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01/05/2018 1 DOR – CONTEXTO HISTÓRICO Nas civilizações antigas era atribuída aos maus espíritos e a faltas cometidas Dor e sofrimento eram inseparáveis → castigo merecido, martírio necessário, provação 7000 a.C. Trepanações 2800 a.C. Terapia chinesa: Plantas sedativas e analgésicas (opioides, cannabis...) Acupuntura 2600 a.C. 800 a.C. – 300 a.C. Produção e comércio do ópio no Egito, China e Mediterrâneo 400 a.C. Hipócrates introduz: Água fria, casca do salgueiro e ópio, para alívio da dor Ano 175 Galeno: Classifica diferentes nervos e tipos de dor 1500 1662 1784 1803 1828 1842 1846 1874... 01/05/2018 2 É integrante dos primeiros quatro sinais clássicos da inflamação É a percepção desagradável de uma sensação nociceptiva Não é um evento isolado, mas a sucessão de eventos de modos lineares e não lineares Hiperatividade defensiva, como um sintoma, uma queixa... Principal causa de procura ao médico EFEITOS DA DOR Cardiovascular ↑ da atividade cardíaca (↑ PA) Estimulação simpática ↑ consumo de oxigênio ↑ viscosidade sanguínea ↑ agregação plaquetária ↓ tempo de coagulação e fibrinólise Metabólicos Retenção de Na e água Hiperglicemia Maior nível de corpos cetônicos ↑ ácido lático ↑ do tônus simpático Gastrintestinais Diminuição do esvaziamento gástrico Psicoativos Medo Ansiedade Reclusão social Dificuldade de se relacionar alteração do humor insônia Urinários Diminuição da motilidade da uretra e da bexiga Dificuldade de urinar Neuroendrócrino Liberação de catecolaminas ↑ cortisol, ADH, glucagon Imunomodulador Stress físico e psicológico produz depressão à resposta imune 01/05/2018 3 American Pharmacists Association, 2004 US$ 80 bilhões: pessoas na faixa etária produtiva US$ 64 bilhões: perda de produtividade Quanto maior a escolaridade, menor a prevalência da dor 23,5% + 15 anos de estudo e 33,7% entre os analfabetos donas de casa (33,3%) aposentados (36,0%) autônomos (35,7%) 1. Estímulo Nociceptivo (ativação NC) 2. Ativação de terminais periféricos de fibras aferentes (αβ) 3. Liberação de mediadores (BK, Hist, 5HT, PGE, Subs. P...) 01/05/2018 4 FISIOPATOLOGIA NOCICEPTIVA 01/05/2018 5 FISIOPATOLOGIA NOCICEPTIVA MEDIAÇÃO QUÍMICA CONDUZ A LESÃO E AO PROCESSO INFLAMATÓRIO Tipo particular de NC (NC Silente) Dor inflamatória (NC Silente) 40% fibras C, 30% fibras Aδ + NC Silentes MANUTENÇÃO DO ESTÍMULO NC Através de mediadores químicos algiogênicos liberados no ambiente tissular Bradicinina, ACh, TNFα, Neuropeptídeos P, PgE2 Leucotrienos, Histamina, Tromboxana, NGF, AMPc ESTÍMULO NOCICEPTIVO (NC) Ativação das Fibras neuroperiféricas Potencial de ação das fibras Aδ e fibras C (NC) Condução NC ao SNC através do córtex cerebral 01/05/2018 6 SUBS. ALGOGÊNICAS NA DOR NA INFLAMAÇÃO Prostaglandina E2 (PGE2) Efeito sensibilizante nociceptor Quimiotaxia, Proinflamatórios algogênicos Leucotrienos Metabolito da degradação de membranas celulares Proinflamatórios algogênicos Tromboxana A persistência da agressão causa modificações no sistema nervoso periférico e sensibilização de fibras nervosas, com conseqüente hiperalgesia e aumento dos níveis de AMPc e cálcio nos nociceptores Agregação plaquetária persistente Prostaciclina Contraposto à tromboxana Contraposto à tromboxana Neuropolipeptideos (subs. P), Neurocinina A vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular Estimulam a degranulação de substancias proinflamatórias e algonênicas, manutenção da inflamação Bradicinina Aumento da permeabilidade, vasodilatação Contribui na propagação inflamatória Histamina Potente vasodilatador Contribui na propagação inflamatória Fator de crescimento nervoso (NGF) Efeito sensibilizante nociceptor Contribui na propagação inflamatória Serotonina Aumento da permeabilidade, vasodilatação Contribui na propagação inflamatória ALGUNS DOS PAPÉIS DOS ALGOGÊNICOS NA DOR E INFLAMAÇÃO FARMACOTERAPIA DA DOR E INFLAMAÇÃO 1. OPIOIDES 2. ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES (AINEs) 3. GLICOCORTICOIDES (AIEs) OUTROS → Barbitúricos, anticonvulsivantes, anestésicos... 01/05/2018 7 DOR LEVE → Analgésico de ação local (periférico) DOR MODERADA → Opioide fraco (codeína) + AINE DOR CRÔNICA → Opioide forte (morfina) NA DOR INTENSA - AGITAÇÃO, INSÔNIA Opioide + BDZ + Anti-Histamínico FARMACOTERAPIA 1. OPIOIDES Descoberto por Friedrich Wilhelm Adam SERTÜRNER, em 1804 Derivados do suco da papoula – Papaver somniferum Morfina, Codeína, Tebaína, Heroína, Fentanil... Causa efeitos centrais (sonolência, sedação, analgesia, depressão do SNC...) FARMACOCINÉTICA LIBERAÇÃO IM, EV e VO DISTRIBUIÇÃO Ligação às Pt plasmáticas é variável Maior distribuição nos órgãos mais vascularizados (cérebro, rim, pulmão...) Reservatório muscular (liberação lenta e prolongada – [ ↓ ]) METABOLISMO VO → Biotransformação hepática (efeito de 1ª passagem) EXCREÇÃO Excreção renal → MF II (ácido glicurônico) (Goodman e Gilman, 2012) 01/05/2018 8 RECEPTOR LIGANTES ENDÓGENOS EXEMPLO DE FÁRMACOS Receptor µ (mi) Encefalinas β-endorfinas Morfina, Buprenorfina, Metadona, Meperidina, Fentanila Receptor k (capa) Dinorfinas Butorfanol, Pentazosina Receptor δ (delta) Encefalinas β-endorfinas Baixa afinidade 01/05/2018 9 MECANISMO DE AÇÃO Analgesia e sedação (↑ no receptor µ) Dependência e euforia (relacionada ao receptor µ) Depressão do SNC (respiração, cardiovascular, TGI, biliar, uterino, renal): Respiratório → Diminuição da frequência respiratória Cardiovascular → Hipotensão e taquicardia TGI → Diminuição do peristaltismo e constipação Biliar → Relaxamento da musculatura, melhora dor do cálculo Uterino → Promove relaxamento evitando o trabalho de parto Renal → Promove liberação do ADH diminuindo a diurese ESTÍMULO NOCIVO QUÌMICO FÍSICO MICROBIOLÓGICO IMUNOLÓGICO → FASE AGUDA: Vasodilatação e ↑ permeabilidade → FASE SUBAGUDA: Quimiotaxia → FASE CRÔNICA: Degeneração e fibrose 2. AINEs (Anti-inflamatórios Não Esteroides) 01/05/2018 10 01/05/2018 11 MECANISMO DE AÇÃO 3. GLICOCORTICOIDES (AIEs) COMPOSTO POTÊNCIA ANTIINFLAMATÓRIA CORTISONA 0,8 PREDINISONA 4 PREDINISOLONA 4 TRIANCINOLONA 5 BETAMETASONA 25 DEXAMETASONA 25 OUTROS DESONIDA CLOBETASOL BUDESONIDA HIDROCORTISONA BECLOMETASONA 01/05/2018 12 INIBIÇÃO SÍNTESE PROTEICA ↓ Síntese de Citocinas ↓ Síntese de Quimiocinas ↓ Síntese dos Eicosanóisea ↓ Permeabilidade Vascular Inibição Leucocitária Inibição Humoral (AC) 01/05/2018 13 INDICAÇÃO CONTRA INDICAÇÃO POTENTE IMUNOSSUPRESSOR (transplantes) IMUNOSSUPRIMIDOS DOENÇAS AUTOIMUNES (lúpus, artrite reumatóide...) CRIANÇAS EM FASE DE CRESCIMENTO (diminuição a função osteoblástica aumento da osteoclástica) ARTRITE IDOSOS, MENOPAUSA (hipocalcemiantes) ANAFILÁXIA DIABETES MELLITUS (hiperglicemiante) ALERGIAS SINDROME DE CUSHINGTRAUMAS EDEMAS CEREBRAIS CORTISOL (Estímulo Noturno) (Liberação Diurna - Manhã) EIXO (ACTH - Adrenocorticotrófico) Hipófese → Hipotálamo → S. Renal (RETROALIMENTAÇÃO) AUMENTO (Hipercorticotismo) ESTERÓIDES ESTRESSE EXCESSIVO CORTICÓIDES ENDÓGENO (RARO) SINDROME DE CUSHING SÍNDROME DE CUSHING 01/05/2018 14
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