Classificação e Etiologia do Diabetes Mellitus

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GENETICA
Diabetes mellitus não é uma única doença, mas um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta em comum a hiperglicemia, resultante de defeitos na ação da insulina, na secreção de insulina ou em ambas. A classificação atual do diabetes mellitus baseiase na etiologia e não no tipo de tratamento, portanto, os termos “DM insulinodependente” e “DM insulinoindependente” não devem ser utilizados na classificação do diabetes. A classificação proposta pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pela Associação Americana de Diabetes (ADA) engloba quatro classes: DM tipo 1 (DM1), DM tipo 2 (DM2), outros tipos específicos de DM e DM gestacional. Há ainda duas categorias, referidas como prédiabetes, que são a glicemia de jejum alterada e a tolerância à glicose diminuída. Essas categorias não são entidades clínicas, mas fatores de risco para o desenvolvimento de DM e doenças cardiovasculares (DCV) (SBD, 2016). Classificação etiológica do diabetes mellitus • DM1 — autoimune — idiopático • DM2 — outros tipos específicos de DM • DM gestacional No diabetes mellitus tipo 1, os indivíduos têm destruição das células beta do pâncreas que levam a uma deficiência de insulina, classe subdivida em tipos 1A e 1B. Quanto ao subtipo 1A, resultado da destruição autoimune de células beta pancreáticas com consequente deficiência de insulina, estimase que seja encontrado de 5 a 10% dos casos de DM. Observação As células betapancreáticas são células endócrinas nas ilhotas de Langherans do pâncreas. Elas são responsáveis por sintetizar e secretar o hormônio insulina, que regula os níveis de glicose no sangue. O desenvolvimento do DM tipo 1A envolve fatores genéticos e ambientais. É uma condição poligênica, na maioria dos casos, e os principais genes envolvidos estão no sistema do antígeno leucocitário humano (HLA) classe II. Esses alelos podem promover o desenvolvimento da doença ou proteger o organismo contra ela (ERLICH; VALDES, NOBLE, 2008). Alguns fatores do ambiente que interagem com os fatores genéticos podem colaborar para essa destruição autoimune, dentre eles estão: algumas infecções virais, fatores nutricionais (por exemplo, introdução precoce de leite bovino), deficiência de vitamina D e outros. A taxa de destruição das células beta é variável e, em geral, mais rápida entre as crianças. A forma lentamente progressiva ocorre em adultos, conhecida como diabetes autoimune latente do adulto (Lada, acrônimo em inglês de latent autoimune diabetes in adults). No Diabetes tipo IB ou idiopático, como o nome sugere, não se sabe exatamente a causa para seu desenvolvimento. Os indivíduos com esse tipo de DM podem desenvolver cetoacidose e apresentar graus variáveis de deficiência de insulina. Lembrete Cetoacidose é um estado de acidose metabólica causada por altas concentrações de cetoácidos, um produto do metabolismo de lipídeos. É mais apresentado por diabéticos tipo 1, quando o fígado quebra a gordura em resposta a uma necessidade percebida pela dificuldade da quebra de glicose. Pode ocorrer também após um jejum prolongado. O Diabetes tipo 2 é a forma verificada em 90 a 95% dos casos de diabetes. Esse subtipo se caracteriza, principalmente, por defeitos na ação e secreção da insulina (ação nos receptores, por exemplo). A resistência à insulina e o defeito na função das células beta estão presentes já na fase inicial da doença. É causada por uma interação de fatores genéticos e ambientais. Nas últimas décadas, foi possível a identificação de uma série de fatores genéticos associados ao DM2, mas há ainda grandes dúvidas e falta de explicações em vários sentidos. Entre os fatores ambientais estão fenótipos associados ao sedentarismo e à obesidade, além de dietas ricas em gorduras e envelhecimento, que interagem com alguns genes que podem ser responsáveis por uma maior susceptibilidade para o desenvolvimento do DM2 (OLIVEIRA; ALVES; BARAUNA, 2003). Outro tipo diferenciado de diabetes, o diabetes gestacional, é apresentado durante a gravidez e se associa a qualquer intolerância à glicose, de magnitude