Farmacologia dos anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos

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Farmacologia dos anticoagulantes, 
antiplaquetários e fibrinolíticos
Cardiopatia isquêmicas
Angina instável e IM sem elevação do segmento ST
OBJETIVO → alívio de sintomas isquêmicos e evitar formação adicional de trombos.
TRATAMENTO PADRÃO → AAS, heparina e beta-bloqueadores.
PACIENTES DE ALTO RISCO (EVITAR TROMBOS ADICIONAIS) → antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de ADP, 
inibidores da trombina.
CONTRAINDICAÇÃO → agentes trombolíticos (maior taxa de mortalidade)
IM com elevação do segmento ST
OBJETIVO → reperfusão imediata da artéria epicárdica ocluída:
FARMACOLÓGICA → trombólise, com AAS, heparina, clopidogrel (mantém o vaso desobstruído)
obs.: antagosnistas de GPIIb/IIIa + trombolíticos podem aumentar a mortalidade.
MECÂNICA → derivação da artéria coronária, angioplastia (antagonista GPIIb/IIIa + clopidogrel - tratamento 
adjuvante)
Coagulação
Adesão e agregação plaquetárias
A partir de uma lesão endotelial, além da vasoconstrição 
inicial, há ativação plaquetária (evento inicial → tampão 
plaquetário), via ligação ao colágeno e FvW do endotélio. 
As plaquetas ativadas sofrem modificações morfológicas 
e secretam grânulos (TxA2, liberada pela COX1, ativa 
GPIIb/IIIa; ADP atua nos receptores P2Y1/P2Y12, que 
estimulam COX1 e GPIIb/IIIa). O receptor GPIIb/IIIa se 
liga a fibrinogênio, que se liga a outra plaqueta, 
promovendo a agregação plaquetária.
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Fármacos atuam na inibição plaquetária e auxiliam na profilaxia e terapêutica da trombose arterial IAM, AVC.
Coagulação sanguínea e anticoagulantes
As plaquetas formam um tampão hemostático primário 
instável e necessita de fibrina para formar um tampão 
estável. Para que a fibrina seja formada, o fator tecidual, 
liberado pelo endotélio lesado, ativa o fator VII em VIIa, que 
ativa o X em Xa, o qual, ativado, atua na ativação do fator II 
(pro-trombina) em fator IIa (trombina). A trombina 
converte o fibrinogênio em fibrina, a qual forma o tampão 
estável.
MECANISMOS ANTICOAGULANTES → antitrombina (inibe fatores da coagulação).
Trombina (fator IIa)
FUNÇÕES:
Ativa fatores da coagulação
Conversão de fibrinogênio em fibrina
Ativação do fator XIII em XIIIa → estabiliza o polímero 
de fibrina
Ativa células endoteliais e plaquetas
Ativa processos regulatórios da hemostasia, como 
produção de PGI2, NO, t-PA
Fibrinólise
O t-PA (ativador de plasminogênio tecidual) converte o plasminogênio em plasmina, a qual degrada a fibrina, regulando 
a extensão do trombo.
INIBIDORES DA FIBRINÓLISE → IAP1 e IAP2 (t-PA e alfa2AP (plasmina).
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Doença tromboembólica - formação do trombo
Anticoagulantes parenterais - heparina
Polímero de ácido-D-glicurônico e N-acetil-D-glicosamisa → glicosaminoglicano (grânulos dos mastócitos) com atividade 
anticoagulante. Extraída da mucosa intestinal suína. 
ATIVIDADE BIOLÓGICA → 150 U USP/mg 
Heparina e seus derivados
HEPARINA NÃO FRACIONADA → alvo Xa e IIa;
HBPM (heparina de baixo peso molecular) → dalteparina, enoxaparina, tinzaparina; fragmentos de heparina de 
origem animal; alvo Xa e IIa;
FONDAPARINUX → análogo sintético da heparina; pentassacarídeo; alvo Xa.
Heparina forma um complexo com a antitrombina, promovendo uma mudança conformacional da antitrombina, a qual 
consegue ter uma interação mais rápida com os fatores da coagulação. Logo, há um aumento da velocidade da reação 
antitrombina + fatores da coagulação (principalmente, Xa e IIa)
BLOQUEIO DA CASCATA DE COAGULAÇÃO → inibição da formação da rede de fibrina estável.
