Reparo tecidual

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REPARO TECIDUAL 
A capacidade do corpo de substituir células lesadas ou mortas, procedendo ao reparo, é 
crítica para a sobrevivência. Quando agentes lesivos danificam as células, o corpo dispara eventos 
para: 
(1) Eliminar o agente agressor 
(2) Conter o dano 
(3) Preparar as células sobreviventes para a replicação necessária à substituição do tecido 
morto (ativação de genes da replicação celular). 
O reparo acontece por dois processos distintos: 
 REGENERAÇÃO: substituição de células lesadas por células do mesmo tipo, sem deixar, muitas 
vezes, qualquer vestígio da lesão. 
 CICATRIZAÇÃO: substituição por tecido conjuntivo fibroso  fibrose (cicatriz permanente). 
 
Em diversas situações, tanto a regeneração quanto a cicatrização contribuem para o reparo. 
Muitos tipos celulares proliferam durante o reparo, podendo incluir células remanescentes do 
tecido lesado, células endoteliais e fibroblastos. Esta proliferação é coordenada por um grupo de 
proteínas denominadas, coletivamente, de fatores de crescimento. O controle de multiplicação 
celular está, portanto, na dependência de sinais que determinada célula recebe de outras células. A 
maioria dos fatores de crescimento possui efeitos pleiotrópicos: além de estimularem a 
proliferação celular, eles estimulam a migração, a diferenciação, e intensificam a síntese de 
proteínas especializadas (como o colágeno pelos fibroblastos). 
 
REPARO REGENERATIVO 
Reposição do tecido destruído por um novo tecido formado, semelhante quanto à sua 
natureza ao tecido normal. Ocorre quando a destruição não foi extensa e as células 
parenquimatosas têm capacidade de regenerar (mitose). Quanto mais especializado o tecido, 
menor a capacidade de regeneração. 
Há três níveis de potencial de regeneração: 
(1) Alto potencial de regeneração: células lábeis. Os núcleos das células lábeis, ao completarem 
o ciclo replicativo, entram imediatamente em outro ciclo, sendo células que se regeneram 
com facilidade e rapidez. Ex.: epitélios de superfície, tecidos hematopoiéticos. 
(2) Potencial latente para regeneração: células estáveis. Boa parte das células do organismo 
encaixa-se nessa classificação, apresentando capacidade quiescente de replicação; ou seja, 
sob estímulos adequados, esta capacidade pode ser retomada. Ex.: parênquima de vísceras, 
células mesenquimais, endoteliais e fibras musculares lisas. 
(3) Sem potencial de regeneração: células permanentes. Não mais se multiplicam, e não 
podem ser substituídas. Ex.: neurônios, músculo cardíaco e esquelético. 
 
A localização e a capacidade da célula de suportar agressões influenciam em seu 
comportamento regenerativo. Por exemplo, as células da mucosa bucal (lábeis) são mais facilmente 
regeneradas do que as de pele (também lábeis). 
Além da capacidade das células em fazer mitose, a regeneração requer uma arquitetura de 
tecido conjuntivo intacto; se o tecido estiver danificado por uma infecção ou inflamação, a 
regeneração é incompleta e o reparo é realizado também por cicatrização  substituição por 
tecido conjuntivo fibroso. A destruição de parênquima e estroma é característica fundamental da 
inflamação crônica, e, portanto, o processo de reparo cicatricial acontece com freqüência associado 
a este tipo de inflamação. 
A regeneração do tecido ósseo é um exemplo notável desse tipo de reparo. 
 
 
2. REPARO CICATRICIAL 
É o processo de reparo que se faz à custa da proliferação do tecido conjuntivo fibroso, 
deixando no final uma cicatriz. A formação de tecido fibroso em órgãos parenquimatosos modifica 
sua estrutura e nunca melhora a sua função. 
Classicamente, as descrições do processo de reparo cicatricial englobam os eventos que 
sucedem uma ferida produzida na pele, envolvendo também tecido conjuntivo subjacente. 
Após a agressão, há hemorragia, que costuma preencher a área do ferimento com coágulo. 
Este coágulo resseca na superfície em contato com o ar, formando uma crosta. A crosta também é 
útil para proteger o ferimento da contaminação externa. 
Paralelamente, o processo de agressão tecidual promove a liberação de mediadores 
químicos que disparam os eventos inflamatórios. A duração dos eventos inflamatórios, como já 
vimos, está na dependência do grau de agressão. 
O processo inflamatório segue sua seqüência habitual, e as células inflamatórias digerem ou 
removem detritos celulares, bactérias, corpos estranhos, etc. Esta “limpeza” é essencial para o 
processo de reparo, pois enquanto houver inflamação ativa ele não se completa. O processo 
inflamatório ainda dispara o desenvolvimento do novo tecido que irá preencher o “defeito 
tecidual”, representado pela proliferação de fibroblastos e capilares neoformados, e conhecido por 
tecido de granulação. 
 
