vascular Normal
· Fatores da superfície Endotelial:
· Mais importantes: 
· Uniformidade (smoothness) da superfície das células endoteliais >> impedem a ativação por contato do sistema intrínseco da coagulação.
· Camada do glicocálice do endotélio (glicocálice é mucopolissacarídeo adsorvido às superfícies das células endoteliais) >> Repele os fatores da coagulação e as plaquetas >> impedindo a ativação da coagulação.
· Proteína ligada à membrana endotelial, TROMBOMODULINA >> que liga a trombina. A ligação da trombina com a trombomodulina >> lentifica o processo de coagulação pela remoção da trombina e também ativa a proteína plasmática, a proteína C que atua como anticoagulante ao inativar os Fatores V e VIII ativados.
· Quando a parede endotelial é lesada, sua uniformidade e sua camada de glicocálice-trombomodulina são perdidas >> Ativando o Fator XII e as plaquetas >> iniciando a via intrínseca da coagulação. 
· Se o Fator XII e as plaquetas entram em contato com o colágeno subendotelial a ativação é ainda mais intensa.
· Ativação Antitrombina da Fibrina e da Antitrombina III:
· Agentes que removem as trombinas do organismo:
· Fibras de fibrina (formadas durante o processo de coagulação).
· Alfaglobulina (ANTITROMBINA III ou COFATOR ANTITROMBINA-HEPARINA).
· 85 a 90% da trombina formada pela protrombina ficam adsorvidos às fibras de fibrinas >> isso ajuda a impedir a disseminação da trombina para o restante do sangue >> prevenindo o crescimento excessivo do coágulo.
· A trombina que não é adsorvida: se combina com a antitrombina III que bloqueia ainda mais o efeito da trombina sobre o fibrinogênio >> e inativa a própria trombina durantes os próximos 12 a 20 minutos.
· Heparina:
· Potente anticoagulante.
· [ ] baixa no sangue >> que leva à efeitos anticoagulantes significativos apenas em condições fisiológicas especiais. 
· Muito utilizada como agente farmacológico >> em [ ] muito elevadas >> prevenção da coagulação intravascular.
· Sozinha tem pouca ou nenhuma propriedade anticoagulante, porém quando se combina com a ANTITROMBINA III, a eficácia da antitrombina para a remoção de trombina aumenta.
· Portanto, quando a heparina está em excesso, a remoção da trombina livre do sangue circulante pela antitrombina III é quase instantânea.
· O complexo heparina-antitrombina III remove: para que aumente a eficácia da anticoagulação. 
· Trombina.
· Fatores XII, XI, X e IX ativados.
· A heparina é produzida principalmente pelos mastócitos basofílicos localizados no t. conjuntivo pericapilar de todo corpo.
· Essas células secretam continuamente pequena quantidade de heparina que se difunde para o sistema circulatório.
· Os mastócitos são abundantes nos tecidos que circundam os capilares dos pulmões e em menor grau capilares do fígado >> por isso nessas regiões são necessários grandes quantidades de heparina >> pois os capilares desses locais recebem muitos coágulos embólicos formandos lentamente no sangue venoso (a formação de quantidade suficiente de heparina impede o crescimento mais acentuado desses coágulos.).
· Plasmina e a Lise dos coágulos sanguíneos.
· Plasminogênio ou pró-fibrinolisina é uma euglobulina que quando ativada se transforma em PLASMINA ou FIBRINOLISINA.
· Plasmina é uma enzima proteolítica semelhante à tripsina (enzima digestiva proteolítica + importante para a secreção pancreática). 
· Plasmina digere as fibras de fibrina e outras proteínas coagulantes como fibrinogênio, Fator V, Fator VIII, protrombina e Fator XII.
· Sempre que a plasmina é formada >> pode ocasionar LISE DO COÁGULO >> através da destruição de muitos fatores da coagulação >> podendo em alguns casos ocasionar hipocoagulabilidade do sangue.
· Ativação do Plasminogênio para formar a Plasmina >> Lise dos coágulos.
· Coágulo formado >> grande quantidade de plasminogênio fica retida no coágulo junto com outras proteínas do plasma >> plasminogênio não se transforma em plasmina até que seja ativado.
· Tecidos lesados e endotélio vascular liberam lentamente ativador potente >> ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL (AP-t) >> após alguns dias/coágulo interrompeu o sangramento >> AP-t converte PLASMINOGÊNIO em PLASMINA >> plasmina remove os restos inúteis do coágulo sanguíneo.
· Vários pequenos vasos sanguíneos, nos quais o fluxo sanguíneo fica bloqueado por coágulo, são reabertos por esse mecanismo. 
· FUNÇÃO IMPORTANTE DO SISTEMA PLASMINA: Remover diminutos coágulos de milhoes de diminutos vasos periféricos, que talvez, ficariam ocluídos em locais onde não existiria outra possibilidade de desobstrução. 
· Fibrinólise: Quebra da fibrina >> Aula.
· O coágulo começaa crescer sobre o corte (expandir), o que controla o crescimento do coágulo? Os leucócitos começam a soltar um anticoagulante HEPARINA, cessando então o crescimento do coágulo. Faz com que a fibrila se estabilize.
· E se liberar pouca heparina? o coágulo cresce muito (trombo) e pode ocluir um vaso. 
· Trombose: alterações circulatórias (sg acumula no vaso, lesiona e leva a trombose).
· A parede refez, como tirar o coágulo? t-PA (ativador tecidual de plasminogênio) que ativa a proteína plasmática plasminogênio transformando-a em PLASMINA: realiza a fibrinólise (digestão da fibra que dá forma ao coágulo).