QUIMICA FARMACEUTICA

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Aluno(a): Ariane Graziele Louvores
Data: 03/04/2018 Professora: Mayara Queiroz Disciplina: QFPF 
Curso: Farmácia 
ESTUDO DIRIGIDO 1,0
 QUESTÕES: 
As interações de um fármaco com o seu sítio de ação no sistema biológico ocorrem durante a chamada fase farmacodinâmica e são determinadas por forças intermoleculares. De acordo com os modos de interação do fármaco com sua biofase, eles podem ser classificados como estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos. Defina e diferencie esses dois grupos de fármacos. 
R: Os fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles que dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas, (coeficiente de partição, pKa) para promoverem o efeito biológico. Os anestésicos gerais são um exemplo clássico de substâncias que pertencem a esta classe de fármacos, uma vez que seu mecanismo de ação envolve a depressão inespecífica de biomembranas lipo-protéicas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou a interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do sistema nervoso central, provocando perda da consciência.
Os fármacos estruturalmente específicos exercem seu efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada Biomacromolécula alvo, que apresenta na maior parte dos casos propriedades de enzima, proteína sinalizadora (receptor), iônico ou ácido nucléico. O reconhecimento do fármaco (micromolécula) pela biomacromolécula depende do arranjo espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades de superfície da micromolécula, que devem ser complementares ao sítio de ligação localizado na macromolécula, o sítio receptor.
A substituição de grupos ou átomos numa molécula de um fármaco estruturalmente específico pode torná-lo de ação inespecífica, mudando seu mecanismo de ação e, muitas vezes, sua atividade biológica. Cite um exemplo de fármaco estruturalmente específico que se torna inespecífico pela substituição de grupos da sua molécula e responda o que leva a essa mudança na sua atividade. 
R: Um exemplo clássico diz respeito á classe dos anticonvulsivantes, como o pentobarbital, cuja simples alteração de um átomo de oxigênio por um átomo de enxofre confere incremento de lipossolubilidade que altera o perfil de atividade estruturalmente específico sobre o complexo receptor GABA ionóforo para uma ação anestésica inespecífica evidenciada para o tiopental.
Cite e caracterize os principais tipos de interações intermoleculares entre micro e biomacromoléculas. 
R: Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e especificidade da ligação micromolécula-sítio receptor são determinados por interações intermoleculares, as quais compreendem forças eletrostática, de dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e ligações covalentes.
Forças eletrostática:
Íon dipolo: Força resultante da interação de um íon e uma espécie neutra polarizável, com carga oposta aquela do íon.
Dipolo-dipolo: Interação entre dois grupamentos com polarizações de cargas opostas. Essa polarização, decorrente da diferença de eletronegatividade entre um heterátomo ( ex: Oxigênio) e um átomo de carbono.
Forças de dispersão: Conhecida com força de dispersão de London ou interações de Van der Walls, caracteriza-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos são resultados de uma flutuação local transiente de densidade eletrônica entre grupos polares adjacentes, que não apresentam momento dipolo permanente. Em geral essa interação ocorre entre carbono e hidrogeno.
Interações hidrofóbicas: Como as forças de dispersão, as interações hidrofóbicas são individualmente fracas e ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares. Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofóbicas, presentes tanto no sítio receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de moléculas de água. A aproximação das superfícies hidrofóbicas promove colapso da estrutura organizada da água, permitindo a interação ligante-receptor.
Ligação de Hidrogênio: São as mais importantes interações não covalentes existentes no sistema biológico, sendo responsáveis pela manutenção das conformações bioativas de macromoléculas. Essas interações são formadas por heteroátomo eletronegativos, como oxigênio, nitrogênio, flúor e átomo de hidrogênio de ligações O-H, N-H, e F-H, como resultado de suas polarizações. Cabe destacar que, apesar de normalmente a ligação C-H não apresentar polarização suficiente para favorecer a formação de ligações de hidrogênio, o forte efeito indutivo promovido pela introdução de 2 átomos de flúor compensar este comportamento, tornando o grupo diflurometila um bom receptor de ligação de hidrogênio.
Ligação covalente: São de elevada energia, são dificilmente rompidas em processos não-enzimáticos, os complexos fármacos-recpetores envolvendo ligações covalentes são raramente desfeitos, culminando em inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio-receptor.
Essa interação, envolvendo a formação de uma ligação sigma entre dois átomos que contribuem cada qual com um elétron, eventualmente 	ocorre com fármacos que apresentam grupamentos com acentuado caráter eletrofiíico e bionucleófilos orgânicos, como por exemplo o ácido acetilsalicílico e a benzilpenicilina.
Qual a importância da quiralidade na atividade biológica? 
R: Os fármacos tem atividade biológica, e por isso, quando são quirais, apenas um enantiômero atua como fármaco eficaz, isso significa que enquanto um enantiômero causa o efeito desejado no organismo, o outro pode não possuir efeito biológico. Se os isômeros ópticos estiverem juntos, um pode anular o efeito biológico, diminuir ou alterar o efeito causando danos a saúde do paciente. A quiralidade pode influenciar tanto a fase farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e eliminação), quanto a fase farmacodinâmica (interação fármaco-receptor), e necessitam passar por estudos antes de sua liberação para uso clínico.
O que são grupamentos estruturalmente rígidos, quais são e qual sua importância na atividade biológica? 
São grupamentos insaturados, com dupla ou tripla ligação. Alterações da configuração relativa dos grupamentos farmacofóricos de um ligante alicíclico ou olefínico também podem repercutir diretamente no seu reconhecimento pelo biorreceptor, uma vez que as diferenças de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interações com o sítio receptor implicam em perda de
complementaridade e consequente redução de sua afinidade e atividade intrínseca.
Durante a modelagem molecular, como é possível obter restrições conformacionais do análogo? De que forma essas restrições irão se processar? 
Realizando rigidificação da molécula, utilizando grupamentos funcionais que possam formar ligações de hidrogênio, inserindo insaturações e promovendo ciclização. Isso impede a movimentação dinâmica da molécula, e esse processo aumenta a afinidade e a seletividade do ligante pelo receptor reduzindo efeitos adversos.
O que você espera acontecer quando se faz substituição de grupos –OH por grupos –CH3 em uma molécula de um fármaco? Quais características deste fármaco serão modificadas? 
Redução da solubilidade e aumento da lipossolubilidade. 
Características físico-químicas do fármaco, e devido à lipossolubilidade aumentam as interações com sítios receptores apolares.
08 A atividade biológica de um fármaco depende principalmente de duas etapas relevantes: 1) a interação ligante-receptor (afinidade), e; 2) a produção da reposta biológica (atividade intrínseca). Nem sempre uma maior afinidade traduz uma maior capacidade do ligante em produzir uma resposta biológica. Com base nas informações da tabela seguinte, referentes às 4 estruturas abaixo, responda qual análogo do diazepam (1) seria o candidato preferido à fármaco que o derivado e por que?
R: O composto "4" pirrolobenzodiazepínico é o melhor candidato a fármaco ansiolítico e anticonvulsivante do que o derivado(composto “1” Diazepam), já que é uma molécula com atividade agonista sobre os receptores benzodiazepínicos e possui, dentre os três compostos sugeridos, a melhor afinidade pelo ligante (0,1).