variável, que pode ser desenvolvida no início ou no decorrer da gestação. Qualquer um dos tipos de diabetes, se não tratado adequadamente, pode evoluir e ocasionar doenças cardiovasculares, retinopatias, neuropatias autonômicas e periféricas, nefropatias, doença vascular periférica, aterosclerose, doença cerebrovascular, hipertensão e susceptibilidade a infecções. Atualmente, são conhecidos alguns genes específicos causadores do diabetes tipo 2, mas na maioria dos casos a hiperglicemia ocorre devido à ação de vários genes. As formas monogênicas do diabetes representam de 5 a 10% dos casos. Elas aparecem muito rapidamente, por isso, são conhecidas como Maturity Onset Diabetes of Young – MODY. Nelas, se observam mutações do gene do receptor da insulina e do gene da insulina (casos raros), diabetes de origem mitocondrial transmitida por herança materna, que, em geral, evolui também com perda auditiva, ou a chamada síndrome de Wolfram (diabetes mellitus, diabetes insípidus, atrofia óptica, surdez neurossensorial). Já na forma poligênica do diabetes, temos mutações de vários genes que atuam nas células a fim de manter o controle glicêmico, como fígado, musculatura esquelética e tecido adiposo. Assim, as interações das mutações em genes pequenos associadas a possíveis defeitos em genes maiores atuam em fenótipos intermediários do diabetes que irão influenciar no equilíbrio glicêmico como massa gordurosa, sensibilidade à insulina, padrão secretório da insulina (REIS; VELHO, 2002). Essas combinações favoráveis podem ser raras, ter alguma prevalência ou estar presente na maioria da população; podem ser ativadas quando há interação com o estilo de vida. Portanto, várias pessoas poderiam ser mais suscetíveis à doença quando adotam maus hábitos de vida. A seguir, temos um quadro com alguns genes candidatos mais investigados evidenciando suas ações: Quadro 5 – Alguns genes possivelmente envolvidos no desenvolvimento do diabetes Genes Ações Genes SUR1 e Kir6.2 SUR1 é o sensor de ATP/ADP do canal de potássio nas células betapancreáticas. Kir6.2 é a outra subunidade e forma o poro do canal. Especulase mutações silenciosas ou polimorfismos nos íntrons, além de outros genes nas proximidades destes. PPARy Este fator de transcrição é implicado na diferenciação adipocitária e no metabolismo lipídico. Mutações neste gene resultam em um quadro de resistência a insulina e diabetes. Calpaína10 Tratase de uma proteína com efeito ainda não definido que parece estar implicada na predisposição ao DM2 em algumas populações. A calpaína 10 é expressa em vários tecidos, incluindo coração, fígado, músculos esqueléticos e pâncreas. Adaptado de: Reis; Velho (2002). Além dos genes demonstrados no quadro, o gene da enzima conversora de angiotensina – ECA tem sido considerado um candidato que pode estar envolvido nas respostas metabólicas diferenciadas entre os indivíduos. Seus polimorfismos apresentados são de deleção (alelo D) ou inserção (alelo I), que resultam em alta ou baixa atividade da ECA, respectivamente. A ECA atua no sistema reninaangiotensina, convertendo a angiotensina I (Ang I) em angiotensina II (Ang II), o que causa vasoconstrição e, por isso, pode também elevar a pressão arterial.
Níveis aumentados de ECA na corrente sanguínea, que estão associados à presença do alelo D, resultam em elevação da pressão arterial quando comparados a indivíduos que apresentam o alelo I4; resultam também em menor biodisponibilidade da enzima bradicinina (BK), responsável por promover vasodilatação e diminuição da resistência à insulina nas células musculares (OLIVEIRA; ALVES; BARAUNA, 2003). Diabéticos tipo 2 apresentam 1,77 mais vezes o polimorfismo de deleção nos dois alelos – homozigotos DD – quando comparados a pessoas saudáveis (48% em diabéticos e 27% em não diabéticos), o que pode resultar em respostas diferenciadas ao exercício físico, considerando que 52% desses diabéticos podem ser homozigotos para inserção (II) ou heterozigotos (ID). Ainda
assim, o controle do DM2 pode ser feito por meio da associação de uma dieta alimentar adequada de baixo índice glicêmico, prática de exercício físico e uso de medicamentos hipoglicemiantes.