Mecanismo de ação da heparina
Heparina não fracionada
Heparina não fracionada se liga à antitrombina, por conta 
da afinidade da sequência de pentassacarídeo da heparina 
pela antitrombina. Em seguida, há ligação da antitrombina 
com a trombina (fator IIa) ou fator Xa, que são inativados. 
Nesse processo, a heparina aumenta a velocidade de tal 
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ligação (no caso da trombina, via mudança 
conformacional). Com isso, há inibição do fator IIa e Xa.
HBPM
HBPM tem conservado a sequência de pentassacarídeo, o 
qual tem afinidade pela antitrombina. No entanto, a HBPM 
não inibe de forma relevante a trombina, pois, por ser 
fracionada, não consegue ter a mudança conformacional 
necessária. Assim, é mais funcional na inibição do fator 
Xa.
Fondaparinux
Fondaparinux possui somente a sequência de 
pentassacarídeo, o qual tem afinidade pela antitrombina. 
Assim, só será eficaz à inibição do fator Xa, 
semelhantemente à HBPM.
Usos clínicos
Tratamento inicial da trombose venosa e embolia pulmonar → rápido início de ação → impedir a propagação da 
doença
Tratamento inicial do IAM e angina instável → BPPM e fondaparinux possuem vantagens farmacocinéticas; associada 
a antiplaquetário nas SCA;
Angioplastia → evitar trombose; não se utiliza fondaparinux por risco de trombose no cateter
HEPARINA → infusão IV contínua → monitoramento da terapia com TTPa.
Efeitos adversos
Sangramento → administração de sulfato de protamina em casos de hemorragias potencialmente fatais;
Reversão do efeito anticoagulante da heparina → ligação em moléculas longas da heparina.
Reversão de partes da atividade das HBPM.
Sem efeito sobre a atividade anticoagulante do fondaparinux.
Trombocitopenia induzida por heparina → contagem plaquetária 150.000/ml (ou abaixo de 50% da contagem normal 
do paciente) → pode ocorrer com heparina, HBPM e fondaparinux → monitoramento através da contagem de 
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plaquetas;
Alterações nas provas de função hepática → elevações discretas da atividade das transaminases hepáticas;
Rara ocorrência de osteoporose;
Rara ocorrência de hiperpotassemia → heparina pode inibir a secreção de aldosterona.
Trombocitopenia induzida por heparina
IgG + heparina + PF4 = imunocomplexos que se ligam e destroem plaquetas.
 TIPO 1 → destruição plaquetária;
 TIPO 2 → destruição plaquetária e ativação plaquetária, podendo levando à trombose.
Anticoagulantes orais - varfarina
Alguns fatores da coagulação II, VII, IX e X e as proteínas C e S precisam ser carboxiladas, através da oxidação da 
vitamina K reduzida pela gama-glutamil carboxilase. A vitamina K oxidada é reduzida pela vitamina K epóxido redutase 
VKORC1, disponibilizando-a para o processo novamente.
Antagonistas de vitamina K → bloqueio da enzima vitamina K epóxido redutase.
Sem tal enzima, não há carboxilação dos fatores da coagulação e das proteínas C e S e, logo, não há coagulação.
POLIFORMISMOS → variabilidade genética na resposta à varfarina; deve haver ajuste de dose.
Variantes da VKORC1 (codifica a vitamina K epóxido redutase) → variabilidade na farmacodinâmica da varfarina;
Variantes de CYP2C9 (principal enzima do metabolismo da varfarina) → variante na farmacocinética da varfarina.
IDOSOS → maior sensibilidade à varfarina → doses mais baixas.
Interações medicamentosas
ALTERAM A FUNÇÃO DA VARFARINA:
Alteração do metabolismo ou captação do anticoagulante ou da vitamina K;
Alteração de qualquer fator envolvido na hemostasia ou fibrinólise;
Integridade de qualquer superfície epitelial.
REDUZEM OS EFEITOS DOS ANTICOAGULANTES ORAIS:
Ligação à colestiramina no TGI → reduz a absorção da varfarina;
Ingestão de alimentos ou suplementos de vitamina K → redução do bloqueio feito pela varfarina;
Indução de CYP450 CYP2C9 → barbitúricos, carbamazepina, rifampicina.
AUMENTAM OS EFEITOS DOS ANTICOAGULANTES ORAIS:
Hidrato de cloral → deslocamento da albumina (liga-se à varfarina - mais varfarina livre e terapêutica);
Esteroides anabolizantes → reduzem os fatores de coagulação;
Antibióticos de amplo espectro → redução da flora intestinal e redução de vitamina K;
Inibição de CYP450 CYP2C9 → amiodarona, clopidogrel, etanol, fluconazol, fluoxetina, metronidrazil,sulfametoxanol.
