CANALOPATIAS GERADAS POR DISFUNÇOES DOS CANAIS DE CLORETO

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CANALOPATIAS GERADAS POR DISFUNÇOES DOS CANAIS DE CLORETO – UMA BREVE REVISAO 
	
Recife, 2018
CANALOPATIAS GERADAS POR DISFUNÇOES DOS CANAIS DE CLORETO- UMA BREVE REVISÃO 
Hanna Lima1, Anísio Soares2
RESUMO
As canalopatias, podem ser definidas como doenças causadas por mutações em genes que codificam canais iônicos, associadas a uma diversidade de sintomas, devido ao ganho ou perda de mecanismos que comprometem a função da célula ou tecido onde os canais mutantes são expressos. O transporte deficiente de cloreto pode causar doenças diversas como fibrose cística, miotonia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, cálculos renais e osteopetrose. Estes distúrbios são causados ​​ocorrem devido a mutações em genes de canais e transportadores de cloreto.
Introdução
Os canais iônicos são proteínas transmembranares formadoras de poros que controlam o movimento de íons através das membranas célulares, de acordo com seus gradientes eletroquímicos (CURRAN e MOHLER, 2015), atuam em diversos processos fisiológicos de transdução de informações entre o meio intra e extracelular, possibilitando funções como a propagação de informações do sistema nervoso, do tecido muscular, de órgãos sensoriais, dentre outras funções (ZIGMOND et al., 1999). 
A diversidade funcional leva ao envolvimento dos canais de cloreto na regulação da pressão arterial, apoptose, liberação de radicais livres e cardioproteção, além de ter relação com várias patologias celulares (SUH, YUSPA, 2005; PLANELLS, JENTSCH, 2009). Diversos fenômenos químicos estão envolvidos no equilíbrio do corpo humano e qualquer distúrbio no funcionamento dos canais iônicos acarreta em grandes malefícios.
 As canalopatias são patologias humanas decorrentes da disfunção de canais iônicos, causados ​​por mutações na codificação de genes para canais iônicos ou proteínas de regulação de canais (SEITTER, KOSCHAK; 2017).
O transporte deficiente de cloreto pode causar uma variedade de doenças, como fibrose cística, miotonia, epilepsia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, pedras nos rins e osteopetrose (PLANELLS, JENTSCH, 2009).
Nesse sentido, a presente revisão busca fazer um breve levantamento sobre os aspectos científicos mais consistentes acerca do papel dos canais iônicos.
Revisão
CANAIS IÔNICOS
 	
