Farmacologia Cardiovascular 5 - Fármacos Anti-agregantes Plaquetários

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Farmacologia Aplicada
Farmacologia Cardiovascular 5 - Fármacos Anti-agregantes Plaquetários
- Inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação ou ação dos sinais químicos promotores da aglutinação.
 Adesão e ativação de plaquetas:
- Após lesão tecidual as plaquetas se aderem a área danificada e são ativadas.
- Plaquetas ativadas tem sua forma modificada, expondo receptores GP IIb/IIIa e liberam ADP, tromboxano A2, PAF (fator de aglutinação plaquetária), serotonina e trombina que ativam outras plaquetas.
- Os receptores GP IIb/IIIa se ligam ao fibrinogênio, formando pontes entre as plaquetas.
- ADP e tromboxano A2 (TXA2) atuam ativando os receptores GP IIb/IIIa.
 Inibidores da aglutinação plaquetária:
- Abciximabe, Tirofibana, Eptifibatida - antagonistas dos receptores Gp IIb/IIIa inibem a ligação entre os receptores e o fibrinogênio
- Clopidogrel e Ticlopidina - Inibem a ação de ADP.
- AAS – inibe cox (tromboxano A2).
 Usos clínicos:
- Risco de infarto agudo do miocárdio.
- Angina.
- Após revascularização do miocárdio.
- Síndrome coronariana instável.
- Após angioplastia das artérias coronárias e/ou colocação de stent.
- Isquemia cerebral transitória ou AVC trombótico, para prevenir recorrência.
· FÁRMACOS ANTICOAGULANTES:
- Varfarina, Heparina, Rivaroxabana, Apixabana, Dabigatrana.
- Inibidores da ação dos fatores de coagulação (inibidores da trombina-heparina).
- Inibidores da síntese dos fatores de coagulação (antagonistas da vitamina K).
 Uso clínico dos anticoagulantes:
- Prevenção de trombose venosa profunda.
- Embolia pulmonar.
- Trombose e embolização em pacientes com fibrilação atrial.
- Trombose em próteses valvares.
- Coagulação em circulação extracorpórea (ex: durante hemodiálise).
- Progressão do dano do miocárdio em pacientes com angina instável e durante o tratamento do infarto do miocárdio com elevação de ST.
 A heparina (geralmente em forma de heparina de baixo peso molecular) é usada no atendimento imediato (injetável). Para tratamento prolongado emprega-se varfarina (v.o.).
· VARFARINA:
- 1950: derivados cumarínicos.
- Antagonista da vitamina K.
- Marevan®, Marcoumar®, Coumadin®
- A vitamina K (alemão Koagulation) é um cofator lipossolúvel necessário para a produção hepática normal de 4 fatores de coagulação (II, VII, IX e X).
- O resultado é um prejuízo na produção de fatores de coagulação (II, VII, IX e X).
- Metabolização hepática.
- Meia vida aproximada: 40h.
- Aproximadamente 99% é ligada às proteínas plasmáticas.
- Excreção renal.
 Usos clínicos:
- Trombose venosa.
- Profilaxia e tratamento da embolia pulmonar.
- Embolia sistêmica pós-infarto ou associada à fibrilação atrial.
 Efeitos colaterais principais:
- Necrose de pele e outros tecidos.
- Hemorragia.
- Hepatite.
- Dor abdominal.
- Reação de hipersensibilidade.
 Contraindicação:
- Gravidez, tendência hemorrágica ou discrasias sanguíneas, aneurismas, hemorragias, pericardite, endocardite, cirurgia ocular, cerebral ou espinal recente, hipertensão grave não controlada, eclâmpsia, pré-eclampsia, anestesia por bloqueio regional ou lombar.
 Considerações:
1. É necessário monitorar tempo de protrombina.
2. Várias interações medicamentosas - albumina e de CYP.
3. O efeito anticoagulante da varfarina pode ser reduzido por fatores como ganho de peso, diarreia, vômito e consumo excessivo de vitamina K na dieta alimentar.
4. A dose da varfarina a ser utilizada é influenciada por fatores genéticos.
 Como reverter o efeito:
- Vegetais e óleos, sendo esses os responsáveis pelo aumento da absorção da filoquinona (forma natural da vitamina K).
- Alimentos folhosos verde-escuros.
- Preparados à base de óleo, oleaginosas e frutas como o kiwi, abacate, uva, ameixa contêm teores significantes de vitamina K.
- Cereais, grãos, pães e laticínios possuem teores discretos de vitamina K.
O paciente que faz uso de varfarina não precisa evitar a ingestão destes alimentos, basta ter sempre a preocupação de não modificar drasticamente o consumo.
· RIVAROXABANA, APIXABANA E DABIGATRANA:
- Inibidores diretos do fator Xa e Iia da cascata de coagulação.
- A ação é rápida e a meia vida é curta nos 3 medicamentos.
- Possuem menor interação medicamentosa que a varfarina.
- Menor necessidade de monitoramento quando comparados com a Varfarina.
 
 Efeitos colaterais:
- Hematológicos e do sistema linfático (anemia, trombocitopenia)
- Imunológicos (reação alérgica, dermatite alérgica).
- Do sistema nervoso (tonturas, cefaleias) hemorragia cerebral e intracraniana.
- Afecções oculares.
- Cardiopatias, taquicardia, vasculopatias, hipotensão, hematomas.
- Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino.
- Hemorragia do trato gastrointestinal.
- Afecções hepatobiliares.
· HEPARINA:
- Fisiologicamente, a heparina é um mucopolissacarídeo armazenado em grânulos secretores de mastócitos.
- É considerada o ácido orgânico mais forte do organismo.
