9 - Anticoagulantes, antiagregatntes e fibrinoliticos

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ANTICOAGULANTES 
ANTIAGREGANTES 
E FIBRINOLÍTICOS
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1- INTRODUÇÃO
2- CONCEITOS GERAIS
2.1- HEMOSTASIA
Espasmo vascular (2 a 5 seg)
Adesão e ativação plaquetária* (3 seg a 3 min)
Formação de fibrina*
 * tampão hemostático
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2.2- COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
t = 15-20seg  trauma intenso
t = 1-2min  trauma pequeno
 Via Intrínseca (De Contato)
 Via Extrínseca (In-Vivo)
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2.3- DEFEITOS DA COAGULAÇÃO
 Determinadas geneticamente
 hemofilia A: deficiência do fator VIII
 hemofilia B: deficiência do fator IX
Atividade do Fator VIII normal (> 40%) 
Hemofilia A leve: 5-30% da atividade do FVIII
Hemofilia A moderada: 1-4% da atividade do FVIII
Hemofilia A grave: <1% da atividade do FVIII
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 Adquiridas
 hepatopatias
 deficiência de vit. K
 uso de anticoagulantes orais
 coagulação intravascular disseminada
 trombocitopenia
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3- VITAMINA K
Vitamina K1 (fitonadiona/fitomenadiona)
Vitamina K2 (menaquinona)
Vitamina K3 (menadiona)
Fatores da coagulação vit K-dependentes: 
 II, VII, IX e X
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3.1- USOS CLÍNICOS
Pode ser administrada por: V.O; I.M. e I.V.
• Tratamento e prevenção de hemorragias por anti-coagulantes orais;
• Deficiência de vitamina K;
• Doenças hemorrágicas do recém-nascido.
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4- DROGAS USADAS PARA REDUZIREM O COÁGULO
 Anti-coagulantes 
 Anti-plaquetárias 
 Trombolíticas 
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4.1- ANTI-COAGULANTES
Injetável: HEPARINA (Howell & Holt, 1918)
PM: 3.000 a 30.000 daltons
São heteropolissacarídeos constituídos por unidades dissacarídicas 
repetitivas. Peso molecular médio = 15.000 daltons
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 	Origem
 	Função fisiológica
 Mecanismo de ação
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 Farmacocinética
Não atravessa a barreira hemato-encefálica
Via IV - início imediato de ação
Via SC - variável
Metabolismo: SRE e pequena quantidade na urina
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 Fatores que alteram a concentração de heparina:
- Proteínas ligantes de heparina no plasma 
 (F. Plaq 4 e Vitronectina)
-  [Fator VIII] -  TTPa
- Embolismo pulmonar
-  AT-III (cirrose hepática, síndrome nefrótica, coagulação intravascular disseminada).
TTPa = Tempo de tromboplastina parcialmente ativada
AT-III = Antitrombina III
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 Usos clínicos:
Prevenção do tromboembolismo e trombose venosa. Baixas doses 5000U a cada 8-12h.
Trombose venosa profunda pós-operatória e embolia pulmonar.
Trombose coronária. 
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 Terapêutica
 Via intravenosa
- Início com dose única de 5.000 UI seguido por 1200 a 1600 UI/h
- Infusão contínua 32.000 UI/24h 
- Ajuste da dosagem através do TTPa (1,5-2,5) do valor controle. Intervalo do TTPa (6 e 12h). 
TTPa = Tempo de tromboplastina parcialmente ativada
(VR = 40 a 60 seg)
 
 
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Via subcutânea 
Uso profilático: baixas doses 
- Doses iniciais elevadas de 35.000 UI/24h
- Efeito anticoagulante retardado por cerca de 1h
- Níveis máximos são atingidos em cerca de 3h
- Tratamento a longo prazo (Ex: gravidez)
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 Toxicidade:
Hemorragia (1-33%)
Trombocitopenia reversível (<100.000 céls.) 
 (1-5%)
Osteoporose em tratamentos prolongados
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 Antagonista
Protamina 1mg : 100UI de heparina
Reações a protamina incluem: pacientes diabéticos (1%), vasoconstrição pulmonar, hipotensão, etc.
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 Interações
Anticoagulantes orais e agentes anti-plaquetários (ação sinérgica).
Digital, nicotina, tetraciclinas e anti-histamínicos (reduzem o efeito da heparina).
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HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR (HBPM) 
São fragmentos de heparina comercial obtidos por despolimerização química ou enzimática.
 PM 1.000 a 10.000 daltons 
 enoxaparina
 dalteparina
 tinzaparina
 ardeparina
 nadroparina
 reviparina
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Principais características em relação a heparina padrão
● Mecanismo de ação 
● Possuem meia vida plasmática mais longa
● Melhor biodisponibilidade
● Não necessitam de acompanhamento através do TTPa
● Resposta mais previsível
● Baixa incidência da heparina induzir trombocitopenia
● Possivelmente menor risco de sangramento e osteopenia
● Não se ligam as proteínas plasmáticas e céls. endoteliais
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* Diferem consideravelmente em sua composição e não deve ser assumido que duas preparações que tenham atividade 
similar anti-fator Xa produzirão efeitos anti-trombóticos equivalentes.
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Outros anticoagulantes parenterais
Lepirudina 
Bivalirudina 
Argatroban 
Danaparoide 
Drotrecogina Alfa 
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Anti coagulantes orais
Oral: deriv. Cumarínicos
Bis-hidroxi-cumarina (Cravo doce)
Derivados Cumarínicos ou Indandiona
VARFARINA ou WARFARIN 
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 Mecanismo de ação
Inibe os fatores vit K- dependente: II; VII; IX e X.
 
