Resumo Fármacos para Síndrome Metabólica Gabriela Yang 2020

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Farmacologia aplicada à Síndrome Metabólica 
Por Gabriela Yang, Medicina UERJ 2020 
 
A Síndrome Metabólica designe-se como associação de resistência à insulina, obesidade central (associada ou não), 
hipertensão e dislipidemia, caracterizada pela coexistência de HDL baixo, triglicerídeos elevados, HA e disglicemia. 
 
 
Tratamento Farmacológico para Dislipidemia 
(Katzung, Capítulo 35) (Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose) 
A dislipidemia refere-se à anormalidade nos níveis de lipídeos plasmáticos (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, 
hiperlipidemia mista e baixos níveis de HDL). As dislipidemias podem ser classificadas em hiperlipidemias (níveis 
elevados de lipoproteínas) e hipolipidemias (níveis plasmáticos de lipoproteínas baixos). 
 
Lipoproteína Apolipoproteínas 
principais 
Função 
Quilomícrons B48, AI, CII, E A maior lipoproteína. Sintetizada pelo 
intestino após uma refeição. Não está 
presente no plasma normal em jejum. 
Principal carreador dos triglicerídeos da dieta. 
Lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) B100, CII, E Sintetizada no fígado. Principal carreadora dos 
triglicerídeos produzidos de forma endógena. 
Lipoproteína de densidade baixa (LDL) B100 Gerada pela VLDL na circulação. Principal 
carreadora do colesterol. 
Lipoproteína de alta densidade (HDL) AI, AII 
 
A menor, porém, a mais abundante. Função 
protetora. Transporta o colesterol dos tecidos 
extra-hepáticos para o fígado a fim que seja 
excretado. 
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De acordo com a classificação laboratorial, divide-se a fração lipídica alterada em: 
 
Hipercolesterolemia isolada Aumento isolado do LDL-c (LDL-c ≥ 160 mg/dL) 
Hipertrigliceridemia isolada Aumento isolado das triglicérides (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se a amostra for 
obtida sem jejum) 
Hiperlipidemia mista Aumento do LDL-c (LDL-c ≥ 160 mg/dL) e dos TG (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se 
a amostra for obtida sem jejum). Se TG ≥ 400 mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula de 
Friedewald é inadequado, devendo-se considerar a hiperlipidemia mista quando o não 
HDL-c ≥ 190 mg/dL. 
HDL-c baixo Redução do HDL-c (homens < 40 mg/Dl e mulheres < 50 mg/dL) isolada ou em 
associação ao aumento de LDL-c ou de TG. 
 
Observação: O tabagismo constitui um importante fator de risco para doença coronariana, estando associado a 
uma redução dos níveis de HDL, comprometimento da redução do colesterol, efeitos citotóxicos no endotélio, 
oxidação aumentada das lipoproteínas e estimulação da trombogênese. O diabetes, que também representa um 
importante fator de risco, é outra fonte de estresse oxidativo. 
A estratégia primária consiste na modificação no estilo de vida. Entre as medidas, podemos citar: terapia 
nutricional, controle de peso corporal, redução de bebida alcoólica, aumento da atividade física e cessação do 
tabagismo. 
O início da terapia medicamentosa das dislipidemias depende do risco para doença cardiovascular aterosclerótica 
estimado em 10 anos (ASCVD risk). E, a decisão quanto ao uso de terapia farmacológica para a hiperlipidemia 
baseia-se no defeito metabólico específico e no seu potencial de causar aterosclerose ou pancreatite. 
• Risco cardiovascular do paciente: Em pacientes de muito alto ou alto risco cardiovascular, o tratamento da 
dislipidemia deve incluir medicamentos já em associação com as modificações do estilo de vida a serem 
propostas. Para os pacientes de risco moderado ou baixo, o tratamento será iniciado apenas com as 
medidas do estilo de vida, com a associação, em uma segunda etapa, de medicamentos, se necessário, para 
obtenção das metas definidas do LDL-c. O tempo de reavaliação após a implantação das medidas de 
modificações do estilo de vida pode ser de 3 a 6 meses. 
• Tipo de dislipidemia presente: Define a escolha da classe terapêutica. 
Os medicamentos hipolipemiantes costumam ser divididos nos que agem predominantemente nas taxas séricas de 
colesterol (colesterolemia) e naqueles que agem predominantemente nas taxas de TG. 
A dieta deve ser mantida para a obtenção de todo potencial do esquema farmacológico. Esses fármacos devem ser 
evitados em mulheres gravidas, possíveis de engravidar e durante o aleitamento. Todos os fármacos que alteram 
as concentrações plasmáticas de lipoproteína podem exigir um ajuste das doses dos anticoagulantes varfarina e 
indandiona. 
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Medicamentos com ação predominante na colesterolemia: 
Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos recomendados são as estatinas, que podem ser administradas 
em associação à ezetimiba, à colestiramina e, eventualmente, aos fibratos ou ao ácido nicotínico. 
 
 Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) 
Compostos análogos estruturais da HMG-CoA, atuam na inibição competitiva da enzima HMG-CoA redutase, etapa 
limitante da biossíntese de colesterol – mecanismo de ação. São eles: lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, 
pravastatina, sinvastatina, rosuvastatina e pitavastatina. 
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A redução da síntese endógena de colesterol e subsequente depleção 
intracelular estimula a liberação de fatores transcricionais (via ativação de 
SREBP2) e, consequentemente, a síntese e a expressão na membrana 
celular hepática de receptores para captação do colesterol circulante, 
como o LDLR, aumentando a remoção de LDL da corrente sanguínea – 
efeitos farmacológicos. Assim, a ação das estatinas pode potencialmente 
influenciar em todo conjunto das lipoproteínas circulantes que interagem 
com o LDLR, como a LDL, a VLDL e os remanescentes de quilomícrons. 
Outros efeitos pleiotrópicos observados incluem diminuição do estresse 
oxidativo e da inflamação vascular, com aumento da estabilidade das 
lesões ateroscleróticas (impedindo a migração de monócitos e a secreção 
de metaloproteínas por macrófagos), melhora da função endotelial 
(produção de óxido nítrico), redução da agregação plaquetária e níveis de 
fibrinogênio. Além disso, as estatinas reduzem os TG, em geral, tanto mais quanto maios a sua capacidade de reduzir 
o LDLc. Com relação à HDLc, as estatinas podem elevar suas taxas, mas com pequeno aumento percentual. 
Em relação à farmacocinética, apresentam uma absorção variável. A sinvastatina e lovastatina são administrados 
como lactona inativos, e precisam ser metabolizados no fígado para forma beta-hidroxila ativos, enquanto a 
pravastatina já se apresenta como lactona aberto e ativo. Todos esses fármacos sofrem elevada extração de primeira 
passagem hepática; sendo a maior excretada na bile. 95% ligam-se às proteínas plasmáticas. O pico após a dose 
oral é de 1-4h; e meia vida plasmática varia de 1 a 3 horas, à exceção da atorvastatina (1h), da pivastatina e 
sinvastatina (12h) e da rosuvastatina (19h). Como a síntese de colesterol ocorre predominantemente à noite, os 
inibidores da redutase, à exceção da atorvastatina e da rosuvastatina, devem ser administrados à noite, quando em 
uma dose única ao dia. 
Esses fármacos são mais efetivos na redução dos níveis de LDL (fundamentalmente relacionada à dose inicial), além 
de serem indicados para hipercolesterolemia e dislipidemia mista. Tornou-se padrão iniciar a terapia com a redutase 
imediatamente após a ocorrência de síndromes coronarianas agudas, independentemente dos níveis de lipídeos; 
sendo capaz de reduzir eventos e mortes cardiovasculares. Desse modo, está indicado em terapias de prevenção 
primária e secundária como primeira opção. Para tanto, deve-se maximizar a intensidade do tratamento e reforçar 
a importância da aderência (“maior dose tolerável”); cabendo ressaltar que o uso de “não estatinas” como 
monoterapia ou em associação ainda não está bem estabelecido. 
Efeitos colaterais são raros no tratamentocom estatinas (normalmente são bem tolerados). Dentre estes, os efeitos 
musculares são os mais comuns e podem surgir em semanas ou anos após o início do tratamento. Variam desde 
miopatia, mialgia, com ou sem elevação da creatinoquinase (CK), até a rabdomiólise. A dosagem de CK deve ser 
avaliada no início do tratamento, principalmente em indivíduos de alto risco de eventos adversos musculares. A 
avaliação basal das enzimas hepáticas (ALT e AST), que podem elevar, deve ser realizada antes do início da terapia 
com estatina. Durante o tratamento, deve-se avaliar a função hepática quando ocorrerem sintomas ou sinais 
sugerindo hepatotoxicidade (fadiga ou fraqueza, perda de apetite, dor abdominal, diarreia, flatulência, urina escura 
ou aparecimento de icterícia). Sobre contraindicação, evita-se seu uso durante a gestação (categoria de risco X) ou 
lactantes, bem como pacientes com doença hepática ativa. 
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 Sequestradores de ácido biliar 
As resinas catiônicas (colestiramina, colestipol e colesevelam), ou sequestradores dos ácidos biliares (com carga 
negativa), atuam reduzindo/impedindo a reabsorção enteral de ácidos biliares (no terço distal do íleo), por meio da 
ligação não covalente no lúmen intestinal – mecanismo de ação. Como resultado, há excreção fecal do composto 
resina + ácido biliar, e redução aumentada de colesterol e ácidos biliares (sintetizados a partir do colesterol) no 
fígado por 7α-hidroxilação, que costuma ser controlada pelos ácidos biliares por feedback negativo. 
Em relação aos efeitos farmacológicos, ocorre depleção do colesterol celular hepático, estimulando a síntese de 
LDLR, redução dos níveis plasmáticos de LDL e de colesterol endógeno. Como consequência deste estímulo à síntese, 
pode ocorrer aumento compensatório na atividade de HMG-CoA redutase e aumento da produção de VLDL e, 
consequentemente, de TG plasmáticos. Assim sendo, mostram-se úteis apenas em casos de elevações isoladas da 
LDL (dose-dependente). Em pacientes que apresentam hipertrigliceridemia, os níveis de VLDL podem aumentar 
ainda mais durante o tratamento com resinas, devendo ser usadas com cautela, particularmente se houver níveis 
acima de 400 mg/dL (contraindicação), e exigindo a adição de um segundo agente (como niacina). 
Além disso, a ativação diminuída do receptor FXR pelos ácidos graxos também pode melhorar o metabolismo da 
glicose em pacientes com diabetes. Este último efeito decorre da secreção aumentada do peptídeo 1 semelhante 
ao glucagon, a incretina, pelo intestino, aumentando assim a secreção de insulina. 
A indicação da adição de colestiramina ao tratamento com estatinas pode ser recomendada quando a meta de 
LDL-c não é obtida apesar do uso de estatinas potentes em doses efetivas – agente de segunda linha; e, em 
hipercolesterolemia em jovens (<25 anos de idade). Por não ser absorvida para a circulação sistêmica, tem sido 
recomendada para crianças (>11 anos) hipercolesterolêmicas, isoladamente ou em associação com estatinas, e é o 
único fármaco liberado para mulheres no período reprodutivo sem método anticoncepcional efetivo, e durante os 
períodos de gestação e amamentação. Podem ser úteis para aliviar o prurido em pacientes que apresentam 
colestase e acúmulo de sais biliares. Como as resinas ligam-se aos glicosídeos digitálicos, podem ser úteis na 
intoxicação digitálica. 
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Devem ser administradas longe de outros medicamentos, pois podem interferir na absorção de muitos deles. 
Recomenda-se que sejam tomados os remédios rotineiros 1 hora antes da tomada da colestiramina e/ou 4 horas 
depois desta. Entretanto, administradas com as refeições para maximizar a sua ligação aos ácidos biliares. 
Os principais efeitos colaterais, mais comuns em idade avançada e doses elevadas, relacionam-se ao aparelho 
digestivo, por interferir na motilidade intestinal: constipação (particularmente em idosos), dispepsia (minimizada 
com preparo prévio e manutenção em refrigerador), plenitude gástrica, náuseas, flatulência e meteorismo, além de 
exacerbação de hemorroidas preexistentes e esteatorreia. Raramente, pode ocorrer obstrução intestinal e acidose 
hiperclorêmica em idosos e crianças, respectivamente. Diminui, eventualmente, a absorção de vitaminas 
lipossolúveis (A, D, E e K) e de ácido fólico. A suplementação destes elementos em crianças ou, eventualmente, em 
adultos pode ser necessária. O tempo de protrombina deve ser medido com frequência em pacientes em uso de 
resinas e anticoagulantes. 
É uma das drogas hipolipemiantes mais antigas; sendo talvez a mais segura, pois não é absorvida pelo intestino. 
Observação: As resinas carecem de efeito em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota, que não 
apresentam receptores funcionais, enquanto podem ser úteis para pacientes com estados heterozigotos 
combinados com deficiência de receptores. 
 