4 RELAÇÃO ENTRE HERANÇA GENÉTICA E DOENÇAS CARDIOVASCULARES Hipertensão arterial, idade, sexo, tabagismo, níveis elevados de colesterol LDL, níveis diminuídos de HDL, diabetes, sedentarismo, obesidade e história familiar prematura para doenças cardíacas são os principais fatores de risco para as doenças cardiovasculares. A aterosclerose é a principal causa de morte em todo o mundo (MURRAY; LOPES, 1997). As doenças isquêmicas do coração são causadas por uma grande variedade de fatores. Dentre eles, os mais amplamente relacionados com o referido grupo de patologias são os níveis séricos de lipídeos e lipoproteínas. Níveis elevados de LDL e triglicerídeos representam um fator de risco, enquanto um grande número de estudos epidemiológicos relaciona baixos níveis de HDL como preditores, e altos níveis dessa lipoproteína como protetores para as cardiopatias (GOLDBOURT; YAARI; MEDALIE, 1997). Foi estimado que um decréscimo de 10% nos níveis de colesterol total em uma população pode resultar em redução de 30% na incidência de cardiopatias (SMITH JUNIOR et al., 2001). Um perfil lipídico de risco parece ser uma característica extremamente comum em nossa população (ANDRADE; HUTZ, 2002). A variação da concentração lipídica no sangue pode ser causada por vários fatores, incluindo comportamentais, ambientais e genéticos. Variações em um grande número de genes envolvidos na síntese de proteínas estruturais e enzimas relacionadas no metabolismo de lipídeos poderiam, a princípio, responder por variações do perfil lipídico de cada indivíduo. Dessa maneira, qualquer gene que seja responsável pela produção de uma proteína envolvida na rota metabólica poderia ser um “gene candidato” na investigação de determinantes genéticos dos níveis lipídicos. Assim, o somatório de variações com pequeno efeito em cada um desses genes poderia levar à deterioração do perfil lipídico de um indivíduo, predispondo à cardiopatia. Como as variantes genéticas são bastante frequentes na população em geral (de 1% a 80% dos indivíduos), seu impacto é muito maior na saúde pública quando comparadas com mutações de grande efeito, mas que são muito mais raras.
Dados epidemiológicos, como os de Framingham (CHEN; LEVI, 2016), mostram que a probabilidade de um indivíduo de 50 anos, sem fatores de risco conhecidos, desenvolver um evento coronariano, é de 6%, em 10 anos. Já um indivíduo de 60 anos passa a ter a probabilidade de 9% de desenvolver o mesmo evento. Isso sugere que outros fatores estejam implicados, de alguma maneira, na susceptibilidade de um indivíduo a desenvolver o evento cardiovascular. Entre esses fatores, existe a possibilidade de algum fator genético estar envolvido no desenvolvimento das doenças cardiovasculares. Tal possibilidade está baseada, principalmente, no fato de que indivíduos que têm histórico familiar de doença cardiovascular correm um maior risco de desenvolvêlas em relação à população geral. Por causa disso, investimentos substanciais têm sido aplicados no campo genético molecular nas duas últimas décadas. 4.1 Hipertensão arterial Vários fatores implicados no aumento da pressão arterial já foram claramente identificados. São exemplos deles: obesidade, resistência à insulina, consumo aumentado de álcool, consumo aumentado de sal (pelo menos em indivíduos salsensíveis), idade, sedentarismo, estresse, baixo consumo de potássio e cálcio, entre outros (CARRETERO; OPARIL, 2000). Acreditase, ainda, como já demonstrado em inúmeros estudos científicos, que variações genéticas podem contribuir para a determinação dos níveis de pressão arterial de um indivíduo. Esse conceito não se deve apenas à herança genética associada aos valores da pressão arterial ou à distribuição desses valores na população, mas aos trabalhos com modelos animais que conseguiram isolar os componentes genéticos e impulsionar outros estudos nessa área. Não se deve subestimar a contribuição desses fatores genéticos para a própria definição dos outros fatores de risco, ditos ambientais, como diabetes, obesidade ou mesmo consumo de álcool (HARRAP, 1994). A identificação de determinantes genéticos associados à hipertensão ainda é complicada porque a hipertensão está relacionada a inúmeras causas (fenótipos intermediários). Para que fique mais claro, a hipertensão arterial de um indivíduo acontece devido à soma de inúmeras alterações fisiológicas que visam manter a homeostase do organismo e que respondem a inúmeros estímulos crônicos. Assim, fatores como o sistema nervoso autônomo, hormônios vasopressores/ vasodilatadores, estrutura e função cardíaca e dos vasos, além de outros fatores, podem colaborar juntamente com determinantes genéticos para o fenótipo da pressão arterial aumentada.