O reparo cicatricial, portanto, é um processo que envolve: 
 
(1) Migração e proliferação de fibroblastos  deposição de matriz extracelular (MEC) 
O estímulo para migração e proliferação de fibroblastos é conduzido por diversos fatores de 
crescimento produzidos principalmente pelas células inflamatórias e pelo endotélio. Os 
macrófagos, em particular, são muito importantes para a formação do tecido de granulação ao 
produzirem mediadores que induzem a proliferação dos fibroblastos e a produção de MEC. 
Mastócitos e linfócitos devidamente estimulados também podem contribuir direta ou 
indiretamente. 
 
 
(2) Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) 
A angiogênese é um processo crítico para a cicatrização de lesões, no desenvolvimento da 
circulação colateral nos locais que sofreram isquemia. Foi descoberto, recentemente, que as 
células precursoras endoteliais podem migrar da medula óssea para áreas de lesão, 
participando da angiogênese (Kumar et al, 2008). 
 
Vários são os fatores responsáveis pela angiogênese, que são produzidos por diferentes tipos 
celulares, como macrófagos, mastócitos, plaquetas e fibroblastos. A matriz extracelular vai se 
densificando com o tempo. Aumenta o número de fibras colágenas, e estas fibras, que 
inicialmente têm um padrão frouxo, vão se dispondo em feixes paralelos e compactos. Os 
vasos sanguíneos, à medida que o metabolismo local diminui, passam a apresentar um padrão 
menos proeminente, desaparecendo aos poucos. Desta forma o tecido de granulação dá lugar 
a uma cicatriz fibrosa. 
(3) Maturação e organização do tecido fibroso  remodelação 
A transição de tecido de granulação para cicatriz envolve a substituição da composição da MEC, 
que é modificada e remodelada. O resultado do processo de reparo é, em parte, um equilíbrio 
entre a síntese e a degradação da MEC. 
 
Por outro lado, a reepitelização também ocorre na superfície da ferida. As células da 
camada basal do epitélio também contribuem com importantes citocinas para o reparo e a 
resposta inflamatória. Quando a membrana basal é perdida, as células epiteliais entram em contato 
com componentes estromais não familiares, um efeito que estimula a locomoção celular. Assim, a 
migração celular é o meio predominante pelo qual a superfície da ferida é reepitelizada, e as células 
epidérmicas migratórias originam-se na margem da ferida e nos folículos pilosos ou glândulas 
sudoríparas. A epitelização fornece uma barreira protetora contra infecção e perda de líquido. 
Os novos capilares brotam de células 
endoteliais do tecido viável adjacente à lesão. 
Essas células inicialmente secretam proteases 
que fragmentam a membrana basal. 
Posteriormente, fazem protrusão por entre 
os fragmentos, formando inicialmente fileiras 
sólidas de células (mitoses). Nestes 
brotamentos sólidos, as células endoteliais 
formam individualmente vacúolos 
citoplasmáticos que se fusionam entre si e 
com vacúolos de célulasvizinhas, dando 
origem à nova luz vascular. Paralelamente, o 
material das novas membranas basais vai 
sendo sintetizado. As paredes destes 
capilares são muito finas, deixando passar 
líquidos e proteínas (o que dá ao tecido de 
granulação o aspecto edemaciado) e 
sangrando com facilidade ao trauma. 
 
 
www.amplab.de/angiogenesis.html 
2.1. TIPOS DE REPARO CICATRICIAL 
 A cicatrização de uma ferida cutânea envolve tanto a regeneração epitelial quanto a 
formação da cicatriz de tecido conjuntivo, sendo ilustrativa dos princípios gerais aplicados à 
cicatrização de feridas. No entanto, cabe ressaltar que tecidos diferentes do corpo possuem células 
e características específicas que modificam este esquema básico. 
2.1.1. CICATRIZAÇÃO POR PRIMEIRA INTENÇÃO 
 É a forma mais simples de reparo. Ocorre quando temos: 
 Ferimento pequeno 
 Pouca contaminação bacteriana 
 Bordas da ferida aproximadas 
Melhor exemplo: incisão cirúrgica limpa não-infectada, aproximada por suturas. 
Na descrição clássica do reparo de uma ferida superficial por primeira intenção, temos a 
seguinte seqüência de eventos: 
 