 Ezetimiba 
É um inibidor da absorção de colesterol na borda em escova (membrana apical) do intestino delgado, atuando 
seletivamente nos receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol (e fitoesterois) – mecanismo 
de ação. A inibição da absorção de colesterol (em grande parte do colesterol biliar) leva à diminuição dos níveis de 
colesterol (cerca de 50%) hepático e ao estímulo à síntese de LDLR, com consequente redução do nível plasmático 
de LDL-c, redução modesta de TG e aumento discreto de HDL. 
A ezetimiba mostra-se efetiva até mesmo na ausência de colesterol dietético, visto que ela inibe a reabsorção do 
colesterol excretado na bile. 
Em relação à farmacocinética, é rapidamente absorvida pelo enterócito, apresenta glicuronidação extensa 
(alcançando níveis sanguíneos máximos em 12 a 14 horas), sofre circulação entero-hepática e sua meia-vida em 12 
a 14 horas. As concentrações plasmáticas de eczetimiba aumentam de modo significativo quando o fármaco é 
administrado com fibratos e diminuem quando administrado com colestiramina e resinas. Não há qualquer 
interação significativa com a varfarina ou a digoxina. 
A ezetimiba associada à estatina reduziu eventos cardiovasculares em pacientes com estenose aórtica degenerativa, 
doença renal crônica e após síndrome coronária aguda (em comparação com monoterapia com sinvastatina). A 
ezetimiba isolada constitui opção terapêutica em pacientes que apresentam intolerância às estatinas. 
A ezetimiba é empregada na dose única de 10 mg ao dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou 
sem alimentação, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Não há relatos de efeitos 
colaterais importante, sendo em geral relacionados com o trânsito intestinal. Há raras reações alérgicas. Por 
precaução, recomenda-se que ela não seja utilizada em casos de dislipidemia com doença hepática aguda. 
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Medicamentos que atuam predominantemente nas triglicérides 
No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são prioritariamente indicados os fibratos e, em segundo lugar, o 
ácido nicotínico ou a associação de ambos. Pode-se ainda utilizar, nesta dislipidemia, os ácidos graxos ômega 3, 
isoladamente ou em associação com outros fármacos. Na hiperlipidemia mista, a taxa sérica de TG deve orientar 
como o tratamento farmacológico será iniciado. 
 
