Aula 14 GENÉTICA DO CÂNCER

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SDE0010 – GENÉTICA 
Aula 14: GENÉTICA DO CÂNCER 
Genética 
Conteúdo desta Aula 
AULA 14: GENÉTICA DO CÂNCER 
1. Base genética do câncer; 
2. Oncogenes; 
3. Leucemia; 
4. Linfoma; 
5. Genes supressores de tumores; 
6. Câncer e o meio ambiente. 
Genética do Câncer 
Genética 
Definição 
 
 Câncer é um nome geral utilizado para 
descrever doenças que envolvem proliferação 
descontrolada de células (neoplasias) que 
acabam produzindo massas celulares ou 
tumores (neoplasmas). Para que um 
neoplasma se torne um câncer (tumor 
maligno) é necessário que seu crescimento 
tenha perdido o controle e seja capaz de 
invadir tecidos vizinhos (metástase), 
espalhando para locais mais distantes. Os 
tumores que não apresentam a capacidade de 
invasão ou de produzirem metástases são 
chamados de benignos. 
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Genética do Câncer 
Genética 
Genética do câncer 
 
 Existem três tipos principais de cânceres: 
sarcomas, nos quais os tumores são 
originados de células de tecidos 
mesenquimais, como ossos, músculos, tecidos 
conjuntivos ou de tecidos nervosos; 
carcinomas, derivados de células epiteliais, 
como as que revestem o intestino, brônquios 
e dutos mamários; e os neoplasmas 
hematopoiéticos e linfoides, como as 
leucemias e os linfomas, que se espalham da 
medula óssea, sistema linfático e sangue 
periférico. 
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Base genética do câncer 
 
 As neoplasias ocorrem por um desbalanço entre a 
proliferação celular e a remoção celular por morte 
celular programada (apoptose). O câncer se 
desenvolve por mutações em um ou vários genes que 
regulam o crescimento celular e a apoptose. 
Os cânceres são decorrentes de síndromes 
hereditárias, a mutação inicial que causa câncer é 
herdada através da linhagem germinativa e 
consequentemente presente em cada célula do 
corpo. 
 Uma grande proporção dos cânceres é de origem 
esporádica, originam de mutações que ocorrem em 
uma única célula somática, e acaba desenvolvendo 
o câncer. 
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Genética 
Base genética do câncer 
 
 Como a taxa erro da DNA polimerase é de um erro a 
cada 1010 bases por divisão celular, e o número de 
divisões celulares de 1015 durante o tempo de vida 
de um adulto, resultariam em algumas centenas de 
mutações no genoma. Essas mutações podem atingir 
qualquer gene, e se um deles for responsável pelo 
controle do crescimento celular, pode gerar uma 
célula cancerosa. Uma parte dos genes envolvidos no 
câncer inclui genes que não codificam proteínas, mas 
são transcritos em RNAs que possuem funções 
regulatórias, como os microRNAs (miRNAs). 
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Base genética do câncer 
 
 A célula que sofreu uma mutação inicial que a tornou 
cancerosa acaba acumulando uma série de mutações 
posteriores em genes que mantêm a integridade 
celular, principalmente genes que reparam danos de 
DNA e mantém a normalidade citogenética. 
 Danos nestes genes produzem uma cascata de 
amplificação de mutações em outros genes que 
controlam a proliferação celular e o reparo do DNA. 
 Dessa forma, o câncer pode ser considerado uma 
doença genética em que as mutações são as chaves 
centrais de como ele irá progredir. 
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Cânceres familiares 
 
 Vários tipos de câncer possuem padrões de herança 
que seguem o modelo mendeliano. 
 Mesmo que as síndromes de cânceres hereditários 
alcancem menos de 5% de todos os pacientes com 
câncer, análises de quais genes são responsáveis 
possuem importância fundamental para o 
procedimento clínico das famílias portadoras, o que 
pode incluir uma rotina mais intensiva de exames 
laboratoriais e/ou terapias preventivas, assim como a 
possibilidade de compreender os mecanismos 
envolvidos na doença. 
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Oncogenes 
 