Efeitos adversos
Sangramento
Defeitos congênitos → contra-indicação na gestação; provoca defeitos congênitos e aborto;
Necrose cutânea → lesões cutâneas 310 dias após o início do tratamento (trombose disseminada na 
microvasculatura);
Precipitação de síndromes de gangrena venosa dos membros e necrose cutânea multicêntrica em pacientes com 
trombocitopenia induzida pela heparina.
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Usos clínicos
Impedir a progressão ou a recidiva de trombose venosa profunda e embolia pulmonar, após ciclo inicial de heparina, 
HBPM ou fondaparinux.
Prevenção de AVE ou embolização sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, valvas cardíacas mecânicas ou 
dispositivos de assistência ventricular.
Monitoramento da terapia
RNI (relação normalizada internacional)
Coleta de amostra de sangue e determinação do TP (tempo de protrombina) → teste das vias extrínsecas e comum da 
coagulação.
Redução dos níveis de fibrinogênio, fator V, II, VII e X → redução de TP.
Conversão das medidas de TP
Ideal = RNI 23
Efeitos adversos → sangramento
Maior com o aumento da intensidade e duração da 
terapia.
Monitoramento da terapia → a cada 24 semanas.
Agentes antiplaquetários 
Locais de ação
Mecanismos de ação distindos
Associação → efeitos aditivos ou sinérgicos.
Ácido acetilsalicílico
AINEs → inibe a COX1, a qual forma TxA2 (vasoconstritor e promove a expressão dos receptores GPIIb/IIIa). Com a 
inibição da COX1, não há formação de TxA2, nem a expressão dos receptores GPIIb/IIIa, que atua na agregação 
plaquetária.
Inibição de COX1 permanente 710 dias). 
Doses repetidas de AAP → efeitos cumulativos.
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Altas doses não possuem maior efeito → podem aumentar toxicidade e gerar sangramento.
Efeito antitrombótico em doses mais baixas.
Dipiridamol
Aumento do AMPc, via degragação da enzima PD (fosfodiesterase), que degrada o AMPc → redução da agregação 
plaquetária. Vasodilatador. Inibe a captação da adenosina → aumenta o AMPc e reduz a agregação plaquetária.
Associação com AAS → prevenção secundária de AVE.
Ticlopidina
Inibição do receptor P2Y12 (receptor de ADP → aumento do AMPc e redução da agregação plaquetária.
Inibição permanente → efeito prolongado.
USO CLÍNICO → prevenção de AVE;
EFEITOS ADVERSOS → náuseas, diarreia, vômitos, discrasias sanguíneas.
Clopidogrel
Inibição do receptor P2Y12 (receptor de ADP → aumento do AMPc e redução da agregação plaquetária.
Maior potência do que a ticlopidina.
Melhor perfil de toxicidade do que a ticlopidina.
Associação com AAS → ação sinérgica.
Prasugrel
Inibição do receptor P2Y12 (receptor de ADP → aumento do AMPc e redução da agregação plaquetária.
Início de ação mais rápido do que a ticlopidina e clopidogrel.
Inibição mais rápida e mais previsível do que a ticlopidina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa
GP IIb/IIIa serve de receptor para fibrinogênio e FvW, o que promove a agregação plaquetária.
ABCIXIMABE → anticorpo monoclonal com afinidade pelo GP IIb/IIIa, inibindo-o; uso clínico → tromboses 
coronarianas; efeito colateral → sangramento;
EPTIFIBATIDA → peptídeo que bloqueia GP IIb/IIIa; uso clínico → tromboses coronarianas; efeito colateral → 
sangramento;
TIROFIBANA → molécula que bloqueia GP IIb/IIIa; uso clínico → tromboses coronarianas; efeito colateral → 
sangramento;
Fibrinolíticos
t-PA e estreptoquinase aumentam a conversão de plasminogênio em plasmina, aumentando a degradação da fibrina.
ALTEPLASE (t-PA recombinante) → trombólise coronariana; injeção IV 15mg - seguido de 0,75 mg/kg (máximo de 50mg) 
por 30 min → seguido de 0,5 mg/kg (máximo de 35mg) por 1h.
EFEITO ADVERSO → hemorragia.
Risco aumentado se associado com heparina.
CONTRAINDICAÇÕES:
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