 Fibratos (ativadores PPAR-α) 
São fármacos derivados do ácido fíbrico tem como mecanismo de 
ação estimular os receptores nucleares denominados “Receptores 
Alfa Ativados da Proliferação dos Peroxissomas” (PPAR-α). Este 
estímulo leva ao aumento da produção e da ação da LPL, responsável 
pela hidrólise intravascular dos TG, e à redução da ApoC-III, 
responsável pela inibição da LPL (isto é, inibidor da lipólise). Também 
leva a maior síntese da ApoA-I e, consequentemente, de HDL. O 
aumento dos níveis de HDL-colesterolé resultante da redução dos 
níveis plasmáticos de triglicerídeos, com diminuição da troca de 
triglicerídeos em HDL, em vez de ésteres de colesterol. Reduz as taxas 
séricas de TG, que deve ser mais pronunciada quanto maior o valor 
basal da trigliceridemia; visto que aumentam a lipólise dos triglicerídeos das liporproteínas pela LPL. A lipólise 
intracelular no tecido adiposo encontra-se diminuída. Os níveis de VLDL diminuem, devido, em parte, à secreção 
diminuída pelo fígado. Sua ação sobre o LDL-c é variável, podendo diminuí-lo, não o modificar ou até aumentá-lo. 
Mecanismo de ação e Efeitos farmacológicos 
↑ apoA-I e II nos hepatócitos ↑ HDL plasmático 
↓ apoC-III nos hepatócitos ↑ LPL no leito vascular muscular 
↑ captação de AG pelas células musculares ↑ oxidação de AG nas células musculares 
↑ oxidação de AG nos hepatócitos 
↓ síntese de TG ↓ TG plasmático 
 
Os fibratos são indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena (em que predomina as VLDLs) quando 
houver falha das medidas não farmacológicas, além da disbetalipoproteinemia. Quando os TG forem muito elevados 
(>500mg/dL) são recomendados, inicialmente, junto das medidas não farmacológicas e no tratamento da 
dislipidemia mista com predomínio de hipertrigliceridemia. Os efeitos do fenofibrato sobre a doença microvascular 
do paciente com diabetes melito tipo 2 incluem: redução da incidência e a progressão da retinopatia, diminuição 
da micro e macroalbuminúria, e retardamento da perda de função renal. Além disso, diminuiu as amputações, 
principalmente distais. 
É infrequente a ocorrência de efeitos colaterais graves durante tratamento com fibratos, levando à necessidade da 
interrupção do tratamento. Podem ocorrer: distúrbios gastrintestinais (mais comuns), mialgia, astenia, litíase biliar 
(mais comum com clofibrato e genfibrozila), diminuição de libido, erupção cutânea (exantema), prurido, cefaleia e 
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perturbação do sono. Aumento de enzimas hepáticas, fosfatase alcalina e/ou CK pode ser observado. Casos de 
miopatia e rabdomiólise têm sido descritos com o uso da associação de estatinas) com gemfibrozila. Recomenda-
se, por isso, evitar esta associação. O fenofibrato é o fibrato de escolha para uso em associação a uma estatina. 
Recomenda-se também cautela nas seguintes condições clínicas: portadores de doença biliar; uso concomitante de 
anticoagulante oral como varfarina (pois aumenta risco de sangramento), cuja posologia deve ser ajustada; 
pacientes com função renal diminuída; e associação com estatinas. 
Os fibratos disponíveis são: bezafibrato, ciprofibrato, etofibrato, fenofibrato e genfibrozil. 
 