 
 
 
 Incisão: Morte de um número limitado de 
células epiteliais e do tecido conjuntivo, 
ruptura da continuidade da membrana basal 
epitelial. Preenchimento por coágulo, que 
forma uma barreira contra a invasão de 
bactérias superficiais. 
 Primeiras 24 horas: Migração de neutrófilos a 
partir das margens da incisão, que se deslocam 
para o coágulo. 
 3 a 7 dias: Substituição de neutrófilos por 
macrófagos. Tecido de granulação invade aos 
poucos o espaço da incisão (neovascularização 
máxima). Formação de fibras de colágeno nas 
margens da incisão (orientação vertical, sem 
estabelecimento de pontes sobre a incisão). 
Proliferação de células epiteliais. 
 Final da primeira semana: Fileiras de colágeno 
mais abundantes, com pontes sobre a incisão. 
Epiderme com espessura e arquitetura 
normais. 
 Segunda semana: Proliferação de fibroblastos. 
Acúmulo de colágeno (no início mais frouxo, 
tipo III, e depois definitivo, tipo I). Diminuição 
progressiva do infiltrado inflamatório, do 
edema e da alta vascularização (inicia 
empalidecimento). 
 Final do primeiro mês: Tecido conjuntivo 
destituído de infiltrado inflamatório, recoberto 
por epiderme intacta. Na pele, os anexos não 
se regeneram. Resistência à tensão da ferida 
aumenta aos poucos, mas pode levar meses 
até que recupere sua resistência máxima. 
COTRAN et al., 2000 
Nos meses seguintes, há alteração contínua da matriz. A fibronectina é rapidamente 
eliminada da matriz e as fibras de colágeno tipo I aumentam lentamente para aportar resistência à 
pele e à cicatriz. Todavia, tarda muitos meses, até mesmo um ano ou dois, para que uma cicatriz 
cirúrgica mude de cor rosa para branca. A troca local de colágeno permanece alta durante anos. A 
resistência ao estiramento é alterada na cicatriz. Até mesmo uma cicatriz madura nunca é tão forte 
como a pele normal. A força de tensão permanece abaixo do normal, nunca atingindo, na pele, a 
original. Em tecidos frouxos pode-se, contudo, atingir níveis superiores. 
2.1.2. CICATRIZAÇÃO POR SEGUNDA INTENÇÃO 
 
 
“A cicatrização de uma ferida por primeira ou segunda intenção depende mais da natureza da 
ferida do que propriamente do processo de cicatrização.” (COTRAN et al., 2000) 
À medida que cicatrizam, as feridas abertas se contraem e deformam, em decorrência da 
atividade de uma célula especializada do tecido de granulação: o miofibroblasto. Este fibroblasto 
modificado não é distinguível do fibroblasto secretor de colágeno por meio da microscopia ótica 
convencional, agindo na contração da ferida – ou seja, é um fibroblasto que reage como uma célula 
de músculo liso, assumindo um fenótipo contrátil. 
O miofibroblasto é a célula responsável pela contração da ferida. 
Perda mais extensa de células e tecidos, o que 
gera um processo reparador mais longo e complicado  
crescimento de quantidade abundante de tecido de 
granulação a partir da margem para completar o reparo. 
Em comparação com a cicatrização por primeira 
intenção, temos: 
 Maior quantidade de fibrina, restos necróticos e 
exsudato a serem removidos  reação inflamatória 
mais intensa! 
 Maior quantidade de tecido de granulação  um 
volume grande de tecido de granulação geralmente 
resulta em uma massa maior de tecido cicatricial. 
 Maior contração da ferida. 
 
 
Exemplos de situações onde ocorre a cicatrização 
por segunda intenção: 
- Infartos 
- Formação de abscessos 
- Ulcerações inflamatórias 
- Feridas superficiais com perda de substância 
 
COTRAN et al., 2000 
 
 
FONTE: KUMAR et al., 2008 
 
 
 
 
 