Diversos estudos em familiares têm tentado estabelecer uma relação entre fatores genéticos e o desenvolvimento da hipertensão, tanto em irmãos quanto em pais e filhos. Alguns estudos, por exemplo, encontraram valores maiores de correlação entre irmãos biológicos do que em irmãos adotivos (cujos valores pressóricos podem ser influenciados pelo estilo de vida). Ainda, estudos com gêmeos mostram uma concordância maior entre gêmeos monozigóticos que com gêmeos dizigóticos, outra evidência de que os níveis de pressão arterial são, em parte, geneticamente determinados. Importante lembrar que outros fatores como a obesidade ou uso abusivo de álcool podem influenciar os valores pressóricos e que, adicionalmente, também podem ser influenciados por fatores genéticos. Vários modelos animais em inúmeros estudos científicos oferecem algumas das bases das afirmações de que os valores pressóricos podem ser influenciados geneticamente. Estudos com ratos SHR ou Dahl são clássicos, no quais a hipertensão está ligada a características genéticas (FAZAN JR.; SILVA; SALGADO, 2001). Importantes avanços no entendimento da fisiopatologia e dos determinantes dos níveis pressóricos têm se devido a investimentos em estudos com abordagens de localização e isolamento gênico nesses modelos animais. Ainda nesses modelos, inúmeros estudos mostram o efeito do treinamento físico para reduzir a pressão arterial, o que evidencia sua ação positiva mesmo com a influência de fatores genéticos. Nesse sentido, alguns estudos também apontam que alguns indivíduos não respondem bem à terapia não medicamentosa com exercícios físicos, o que também pode sofrer influência genética
No entanto, talvez, a maior evidência de que variantes genéticas podem influenciar os níveis pressóricos de um indivíduo advenha do estudo de famílias que apresentam segregação clássica (nos padrões mendelianos) dos valores de pressão arterial. Uma série de mutações em diferentes genes participantes do sistema de homeostase de sal e água já foram caracterizadas em famílias com formas monogênicas de hipertensão arterial (isto é, famílias que apresentavam padrão de herança mendeliano para o valor de pressão arterial de seus membros). 
4.1.1 Sistema renina angiotensina aldosterona
 Vários estudos têm mostrado a participação do sistema renina angiotensina no desenvolvimento de grande parte das doenças cardiovasculares. O polimorfismo do gene da ECA, por exemplo, proporciona aumento das concentrações da enzima e um consequente aumento na formação da angiotensina II circulante, que se correlaciona positivamente com o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca e hipertensão. Como o sistema renina angiotensina é considerado um importante regulador do crescimento miocárdico, indivíduos com mais altas concentrações de ECA podem apresentar maiores respostas de hipertrofia no músculo cardíaco.
Outro polimorfismo envolvendo o sistema renina angiotensina, o polimorfismo do gene do angiotensinogênio (AGT), também parece estar correlacionado com o aumento das concentrações de angiotensina II e a hipertensão (JEUNEMAITRE et al., 1992 apud NEGRÃO; PEREIRABARRETO, 2005).