 Niacina (ácido nicotínico) 
Vitamina hidrossolúvel do complexo B (B3) e componente de NAD e NADP, cofatores no metabolismo intermediário. 
Em relação à farmacocinética, é convertida no organismo em amida, que é incorporada ao NAD; é excretada na 
urina em sua forma inalterada, bem como na forma de vários metabólitos. 
Seu mecanismo de ação e subsequente efeito farmacológico consiste em: 
(1) Inibição da lipase hormônio-sensível no tecido adiposo (GCPR), por meio da sinalização mediada por 
receptores: Redução do transporte de AGL para o fígado, redução da síntese hepática de TG, redução da 
produção hepática de VLDL e, consequentemente, os níveis de LDL. 
(2) Redução da depuração de apoA-I: Aumento dos níveis de HDL (somado à diminuição do seu catabolismo). 
Assim, sendo, reduz TG (até 45%) e LDL (até 20%); aumenta HDL (até 30%). Além disso, a niacina não exerce qualquer 
efeito na produção de ácidos biliares. A excreção de esteróis neutros nas fezes aumenta muito quando o colesterol 
é mobilizado dos reservatórios teciduais, e um novo estado de equilíbrio dinâmico é alcançado. Os níveis de 
fibrinogênio estão reduzidos, e os níveis do ativador do plasminogênio tecidual parecem aumentar. 
 
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O ácido nicotínico pode, excepcionalmente, ser utilizado em pacientes com HDL-C baixo isolado, mesmo sem 
hipertrigliceridemia associada, e como alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em 
portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista. Mostra-se útil em pacientes com 
hiperlipidemia combinada, bem com naqueles com disbetalipoproteinemia. Agente mais efetivo para aumentar os 
níveis de HDL e único capaz de reduzir a Lp (a). 
Entre os efeitos adversos, a maioria dos indivíduos apresenta vasodilatação cutânea inócua e sensação de calor 
(rubor e prurido facial) após cada dose, quando se inicia a niacina ou quando se aumenta a dose. A administração 
de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou ibuprofeno atenua esse efeito mediado pelas prostaglandinas. Além disso, pode 
ocorrer exantema, ressecamento da pele ou das mucosas e acantose nigricans. Alguns apresentam náuseas, 
dispepsia (minimizada pela administração com as refeições) e desconforto abdominal. E, mais gravemente, 
hepatotoxicidade e hiperglicemia. 
Devido a menor tolerabilidade com a forma de liberação imediata (rubor e prurido) e à descrição de 
hepatotoxicidade com a forma de liberação lenta, tem sido preconizado seu uso na forma de liberação intermediária, 
com melhor perfil de tolerabilidade. 
Sobre os cuidados, deve-se: monitorar enzimas hepáticas, ácido úrico, glicemia em jejum; usar com cautela em 
diabéticos ou pacientes com resistência à insulina; reduzir a dose de estatina quando em combinação com a mesma 
(aumento do risco de miopatia); e evitar em pacientes com história de úlcera gástrica e gota. 
O aparecimento de acantose nigrians contraindica o uso de niacina, em virtude de sua associação à resistência à 
insulina. A niacina não deve ser usada quando ALT, AST ≥ 2-3x LSN, apresenta sintomas cutâneos, hiperglicemia 
persistentes, gota aguda, dor abdominal ou sintomas GI inexplicáveis e houver fibrilação atrial de início recente e 
perda de peso. 
 