Os canais iônicos são poros formados por proteínas integrais presentes nas membranas celulares que atravessam a membrana de dentro a fora (KANDEL, 2003), atuam em diversos processos fisiológicos de transdução de informações entre o meio intra e extracelular, possibilitando funções como a propagação de informações do sistema nervoso, tecido muscular, órgãos sensoriais, dentre outras funções (ZIGMOND et al., 1999), mantendo o funcionamento perfeito da vida celular e consequentemente da homeostasia no corpo humano. 
            Diversos mecanismos fisiológicos dependem do bom funcionamento dos canais iônicos, todos os potenciais de ação gerados pelas células excitáveis do nosso organismo (canais de sódio, potássio e cálcio principalmente), os batimentos cardíacos, a manutenção da constituição dos nossos líquidos intracorporais e muitos outros mecanismos homeostáticos, diversas patologias tem a sua origem no mau funcionamento de alguns tipos de canais iônicos, como ocorre nas canalopatias epilépticas (PLANELLS, JENTSCH, 2009)
CANAIS DE CLORETO
Um canal de cloreto é um componente da membrana que permite a passagem dos íons Cl- através da membrana. Estes canais são seletivos para Cloro e têm propriedades de canal gating. São encontrados na membrana plasmática, retículo endoplasmático, complexo de Golgi, mitocôndria, lisossomos, núcleos e vesículas celulares (NILIUS, DROOGMANS, 2003; SUH, YUSPA, 2005).
Possuem diversas funções, como a regulação da excitabilidade elétrica, transporte de fluido trans-epitelial, homeostase de íons, níveis de pH e regulação do volume celular, bem como o ciclo celular (PREVARSKAYA, SKRYMA, SHUBA, 2010; CUDDAPAH, SONTHEIMER, 2010).
 O transporte deficiente de cloreto pode causar uma variedade de doenças, como fibrose cística, miotonia, epilepsia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, pedras nos rins e osteopetrose (PLANELLS, JENTSCH, 2009).
CANALOPATIAS DO CANAL DE CLORETO
As canalopatias são patologias humanas decorrentes da disfunção de canais iônicos, causados ​​por mutações na codificação de genes para canais iônicos ou proteínas de regulação de canais (SEITTER, KOSCHAK; 2017), produzindo ganho ou perda de funções que comprometem a função da célula ou tecido onde os canais mutantes são expressos. No entanto, mutações prejudiciais nas propriedades funcionais não são o único mecanismo para as canalopatias. Os canais iônicos não são simplesmente proteínas transmembrana com um poro que permite que os íons fluam, são complexos heterogêneos multimoleculares provenientes de um processo de maturação compreendendo numerosas etapas, que ocorrem após os canais serem traduzidos. Perturbações desses processos podem dar origem a aberrações canais que causam condições patológicas (DIB-HAJJ E WAXMAN, 2010; CURRAN E MOHLER, 2015).
Os canais de cloreto desempenham um papel na regulação da membrana muscular e na manutenção do potencial de repouso. Sua inativação por mutações modifica o ciclo de excitabilidade da membrana muscular, retardando o retorno da membrana ao potencial de repouso após a despolarização. As canalopatias musculares esqueléticas formam um grupo de raros distúrbios musculares monogênicos. São mutações que interrompem a geração do potencial de ação do músculo esquelético resultando em miotonia, paralisias periódicas ou uma combinação de ambos. (STUNNENBERG, B. C. et al., 2018.)
A miotomia é caracterizada pela rigidez e por variáveis níveis de fraqueza muscular devido a uma hiperexcitabilidade elétrica da membrana muscular, onde após a contração voluntária, os músculos não relaxam adequadamente. Está diretamente relacionada com a ativação repetitiva dos canais de sódio.	
Mutações no gene que codifica a proteína do canal de cloro podem causar osteopetrose. É caracterizada por fraturas, osteoartrite, deformidades esqueléticas e envolvimento de nervos cranianos (PLANELLS, JENTSCH; 2009). A falta de expressão da membrana plasmática deste canal prejudica gravemente sua caracterização biofísica. Pois, são de grande importância para a função lisossomal e para a reabsorção óssea pelos osteoclastos. 
A fibrose cística é caracterizada pelo transporte anormal de sal e água pelos epitélios. Levando a uma obstrução dos ductos das glândulas mucosas e à composição alterada de filmes de fluido que cobrem os epitélios pulmonares.  Podendo resultar em infecção pulmonar, insuficiência pancreática, níveis elevados de cloreto no suor, infertilidade e síndrome pseudo-Bartter (perda de sal com alcalose metabólica). É causada por uma mutação no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística que produz um canal de cloreto defeituoso nas membranas epiteliais (BOUCHER, 2007). 
Alterações nos canais de cloreto também podem ocasionar perda de sal surdez e aparecimento de pedras nos rins, devido a um comprometimento da reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da alça de Henle. O canal de cloreto sofre mutação e em associada à perda de proteínas de baixo peso molecular na urina pode levar ao aparecimento de pedras nos rins (PLANELLS, JENTSCH; 2009).
Considerações finais 
Os canais de cloreto estão relacionados com uma diversidade de processos fisiológicos, alterações nas proteínas formadoras desses canais podem gerar desordens de diversos tipos e causar doenças como fibrose cística, miotonia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, cálculos renais e osteopetrose, diversos estudos permitiram o desenvolvimento de fármacos que permitem ao indivíduo uma melhor qualidade de vida. Estudar tais canais e a origem dessas disfunções possibilita avanços e descobertas em tratamentos adequados para os indivíduosportadores dessas canalopatias.
REFERÊNCIAS
BOUCHER, R. C. Airway surface dehydration in cystic fibrosis: pathogenesis and therapy. Annual Review Medicine, v. 58, p. 157-170, 2007.
CUDDAPAH, V. A.; SONTHEIMER, H. Molecular interaction and functional regulation of ClC-3 by Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) in human malignant glioma. Journal of Biological Chemistry, v. 285, n. 15, p. 11188-11196, 2010.
CURRAN, J.; MOHLER, P. J. Alternative paradigms for ion channelopathies: disorders of ion channel membrane trafficking and posttranslational modification. Annual review of physiology, v. 77, p. 505-524, 2015
DIB-HAJJ, S. D.; WAXMAN, S. G. Isoform-specific and pan-channel partners regulate trafficking and plasma membrane stability; and alter sodium channel gating properties. Neuroscience letters, v. 486, n. 2, p. 84-91, 2010.
JENTSCH, T. J. et al. Molecular structure and physiological function of chloride channels. Physiological reviews, v. 82, n. 2, p. 503-568, 2002.
NILIUS, B.; DROOGMANS, G. Amazing chloride channels: an overview. Acta Physiologica, v. 177, n. 2, p. 119-147, 2003.
PLANELLS-CASES, R.; JENTSCH, T. J. Chloride channelopathies. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, v. 1792, n. 3, p. 173-189, 2009
PREVARSKAYA, N.; SKRYMA, R.; SHUBA, Y. Ion channels and the hallmarks of cancer. Trends in molecular medicine, v. 16, n. 3, p. 107-121, 2010.
SEITTER, H.; KOSCHAK, A. Relevance of tissue specific subunit expression in channelopathies. Neuropharmacology, 2017.
STUNNENBERG, B. C. et al. Prevalence and mutation spectrum of skeletal muscle channelopathies in the Netherlands. Neuromuscular Disorders, 2018.
SUH, K. S.; YUSPA, S. H. Intracellular chloride channels: critical mediators of cell viability and potential targets for cancer therapy. Current pharmaceutical design, v. 11, n. 21, p. 2753-2764, 2005.
ZIGMOND, M. J.; BLOOM, F. E. Fundamental neuroscience. 1999