 Heparinas comerciais
- Farmacocinética: sem absorção oral. Usados somente por via parenteral, intravenosa ou subcutânea (nunca via IM).
- HEPARINA NÃO-FRACIONADA (HNF).
- HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (HBPM OU LMW-low molecular weight): Fragmentada: enoxaparina, dalteparina 
Pentapeptídeo sintético: fondaparinux Heparina mais avançada, com 1⁄2 vida mais longa, entretanto, pouco usada na clínica.
 Mecanismo de ação:
- Atua ativando um dos sistemas de controle da coagulação anti-trombina III, que inativa os fatores XIIa, XIa, IXa, Xa e IIa. (acelerando em até 1000 vezes a ação inibitória da antitrombina III).
- A LMW não afeta a inativação da trombina (fator IIa).
- A antitrombina III é uma importante protease plasmática responsável por inativar a trombina, além de outros fatores como II, IX e Xa.
 Efeitos colaterais:
- Hemorragia.
- Trombocitopenia.
- Reações anafilactoides e de hipersensibilidade.
- Não fracionadas: prolongamento de tempo de coagulação, ulceração de mucosa e hematoma.
- Fracionadas: edema, diarreia, náusea, hematoma, anemia hipocrômica normocítica, confusão, dor dispneia, febre, irritação local.
 Contraindicações:
Sangramentos ativos, trombocitopenia induzida por heparina, tendências hemorrágicas, hipersensibilidades, hipertensão grave.
 Diferenças entre as heparinas:
CASO 2
Paciente masculino, 71 anos, hipertenso e dislipidêmico deu entrada na sala de emergência com queixa de dor torácica a 3 horas em aperto retroesternal com radiação para membro superior esquerdo, náusea e sudorese.
No exame físico apresentava-se taquipnéico (FR=25 ipm); taquicárdico (FC=100 bpm), PA= 190X110 mmHg.
Eletrocardiograma alterado com supradesnivelamento do segmento ST, demostrando oclusão total de alguma artéria coronariana
Exames laboratoriais: CK= 400 UI/L, demais exames dentro dos valores de normalidade.
Diagnóstico: Síndrome Coronariana Aguda com supradesnivelamento do segmento ST
O paciente foi encaminhado para realização de angioplastia coronariana, que constatou oclusão total da artéria descendente anterior, foi realizada a angioplastia com stent da artéria responsável pelo evento agudo com sucesso angiográfico total.
Após o procedimento, o paciente foi encaminhado para a UTI e tratado com ácido acetilsalicdogrel, heparina, betabloqueador, vasodilatador coronariano e sistêmico. 
Com base no caso clínico responda:
Explique o motivo da associação dos fármacos (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina) prescritos para o tratamento da paciente. Justifique sua resposta mencionando o mecanismo de ação de cada fármaco.
1. Ácido acetilsalicílico – anti-agregante plaquetário:
Atua no impedimento da agregação plaquetária (inibe COX e formação de TXA2), reduzindo a progressão do evento trombolítico.
2. Clopidogrel – anti-agregante plaquetário:
Atua na redução da ativação da plaqueta pela via do ADP, reduzindo a progressão do evento trombolítico.
3. Heparina – anticoagulante.
Atua impedindo a conversão dos fatores de coagulação e, consequentemente, a formação da fibrina.
Pode ser utilizado a heparina de baixo peso molecular por via subcutânea ou heparina não fracionada por via endovenosa.
· TROMBOLÍTICOS (FIBRINOLÍTICOS):- Estreptoquinase, Alteplase, Tenecteplase.
- São fármacos que ativam o plasminogênio em sua transformação para plasmina, a qual tem a capacidade para degradar a fibrina, o maior componente do trombo.
· ESTREPTOQUINASE:
- Proteína extraída de culturas de estreptococos.
- Pode desencadear resposta antigênica após doses repetidas; risco anafilaxia.
 Mecanismo de ação:
- Forma complexo com plasminogênio endógeno, o qual ativado induz a formação de plasmina. A plasmina formada é uma potente enzima proteolítica que dissolve a matriz da fibrina contida no trombo, e consequentemente resultando em trombólise (fibrinólise).
 Usos clínicos:
- Principal: Infarto Agudo do Miocárdio com elevação ST (o quanto antes melhor).
- Outros usos: Trombose arterial e venosa, embolia pulmonar, oclusão de cateter.
 Efeitos colaterais:
- Arritmias.
- Sangramentos.
- Hipotensão.
- Febre.
- Calafrios.
- Síndrome de embolia por colesterol (muito raro).
- Reação anafilactóide.
 Contraindicações:
- Hipertensão grave não-controlada.
- Sangramentos internos ativos.
- Cirurgias, traumatismos ou AVC há menos de 2 meses.
· ALTEPLASE:
 Mecanismo de ação:
- É um ativador de plasminogênio tecidual recombinante. Sendo mais ativo sobre o plasminogênio ligado a fibrina do que sobre o plasmático, é considerado “seletivo para o coágulo”.
 Vantagens: pouco antigênico; produz fibrinólise local (liga-se a trombos recém- formados).
- Sua ação resulta na conversão de plasminogênio em plasmina, que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo.
 Usos clínicos:
- Após IAM com elevação ST: diminui taxa de mortalidade.
- Embolia pulmonar potencialmente fatal.
- AVC isquêmico agudo.
- Recanalização de artéria coronárias ocluídas.
 Efeitos colaterais:
- Quando em doses farmacológicas pode produzir: hemorragia, arritmias e síndrome de embolia por colesterol (raro).
 Contraindicações:
- AVC hemorrágico recente.
- Hipertensão grave não-controlada.
- Sangramentos internos ativos.
- Cirurgias, traumatismos há menos de 2 meses.