 Novos fármacos 
 Inibidores PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) 
Sabe-se que a funcionalidade e o número de LDLR expressos na superfície dos hepatócitos constitui fator 
determinante dos níveis plasmáticos de LDL. A LDL circulante se liga aos LDLR na superfície do hepatócito, libera 
seu conteúdo para o endossoma e, posteriormente, o receptor é reciclado de volta à superfície do hepatócito, para 
captar mais partículas de LDL do plasma. Em condições normais, o LDLR refaz este ciclo aproximadamente 150 
vezes, até que seja degradado. A PCSK9 é uma enzima que desempenha um papel importante no metabolismo 
lipídico, modulando a densidade de LDLR. Sintetizada no núcleo celular e secretada pelos hepatócitos, liga-se aos 
LDLR na circulação, favorecendo sua degradação. 
Assim, esse anticorpo monoclonal contra PCK9 tem como mecanismo de ação a inibição da PCSK9 previne a 
ligação do LDLR à PCSK9 e a subsequente degradação lisossomal do LDLR, aumentando a densidade de receptor 
na superfície do hepatócito e a depuração das partículas circulantes de LDL. 
São representantes dessa classe: alirocumabe e evolocumabe. Ambos são aplicados por meio de injeção subcutânea. 
Sobre suas características farmacocinéticas, apresentam biodisponibilidade de 85%; Vd 0,04 a 0,05L/kg; tempo 
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para atingir steady state é de 2 a 3 dias; o metabolismo não se aplica; eliminação por ligação ao alvo e por vias 
proteolíticas; e tempo de meia vida de 17 a 20 dias. Os principais efeitos adversos são tratamento descontinuado, 
reação local de injeção, mialgia e desordens neurocognitivos. 
 
 
 Outros medicamentos: 
Ácidos graxos ômega 3 (EPA + DHA), em altas doses (4 a 10g ao dia), reduzem os TG e aumentam discretamente 
o HDL-c, podendo, entretanto, aumentar o LDL-c. Seus efeitos no perfil lipídico são dose-dependentes e resultam 
de uma variedadede mecanismos, entre os quais a diminuição da produção de VLDL e o aumento de seu 
catabolismo. 
Fitoesterois são um grupo de esteroides alcoólicos e ésteres, que ocorrem exclusivamente em plantas e vegetais; 
sendo sua fonte óleo vegetal, cereal, grão e demais vegetais. A ação dos fitosteróis no intestino delgado ocorre em 
três etapas: (1) incorporação às micelas que permitem o transporte destes até a borda em escova do enterócito; (2) 
transporte dos esteróis das micelas para o interior do enterócito via transportador NPC1-L1; (3) transporte de volta 
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à luz intestinal pelos cotransportadores ABC G5/G8. O consumo de fitosteróis reduz a absorção de colesterol, 
principalmente por comprometimento da solubilização intraluminal (micelas). Existe relação inversa entre o 
consumo habitual de fitoesteróis na dieta e os níveis séricos de colesterol ou de LDL-c. Considera-se que, em média, 
o consumo de 2g ao dia reduza em cerca de 10% o LDL-c. 
Também são novos fármacos: inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol; inibidor da proteína 
de transferência de triglicérides microssomal; inibidores da síntese de apolipoproteína B (antissenso anti-ApoB); 
inibidores da síntese de apolipoproteína C-III (antissenso anti-ApoC-III); antissenso antiapolipoproteína C-III; e, 
lipase ácida lisossômica recombinante humana. 
 
 
 
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Tratamento Farmacológico para Obesidade 
(Rang & Dale, Capítulo 32) (ABESO, Atualização das Diretrizes para o Tratamento Farmacológico da Obesidade e do Sobrepeso) 
O sucesso no tratamento da obesidade depende da magnitude da perda de peso e da redução dos fatores de risco 
presentes no início do tratamento. E, fundamenta-se nas intervenções para modificação do estilo de vida, na 
orientação dietoterápica, no aumento da atividade física e em mudanças comportamentais. Uma 
intervenção/resposta terapêutica para perda de peso é eficaz quando há redução maior ou igual a 1% do peso 
corporal por mês, atingindo pelo menos 5% em 3 a 6 meses; há melhora dos fatores de risco presentes no início do 
tratamento; e há manutenção sustentada desta perda de peso. 
O uso de medicamentos no tratamento da obesidade e sobrepeso está indicado quando houver falha do tratamento 
não farmacológico, em pacientes: 
• com IMC igual ou superior a 30 kg/m²; 
• com IMC igual ou superior a 25 kg/m² associado a outros fatores de risco, como a hipertensão arterial, DM 
tipo 2, hiperlipidemia, apneia do sono, osteoartrose, gota, entre outras; 
• ou com circunferência abdominal maior ou igual a 102cm (homens) e 88cm (mulheres). 
As estratégias para ação antiobesidade consistem em: 
• Redução da ingestão energética 
• Bloqueio da absorção de nutrientes 
• Aumento da termogênese 
• Modulação do metabolismo/armazenamento de gordura 
• Modulação da regulação central da massa corporal 
No passado, foram testados muitos tipos de agentes “anorexígenos” (por exemplo, supressores do apetite), 
incluindo o agente de desacoplamento dinitrofenol (DNP), as anfetaminas, a dexfenfluramina e a fenfluramina. 
Todos foram retirados do uso clínico por causa dos seus efeitos adversos. O DNP bloqueia a produção de ATP 
mitocondrial desviando o metabolismo energético para gerar calor em vez de ATP e aumentando a taxa de 
metabolismo global, que pode causar hipertermia fatal. A dexfenfluramina e fentermina por causar valvopatia 
cardíaca e hipertensão pulmonar primária. E, a rimonabanto por depressão, ansiedade e suicídio. 
No Brasil, atualmente, há cinco medicamentos registrados para o tratamento da obesidade: sibutramina, 
anfepramona (dietilpropiona), femproporex, mazindol, e orlistate, cujas prescrição e venda necessitam da receita B2 
(psicotrópicos e anorexígenos) e são vedadas quando acima das doses recomendadas. 
 