FONTE: KUMAR et al., 2008 
 
Diferentes órgãos e tecidos exibem padrões diferentes de reparo. No fígado, uma lesão 
química aguda ou a hepatite viral fulminante provocam necrose disseminada de hepatócitos; 
contudo, se a insuficiência hepática não for fatal e o estroma do tecido conjuntivo, a vasculatura e 
os ductos biliares sobreviverem, o parênquima se regenera e a forma e a função normais são 
restabelecidas. Por outro lado, a lesão crônica de hepatite viral ou do etilismo crônico está 
associada ao desenvolvimento de grandes cicatrizes dentro o parênquima hepático, denominado 
cirrose. Os hepatócitos formam nódulos regenerativos que não possuem as veias centrais e 
expandem-se obstruindo vasos sanguíneos e o fluxo biliar. Apesar de haver hepatócitos 
regenerados, sua “desconexão” não permite o funcionamento adequado do fígado. (Rubin et al, 
2006) 
Embora o rim apresente capacidade limitada de regeneração, a remoção de um rim é 
seguida pela hiperplasia compensatória do remanescente. No caso de lesão renal, se ela não for 
extensa e a estrutura da matriz extracelular não for destruída, o epitélio tubular regenera-se. No 
entanto, na maioria das doenças renais ocorre total destruição estrutural. Então a regeneração é 
incompleta, e a formação de cicatriz é o desfecho usual. A capacidade regenerativa do tecido renal 
é máxima nos túbulos corticais, menor nos túbulos medulares e inexistente nos glomérulos. (Rubin 
et al, 2006) 
O epitélio de revestimento do trato respiratório apresenta uma capacidade regenerativa 
efetiva, desde que a estrutura da matriz extracelular subjacente não seja destruída. Lesões 
superficiais no epitélio da traquéia e dos brônquios cicatrizam por regeneração a partir do epitélio 
adjacente. O desfecho da lesão alveolar varia desde regeneração completa da estrutura e da função 
até a fibrose incapacitadora. Assim como no fígado, o grau de necrose celular e a extensão da lesão 
à matriz extracelular determinam o desfecho. A fibrose alveolar no pulmão pode provocar 
insuficiência respiratória. (Rubin et al, 2006) 
Os miócitos cardíacos são células permanentes. A necrose do miocárdio repara pela 
formação de tecido de granulação e conseqüente formação de tecido conjuntivo. A função é evitar 
a ruptura do coração, mas há redução da quantidade de tecido contrátil. Se muito extensa, pode 
provocar insuficiência cardíaca congestiva (que estudaremos posteriormente). (Rubin et al, 2006) 
Neurônios maduros são considerados células permanentes. Qualquer dano ao cérebro ou à 
medula espinhal é seguido pelo crescimento de capilares e proliferação de astrócitos e micróglia 
(gliose), sendo o equivalente da formação de cicatriz em outros lugares. Nas lesões de medula 
espinhal, pode ser observada regeneração axonal até duas semanas após a lesão. Após esse 
período, já ocorreu gliose e as tentativas de regeneração axonal findam. No SNS, a regeneração 
axonal ocorre apenas naregião hipotalâmico-hipofisária. Os neurônios do sistema nervoso 
periférico conseguem regenerar seus axônios e, sob circunstâncias ideais, a interrupção na 
continuidade de um nervo periférico resulta em recuperação funcional completa. Entretanto, se as 
extremidades de corte não estiverem em alinhamento perfeito ou forem impedidas de estabelecer 
continuidade devido à inflamação ou cicatriz, ocorre neuroma traumático (lesão composta de 
axônios desorganizados e proliferação de células de Schwann e fibroblastos). (Rubin et al, 2006) 
 
3. FATORES QUE MODIFICAM A QUALIDADE DA REPARAÇÃO 
O plano básico do processo de cicatrização, de uma maneira geral, é preencher o espaço da 
lesão e selá-lo com uma cicatriz. Os detalhes sobre a forma como isso irá evoluir, entretanto, 
variam segundo muitos outros fatores. 
3.1. FATORES SISTÊMICOS 
 NUTRIÇÃO: Exerce profundos efeitos sobre a cicatrização de feridas. Por exemplo, a deficiência 
de proteínas (desnutrição, em particular, a deficiência de vitamina C) inibem a síntese de 
colágeno e retardam a cicatrização. 
 ESTADO METABÓLICO: Pode modificar a cicatrização de feridas. Exemplo: diabetes mellitus  
associado a atraso na cicatrização (tendência à infecção por ↓ da quimiotaxia, fagocitose e 
ação microbicida, excesso de glicose). 
 ESTADO CIRCULATÓRIO: Pode regular a cicatrização de feridas, pois suprimento sanguíneo 
inadequado compromete a cicatrização. Exemplos: feridas nas extremidades inferiores de 
diabéticos freqüentemente cicatrizam mal ou até mesmo indicam amputação em função da 
aterosclerose avançada; cartilagens articulares (praticamente avasculares) apresentam 
capacidade limitada de difusão, e com freqüência não conseguem organizar uma resposta 
inflamatória e reparo adequados (geralmente isso se agrava com o envelhecimento). 
 MEDICAMENTOS: Corticosteróides exógenos inibem a síntese de colágeno e possuem efeitos 
anti-inflamatórios  influenciam diversos componentes da inflamação e da fibroplasia. 
 Defeitos de coagulação / trombocitopenia (↓ ativação de plaquetas, reduz fornecimento de 
fatores de crescimento) e anemia (↓ de oxigênio tissular) dificultam a reparação. 
 