Resumo A maior parte da informação genética eucariótica está armazenada no DNA encontrado no núcleo da célula e compactado nos cromossomos. O genoma está distribuído entre os 23 pares de cromossomos, cada um deles repetidos indefinidamente e nos conferindo as diferenças individuais e únicas. Cada organismo possui a sua sequência de DNA organizada de maneira individual e específica, por isso, cada ser humano é diferente um do outro. As estruturas em forma de hélice do DNA contêm cópia fiel das instruções para quase todos os aspectos do nosso ser (fenótipo). O fenótipo representa como nossos genes refletem no nosso corpo físico, textura, cor etc. Um gene é a unidade fundamental da hereditariedade, ou seja, um par de fatores herdado de nossos pais. Uma cópia de um gene (chamada alelo) especificando cada característica é herdada de cada um dos pais. Já os cromossomos, como já mencionado, são carregadores de genes. A replicação do DNA tem como objetivo transmitir a informação genética idêntica para uma nova célula formada. A célula, então, usa parte dessa informação recebida para produzir proteínas. Nesse processo, inicialmente, ocorre a transcrição, em que uma determinada parte da sequência de DNA é copiada de um cromossomo em uma molécula de RNA complementar a um filamento da dupla hélice de DNA. Posteriormente, ocorre o processo de tradução, no qual se usa a informação copiada em um RNA para produzir uma proteína especifica através da organização e junção dos aminoácidos especificados. A associação dos eventos de transcrição e tradução é chamada de expressão gênica. Devido a sua função de transferir informações, o RNA que serve como molde para codificar proteínas é chamado de RNA mensageiro, já as proteínas são compostas de domínios funcionais que frequentemente são codificados por diferentes éxons. Portanto, a recomposição alternativa do RNAm pode levar à síntese de diversas proteínas (denominadas isoformas) que, após sua tradução, necessitam se dobrar adequadamente, e os aminoácidos de algumas proteínas precisam ser quimicamente modificados. Como essas informações genéticas passam para nossos descendentes? Os padrões de herança genética são regulares e previsíveis. Mendel identificou esses padrões e nomeou o que chamamos de cada característica é determinada por dois fatores que se separam na formação dos gametas, onde ocorrem em dose simples, isto é, para cada gameta masculino ou feminino, encaminhase apenas um fator. Mendel também chegou à conclusão de que as características poderiam ser passadas para outras gerações de forma autônoma, distribuindose independentemente para os gametas, onde se combinam ao acaso. Esse processo permite a variabilidade genética e a diferença entre os indivíduos. Dentro de uma mesma população podemos identificar variantes genéticas. Mutações e polimorfismos, por exemplo, são duas alterações genéticas frequentes. As mutações são representadas pela substituição de bases, alterações na organização ou no tamanho das sequências, dentre outros processos. Essas alterações estão presentes em menos de 2% da população. Os polimorfismos genéticos são variações na sequência de DNA que podem criar ou destruir sítios de reconhecimento de enzimas de restrição e parecem estar associados a apenas uma base. A frequência ocorre em mais de 2% da população. Algumas dessas alterações ocorrerão em sequências não codificadoras do gene, que, na maioria dos casos, não terão efeito em suas funções. Caso essa mudança altere a atividade bioquímica da proteína, poderá interferir no fenótipo. Essas variações, de maneira geral, ocorrem por três fatores principais, são eles: patógenos, como malária ou varíola, condições climáticas locais, incluindo radiação solar, temperatura e altitude, e dieta, como as quantidades relativas de carne, cereais ou laticínios ingeridos. Como já mencionado, essas variações genéticas são importantes para a continuidade da espécie e para a adaptação ao ambiente, e muitas dessas características são transmitidas geneticamente. Muitos estudos têm tentado relacionar nossas características físicas, comportamentais, dentre outras, a fatores genéticos. Podemos destacar, por exemplo, a obesidade e o diabetes. Nesse sentido, a teoria da economia energética vem sendo apontada como possível contribuinte para o desenvolvimento da obesidade. Segundo a teoria, em situações de déficit de energia, como ocorreu com nossos antepassados, o organismo aciona uma série de mecanismos metabólicos adaptativos que visa promover a redução no gasto energético como estratégia de sobrevivência. Alguns genes, assim como aqueles que regulam a expressão da leptina, receptores adrenérgicos, proteínas ligadoras de ácidos graxos e receptores ativados por proliferador de peroxissoma que modulam o controle do metabolismo energético e podem ser afetados por dieta e atividade física e outros polimorfismos nos genes que codificam CD36, CPT, ACS e FABP
podem se relacionar com a obesidade. Já o diabetes tipo 2, que é a forma verificada em 90 a 95% dos casos de diabetes, é causada por uma interação de fatores genéticos e ambientais. O gene da ECA parece estar envolvido no seu desenvolvimento. Fatores genéticos também podem influenciar o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, uma vez que estão associadas à dislipidemia, por exemplo. Dessa maneira, qualquer gene que seja responsável pela produção de uma proteína envolvida na rota metabólica poderia ser um “gene candidato” na investigação de determinantes genéticos dos níveis lipídicos. Assim, o somatório de variações com pequeno efeito em cada um destes genes poderia levar à deterioração do perfil lipídico de um indivíduo, predispondo à cardiopatia