 
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 Farmacocinética
● Absorvido de forma rápida e completa por via oral.
● VD pequeno, liga-se fortemente as proteínas plasmáticas, cerca de 99%.
● Concentração máxima: 1h e Efeito máx: 36-48h.
● Início: 12-16h e t½ = 25-60h
 e duração de ação: 4 a 5 dias.
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 Farmacocinética
● Degradação dos fatores da coagulação: 
 II-50; VII-6; IX-24 e X-36h.
● Biotransformado no fígado e rins.
● Concentração fetal aproxima-se da materna.
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Interações medicamentosas
Mecanismos farmacodinâmicos
• Sinergismo 
Comprometimento da hemostasia
Redução da síntese de fator de coagulação
• Antagonismo competitivo
Exercido pela vitamina K
• Resistência hereditária
Alteração do ciclo de controle fisiológico para o metabolismo da vit. K 
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Interações medicamentosas
Mecanismos farmacinéticos
 Indução enzimática
 Menor ligação as proteínas plasmáticas 
 Redução da síntese de fator de coagulação
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Fatores endógenos que induzem aumento de resposta 
 discrasias sanguíneas
 câncer
 doença vascular de colágeno
 insuficiência cardíaca congestiva
 diarreia
 elevação da temperatura
 distúrbios hepáticos
 hipertireoidismo
 desnutrição
 esteatorreia
 deficiência de vitamina K 
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Fatores exógenos (classes de drogas) que induz aumento de resposta 
 inibidor da 5-lipoxigenase
 estimulantes adrenérgicos centrais
 redutores do uso abusivo de álcool
 analgésicos
 anestésicos inalatórios
 antiandrogênicos
 antiarritmicos
 antibióticos aminoglicosídeos (orais)
 antibióticos cefalosporínicos (parenterais)
 macrolídeos
 quinolonas
 sulfonamidas de ação prolongada 
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Fatores exógenos (classes de drogas) que induz aumento de resposta 
 tetraciclinas
 anticoagulantes
 anticonvulsivantes
 antidepressivos
 antimaláricos
 antiandrogênicos
 antineoplásicos
 antiparasitários /antimicrobianos
 antiplaquetários
 antitireoídianos
 bloqueadores beta-adrenérgicos
 antidiabéticos orais
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Fatores exógenos (classes de drogas) que induz aumento de resposta 
 diuréticos
 antiácidos
 antigotosos
 hiperglicêmicos
 hipnóticos
 hipolipidêmicos
 inibidores da MAO
 AINE
 psicoestimulantes
 Inib. Selet. Recap. 5-HT
 antituberculosos
 vitaminas
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Fatores endógenos que induzem redução de resposta 
 edema
 resistência hereditária à cumarina
 hiperlipemia
 hipotireoidismo
 síndrome nefrótica
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Fatores exógenos (classes de drogas) que induz redução de resposta 
 ansiolíticos		
 antibióticos
 antiarritmicos		
 anticonvulsivantes
 antidepressivos	
 diuréticos
 anti-histaminícos	
 barbitúricos
 antineoplásicos	
 antitireoídianos
 antipsicóticos
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Fatores exógenos (classes de drogas) que induz redução de resposta 
 suplementos nutricionais entéricos
 medicamentos fúngicos sistêmicos
 agentes para acidez gástrica
 hipnóticos
 hipolipidêmicos
 imunosupressores
 contraceptivos orais contendo estrógeno
 esteróides adrenocorticais
 vitaminas
 antituberculosos
 resinas de ligação ao ácido biliar
 moduladores selet.de receptor de estrógeno
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 Posologia
5 a 15mg/dia
 INR (Razão internacional normalizada)
 
 INR = (TPpt/TPref)ISI
 valor de referência (2,0 – 3,0)
 TP = 1,2 a 1,5 p/ tromboplastina de coelho
 TP = 2,0 a 3,0 p/tromboplastina de cérebro humano
 TP = tempo de protrombina
 ISI = Indice de Sensibilidade Internacional
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Toxicidade 
 Hemorragia
 Durante a gravidez (anomalias e aborto).
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ANTI-PLAQUETÁRIOS
• Aspirina: Inibidor da ciclo-oxigenase 1 
 dose: 160-320mg
 plaquetas: 7 a 10 dias
• Dipiridamol: vasodilatador (Inibe a fosfodiesterase e/ou impede a recaptação da adenosina
• Ticlopidina: Inibe o receptor purinérgico P2Y12
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ANTI-PLAQUETÁRIOS
• Usos clínicos
Prevenção da trombose em doenças da artéria coronária e vascular cerebral
Tratamento da angina instável
Profilaxia do choque 
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 FIBRINOLÍTICOS
 Compreendem fármacos cujo mecanismo de ação se baseia na ativação do plasminogênio enzimático em plasmina, resultando na quebra da fibrina e lise do coágulo.
 Estreptoquinase (reteplase, alteplase, duteplase, tenecteplase) 	
 Uroquinase
 Ativador do plasminogênio tecidual
 Anistreplase ou CAAPE (complexo ativador p- anisolato [humano] lys-plasminogênio-estreptoquinase).
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PROPRIEDADES DOS AGENTES FIBRINOLÍTICOS
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FIBRINOLÍTICOS
 • Usos clínicos
Embolia pulmonar e trombose das artérias coronarianas, trombose venosa profunda.
 Trombose do cateter venoso central 
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ANTI- FIBRINOLÍTICOS
• Inibidores da ativação do plasminogênio e consequentemente impedem a formação de fibrinólise.
Ácido tranexâmico
Ácido aminocapróico
Prof. Dr. Almir G. Wanderley
Depto. de Fisiologia e Farmacologia
 Universidade Federal de Pernambuco