 Sibutramina 
A sibutramina é um inibidor da recaptação da serotonina (5-HT) e da noreadrenalina nas terminações nervosas do 
SNC, mais especificamente, nos pontos hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar, e esta ação tem efeitos 
anorexígenos e sacietógenos, levando à redução da ingestão alimentar e perda de peso (ou massa corporal) dose-
dependente, sendo esta associada possivelmente através do aumento da termogênese mediada pelo sistema 
nervoso simpático e à diminuição dos fatores de risco relacionados com a obesidade. Além disso, relata-se que 
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produz redução da medida da cintura (gordura visceral), diminuição dos triglicerídeos plasmáticos e das 
lipoproteínas com densidade muito baixa, mas aumento das lipoproteínas de alta densidade. Há efeitos benéficos 
na hiperinsulinemia e no metabolismo da glicose. Sendo assim, a sibutramina é eficaz no tratamento da obesidade, 
do sobrepeso e dos componentes da síndrome metabólica, em conjunto com aconselhamento nutricional e 
incentivo à prática de atividade física. 
Os efeitos colaterais mais comuns são: xerostomia, constipação, cefaleia e insônia, que ocorrem em 10 a 20% dos 
casos; sintomas como irritabilidade, ansiedade, náuseas, taquicardia e elevação pressórica são menos frequentes. 
As contraindicações englobam: IMC <30 kg/m2, histórico de DM tipo 2 com pelo menos outro fator de risco (HAS, 
dislipidemia, tabagismo, nefropatia), histórico de DAC (angina, IAM), insuficiência cardíaca, taquicardia, DAOP, 
arritmia, doença cerebrovascular, HAS mal controlada (>145/90 mmHg), idade > 65 anos, crianças e adolescentes, 
histórico ou presença de transtornos alimentares e uso de outros medicamentos de ação central para redução do 
peso ou transtornos psiquiátricos. É vedada a prescrição de medicamentos ou fórmulas medicamentosas que 
contenham a substância sibutramina acima de 15 mg/dia. 
 
 Orlistate 
O orlistate tem ação intestinal, age inibindo reversivelmente lipases gástricas e pancreáticas (por meio da reação 
com resíduos de serina nos locais ativos das lípases), impedindo a degradação da gordura da dieta a ácidos graxos 
e glicerol, reduzindo em 30% a absorção das gorduras ingeridas, que são eliminadas com a excreção fecal. Menos 
do que 1% do medicamento é absorvido e não há ação em SNC. 
O orlistate reduz circunferência abdominal, IMC, pressões arteriais sistólica e diastólica, glicemia de jejum, 
hemoglobina glicada, colesterol total e colesterol LDL (LDLc) em pacientes com DM tipo 2. Relatou-se, também, 
que ele reduz os níveis de leptina e da pressão arterial, protege contra as alterações da secreção biliar induzidas 
pela perda de peso, retarda o esvaziamento gástrico e a secreção gástrica e melhora vários parâmetros metabólicos 
importantes sem interferir na liberação ou ação dos hormônios da tireoide ou outros hormônios importantes. Não 
induz alteração no gasto de energia. 
Entre os efeitos adversos, podemos citar: diarreia (deve-se evitar alimentos ricos em lipídeos), fezes oleosas, 
redução da absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), flatulência, borborigmos e incontinência fecal. 
 