3.2. FATORES LOCAIS 
 
 INFECÇÃO: Causa mais importante de retardo na cicatrização. Uma ferida infectada comporta-
se muito mais como um abscesso bem delimitado. Mesmo se estiver suturada, as superfícies 
justapostas não podem se aderir umas às outras, por estarem separadas por pus. 
Eventualmente, as duas superfícies são cobertas por uma camada de tecido de granulação 
similar à membrana piogênica de um abscesso, produzindo pus. A reparação não pode começar 
até que a infecção tenha sido superada; naquele ponto da ferida, preenchido parcialmente por 
tecido de granulação, tornar-se-á uma ferida aberta. Dessa forma o processo de cura dessa 
ferida evoluirá de maneira especial. A presença de neutrófilos (trazendo grande quantidade de 
enzimas líticas) e a alteração do pH comprometem o adequado crescimento celular. 
 FATORES MECÂNICOS: Como movimento precoce de feridas – deiscência. 
 TAMANHO, LOCALIZAÇÃO E TIPO DE FERIDA: Quanto maior e mais irregular a ferida, maior a 
dificuldade de reparo. Em locais em que a pele cobre o osso com pouco tecido interposto 
(como na tíbia), lesões cutâneas com perda extensa de tecido, ou queimaduras, 
freqüentemente exigem enxerto de pele, pela impossibilidade de aproximação das bordas. Por 
exemplo, cicatrização mais rápida em áreas mais vascularizadas. 
 CORPOS ESTRANHOS: Como suturas desnecessárias, areia, fragmentos de aço, vidro, ou mesmo 
de osso, retardam ou impedem a cicatrização. 
LEITURA COMPLEMENTAR 
Formação deficiente de cicatriz (RUBIN, 2006) 
A formação inadequada de tecido de granulação ou a incapacidade de formar uma matriz 
extracelular adequada provoca formação deficiente de cicatriz. 
A deiscência (abertura da ferida) é mais frequente após cirurgia abdominal, e pode ser uma 
complicação que ameaça a vida. O aumento do estresse mecânico devido a vômito, tosse ou 
obstrução intestinal pode provocar deiscência da ferida abdominal, bem como os fatores sistêmicos 
já citados. A ulceração também pode ocorrer, devido a suprimento sanguíneo inadequado 
(vascularização deficiente). Por exemplo, feridas nas pernas de pessoas com veias varicosas ou 
aterosclerose grave frequentemente ulceram. 
 
Formação excessiva de cicatriz (RUBIN, 2006) 
A deposição excessiva de matriz extracelular, principalmente colágeno em excesso, resulta em uma 
cicatriz hipertrófica. O quelóide é uma cicatriz exuberante que tende a progredir além do ponto da 
lesão inicial, e recidiva após a excisão. Nos quelóides, as tentativas de reparo cirúrgico são sempre 
problemáticas, como desfecho provável sendo um quelóide ainda maior. As pessoas com pele 
escura são afetadas com maior frequência por quelóides, e a tendência é algumas vezes 
hereditária. Por outro lado, a ocorrência de cicatrizes hipertróficas não se associa à coloração da 
pele ou hereditariedade. 
Contração excessiva da cicatriz (RUBIN, 2006) 
Um exagero no processo de contração da cicatriz pelos miofibroblastos é chamado de contratura, e 
resulta em deformidade intensa da ferida e tecidos circunvizinhos. As contraturas são 
particularmente frequentes na cicatrização de queimaduras graves, e podem ser graves o suficiente 
para comprometer o movimento das articulações. No trato alimentar, uma contratura (estenose) 
pode resultar em obstrução à passagem de alimento no esôfago ou bloqueio no fluxo do conteúdo 
intestinal. 
 
 
Bibliografia utilizada e sugerida: 
KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; MITCHELL, R.N. Robbins - Patologia Básica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 
2008. 
KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 7ª ed. São 
Paulo: Elsevier, 2005. 
RUBIN, E. et al. RUBIN - Patologia. Bases Clinicopatológicas da Medicina. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2006. 
ANDRADE, BARRETO NETO, BRITO, MONTENEGRO. Patologia Processos Gerais. 3ª ou 4ª ed. Rio de Janeiro: 
Atheneu, 1992.