Bioequivalência

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Conceitos
Biodisponibilidade  Velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
Dois fármacos são considerados bioequivalentes se suas biodisponibilidades não apesentam diferença significativas;
De acordo com a ANVISA (2006), EMA (2010) e FDA (2001) são considerados bioequivalentes se os resultados do intervalo de confiança (CI 90% para Cmáx e AUC) estiverem entre 80-125%.
Estudos de bioequivalencia e biodisponibilidade = segurança e efetividade dos medicamentos para pacientes.
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Características do fármaco
O levofloxacino é o isômero L sintético da quinolona racêmica ofolxacino; 
Antibiótico de amplo espectro.
Tmáx
Biodisponibilidade
T½ vida
Extra
1-2h
99%
6-7h
GrandeVD
Excreção renal
Cmáx e Tmáx são afetados pela ingestão de dieta rica em gorduras.
Levo é um isômero sintético do ofloxacino, utilizado para tratar insfecçoes nosocomiais, doenças de pele,do trato urinário. É um antibio de amplo espectro, então atua tanto em gram + quanto em gram -, e organismos atípicos. É um fármaco bem tolerado, com poucos efeitos caracteriticos de outras quinolonas, sendo que indivíduos que usam levo 750 por 5 dias ou 500 por 10 dias podem apresentar dor de cabeça, constipação, náusea, etc.
O levo após a adm oral tem abs completa e o T para concentração máxima é de 1-2h, sua biodisponibilidade é de cerca de 99%. A meia vida é de 6-7h, sendo que o volume de distribuição do fármaco é grande, penetrando bem em células e tecido.
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objetivo
Comparar o perfil farmacocinético e avaliar a bioequivalência de formulações de 500mg de levofloxacino, disponíveis no Brasil.
Referência
Teste
Materiais e métodos
26 Sujeitos admitidos no hospital
Grupo A
Tavanic©
Grupo B
Levaquin©
Jejum de 10h
Período de 4h sem alimentação
 Alimentação padrão para almoço, lanche e jantar.
Amostras de 8mL sangue venoso em tubo heparinizado. T = 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 36.0 e 48.0, mantidas a 4º C seguida de 20ºC após aliquotadas.
Estudo aberto, tipo cruzado. Washout 6 dias.
21-43 anos; 68 (49-86) kg; e 166 (146–178) 
Estabilidade foi verificada previamente em 3 ciclos de congelamento, até 48h a T ambiente e
63 dias a -20ºC
A etapa clínica compreende o recrutamento e a seleção de voluntários, a administração dos medicamentos e a coleta de amostras para análises referentes ao estudo e de monitoramento clínico dos voluntários. Os sujeitos foram divididos em dois grupos A e B. Eles receberam a primeira dose após 10h de jejum e permaneceram em jejum por mais quematro horas. Após esse período receberam alimentação padronizada. Por meio de cânula foram coletadas amostras de 8mL nos tempos ****, sendo que no momento da coleta o primeiro mL era descartado. O acesso era mantido por meio de heparina diluída em salína 50mg/m.
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Análise das amostras
 HPLC acoplado a UV;
 Padrão interno: Metronidazol;
Coluna cromatográfica C18 (Phenomenex®, Torrance, USA), com cartucho AJO-4287 C18 (Phenomenex®, Torrance, USA);
 Fase móvel: Hidrogenofosfato de sódio monohidratado (25 mM) e acetonitrila 87:13 (v/v)
 T = 40ºC
 Fluxo 1.2 mL/min 
 Comprimento de onda de 280 nm.
Método desenvolvido e validado pela equipe.
Farmacocinética e análise estatística
 Parâmetros : Cmáx, Tmáx, AUC0-t , AUC0-inf , Kel, T1/2el
Método linear trapezoidal 
Regressão linear de log
0.693/Kel 
AUC0-t + Ct/Kel
Análise de variancia – ANOVA: dos parâmetros avaliados, com 5% de de significância.
A bioequivalência do produto foi determinada calculando intervalo de confiança de 90% para a media dos valores de Cmax e 
AUC 0-t.
Sendo considerados bioequivalentes se o CI 90% estuver ente 80-125% (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, 2006; European Medicines Agency, 2010; FDA, 2001).
Farmacocinética e análise estatística
Resultados e discussão
FIGURA 1 – Concentração plasmática media de levofloxacino após administração oral do fármacos referência e teste em 26 voluntários saudáveis
Barras indicam desvio padrão médio, barras inferiors para o referência e barras superiors para o teste.
Entre 1-2 h
5.69 ug/mL
5.67 ug/mL
Parâmetrosfarmacocinéticos
Produtoteste
Produtoreferência
Cmax(mg/mL)
5.67 (2.63-8.07)
5.69 (2.90-9.12)
Tmax (h)
1.29 (0.50-3.00)
1.60 (0.50-4.00)
Kel (h-1)
0.11 (0.07-0.19)
0.11 (0.07-0.16)
T1/2el (h)
6.69 (3.71-9.49)
6.55 (4.28-9.63)
AUC0-t (mg h/mL)
39.22 (23.84-52.89)
41.52 (26.53-56.60)
AUC0-inf (mg h/mL)
44.24 (27.64-57.26)
45.50 (31.03-61.98)
TABELA 1- Média dos parâmetros farmacocinéticos após administração oral do fármaco referência e teste em 26 voluntários saudáveis
the ratio of
Cmax (92.1-108.2 %), AUC0-t (90.7-98.0 %) and AUC0-inf
(94.8-100.0 %) values for test and reference products are
within the 80-125% interval . The average plasmatic decay curves obtained for the test product (Levaquin®) and reference product (Tavanic®) have the same pattern
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Parâmetro
 
ANOVA (p value)
 
 
FontedeVariação
 
IC 90%
 
Produto
Sequência
Período
 
Cmax
0.9696
0.5758
0.0217
92.1%-108.2 %
AUC0-t
0.0165
0.7999
0.0035
90.7%-98.0 %
AUC0-inf
0.0966
0.7604
0.0003
94.8%-100.0 %
Tabela 2 Análise de variância (ANOVA) para avaliação de produto, sequencia e período, e intervalo de confiança 90% (IC 90%) para valores médios de Cmax, AUC0-t and AUC0-inf para produto teste e referência 
Ausência de efeito sequencia
Efeito período para todos parâmetros
Efeito produto apenas para AUC0-t
Period effect may be due to a too short washout between periods
a statistically significant difference between bioavailabilities of test and reference products regarding extension of drug absorption
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Parâmetro
 
ANOVA (p value)
 
 
FontedeVariação
 
 90% CI
 
Produto
Sequência
Período
 
Cmax
0.9696
0.5758
0.0217
92.1%-108.2 %
AUC0-t
0.0165
0.7999
0.0035
90.7%-98.0 %
AUC0-inf
0.0966
0.7604
0.0003
94.8%-100.0 %
Intervalos de confiança estão entre 80-125% (FDA, EMA, ANVISA).
Poder estatístico 0.99 Cmax, 1.00 AUC0-t e AUC0-inf.
 
Tabela 2 Análise de variância (ANOVA) para avaliação de produto, sequencia e período, e interval de confiança 90% (CI 90%) para valores médios de Cmax, AUC0-t and AUC0-inf para produto teste e referência 
Conclusão
Produtos teste e referência são bioequivalentes de acordo com o critério médio de bioequivalencia, ainda que tenham sido notado efeito produto pela ANOVA.
Obrigada!