 Análogo do GLP-1 
O liraglutida é um análogo dos peptídeos semelhantes ao glucagon (GLP-1) com 97% de homologia estrutural ao 
GLP-1 humano. Usada para tratar diabetes tipo 2, apresenta uma meia-vida de cerca de 13 horas e pode ser 
administrado uma vez ao dia por via subcutânea. Seus mecanismos mediadores na redução de peso são 
provavelmente relacionados a uma combinação de efeitos no trato gastrointestinal e no cérebro. O GLP-1 ativo 
inibe o apetite e o aporte energético tanto em indivíduos normais quanto em obesos, assim como em pacientes 
com DM2, além de retardar o esvaziamento gástrico. Entre seus efeitos colaterais incluem náusea, vômito, diarreia, 
vertigem, cefaleia e relatos de pancreatite. Suas principais desvantagens são administração via parental e alto custo. 
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Observação: GLP-1 humano é secretado pelascélulas endócrinas do epitélio e do intestino e tem ações: 
Aumento da sensibilidade de insulina 
 
 
 
Ação no pâncreas e no fígado 
Aumento da biossíntese de insulina 
Aumento da proliferação e a neogênese das células beta pancreáticas 
Diminuição do apoptose das células beta pancreáticas 
Aumento da captação e armazenamento de glicose 
Diminuição da produção hepática de glicose 
Aumento da disponibilidade de insulina circulante 
Inibição da secreção do glucagon 
Melhor esvaziamento gástrico Ação no estômago 
Maior cardioproteção Ação no coração 
Maior DC 
Neuroproteção Ação no SNC 
Menor apetite e maior saciedade 
 
 Outros medicamentos: 
Anfepramona (dietilpropiona), agente catecolaminérgico, age no sistema nervoso central (SNC) aumentando a 
liberação de noradrenalina dentro da fenda sináptica dos neurônios hipotalâmicos, estimulando os receptores 
noradrenérgicos e inibindo a fome. É eficaz no tratamento da obesidade em conjunto com o aconselhamento 
nutricional e o incentivo à prática de atividade física. A perda de peso esteve associada à melhora dos fatores de 
risco cardiometabólicos. O femproporex é um inibidor do apetite de ação catecolaminérgica, que atua no SNC. 
Os principais efeitos colaterais da anfepramona do femproporex estão relacionados à ação noradrenérgica, sendo 
mais frequentes são secura na boca, insônia, cefaleia e obstipação intestinal; mais raramente, irritabilidade, euforia 
e taquicardia. A anfepramona é contraindicada em pacientes com hipertensão arterial não controlada e não deve 
ser recomendada a pacientes com história de doença cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, acidente 
vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e arritmias cardíacas. É contraindicada em pacientes com 
distúrbios psiquiátricos e antecedentes de adição, podendo nestes casos levar à dependência química. Não existem 
estudos em gestantes ou lactantes. É vedada a prescrição de medicamentos com a substância anfepramona acima 
de 120 mg/dia; e, femproporex, acima de 50 mg/dia. 
Mazindol é um derivado tricíclico, não anfetamínico, que tem ação no SNC, bloqueando a recaptação de 
noradrenalina nas terminações pré-sinápticas. É eficaz no tratamento da obesidade e do sobrepeso e há evidências 
da redução dos fatores de risco cardiometabólicos, provavelmente dependentes da perda de peso. Os principais 
efeitos colaterais observados foram: boca seca, constipação, náuseas, distúrbios do sono e tonturas. Quadros de 
agitação são raros e o potencial de abuso é baixo. É um fármaco bem tolerado, e seu uso pode ser indicado em 
adultos sem doença cardiovascular ou doenças psiquiátricas associadas. Não existem estudos em gestantes ou 
lactantes. É vedada a prescrição de medicamentos com a substância acima de 3 mg/dia. 
Lorcaserina é um agonista 5-HT2c, que ativa vias centrais da melanocortina, trazendo como efeito a anorexia e o 
aumento do gasto energético. Apresenta uma seletividade 18x maior que agonista 5-HT2A (que provocar psicose) 
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e 104x que agonista 5-HT2B (que pode levar à disfunção valvar e hipertensão pulmonar). Entre os efeitos adversos 
estão cefaleia, tonteira e náusea. Deve-se atentar a interação com outros medicamentos serotoninérgicos. 
Fentermina + topiramato, é um simpatomimético indireto utilizado como anticonvulsivante. É um antagonista de 
receptores AMPA e reduz compulsão alimentar. Parece ser segura e reduzir morte e eventos cardiovasculares. Foi 
retirada do mercado. 
Bupropiona + naltrexona, em conjunto, aumentam o gasto energético: naltrexona diminui a auto-inibição da 
POMC mediada pela beta-endorfina, enquanto que bupropiona aumenta DA no POMC superresistência à leptina e 
alfa-MSH. Estão associadas também a aumento da frequência cardíaca e pressão arterial. Em avaliação. 
 
Em relação à associação medicamentosa, o orlistate (medicamento sem ação central) pode ser utilizado em 
associação com a sibutramina (C) e possivelmente também pode ser associado ao femproporex e à anfepramona. 
Qualquer associação entre medicações antiobesidade com ação central está contraindicada, sendo esta prática 
vedada pelo Conselho Federal de Medicina.