 Um gene mutante que induz a um estímulo anormal 
à divisão e a proliferação celular é considerado um 
oncogene. 
 Oncogenes codificam proteínas que atuam em 
diversas vias de controle de crescimento celular, 
como receptores de fatores de crescimento (que 
estimulam a proliferação celular) ou as proteínas que 
transduzem os sinais de estímulo para a divisão 
celular, ou as proteínas que respondem a estes sinais, 
e também podem ser proteínas que inibam a 
apoptose. 
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Oncogenes ativados em síndromes de canceres 
hereditários: 
 
 A síndrome das neoplasias endócrinas múltiplas 
do tipo 2 é provocada por mutações do gene RET, 
que codifica o receptor da tirosina quinase, que 
atua como receptor para dois ligantes diferentes, 
o neurturina (fator neurotrófico ) e fatores de 
crescimento derivados de células gliais. 
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Oncogenes ativados em câncer esporádico: 
 
 Um dos primeiros oncogenes ativados descoberto foi 
o gene mutante RAS, que codifica uma proteína que 
se liga à guanosina trifosfato (GTP), que é uma 
proteína G. Essas proteínas atuam como um 
interruptor que pode ativar ou inibir moléculas da 
cascata de ativação quando nelas está ligado o GTP, 
mas interrompem a sua atividade após quebra do 
GTP pela enzima GTPase, formando guanosina 
difosfato. 
 Uma proteína RAS anormal é capaz de sinalizar 
continuamente, mesmo na ausência do GTP, 
estimulando o crescimento da linhagem celular, 
transformando-a em um tumor. 
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Ativação de oncogenes por translocação cromossômica: 
 
 Os oncogenes podem surgir por alterações na 
estrutura dos cromossomos, foram descritos mais de 
40 oncogenes originados após translocações 
cromossômicas, estes eventos provocam 
principalmente leucemias espontâneas e linfomas, e 
mais raramente sarcomas de tecidos conjuntivos. 
 A ativação de oncogenes pelas translocações pode 
ser explicada por meio de quebras entre íntrons e a 
fusão das extremidades formando um gene que 
codifica uma proteína quimérica (que porta 
segmentos de diferentes genes) com propriedades 
oncogênicas. 
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Telomerase atuando como oncogene: 
 
 A telomerase é uma enzima que adiciona sequências 
específicas e repetitivas de DNA à extremidade 3’ dos 
cromossomos, onde são localizadas estruturas 
cromossomais chamadas de telômeros, que possuem 
como função principal estabilizar a estrutura dos 
cromossomos. 
 A atividade da telomerase é necessária devido à 
propriedade semiconservativa do DNA polimerase, 
que precisa de uma sequência da extremidade 3’ da 
fita molde, para parear e iniciar o processo de cópia 
do DNA. 
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Telomerase atuando como oncogene: 
 
 Como este pequeno segmento utilizado no 
pareamento não é replicado, a cada processo de 
cópia do DNA seria perdido um fragmento da 
extremidade 3’ da fita molde. 
 Conforme a atividade da telomerase diminui, a cada 
replicação do DNA, durante as divisões celulares, um 
segmento de 35 pares de bases é perdido, 
encurtando o telômero e, após vários ciclos de 
replicação, a extremidade do cromossomo é 
danificada, levando a morte celular por apoptose. 
Em muitos tumores, mutações geram uma 
superexpressão e ativação da telomerase, permitindo 
que células tumorais proliferem. 
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Genes supressores de tumores: 
 
 Os genes supressores de tumores codificam 
proteínas que atuam na regulação do ciclo 
celular eapoptose, consequentemente inibindo 
a formação de tumores. Mutações que 
provocam perda de função de genes supressores 
de tumores contribuem para o desenvolvimento 
de tumores. Os genes supressores de tumores 
são altamente heterogêneos, uma subclasse 
deles, os genes “zeladores” está envolvida no 
reparo de danos do DNA ou de quebras 
cromossômicas. 
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Genes supressores de tumores: 
 
 Os tumores provocados por mutações em genes 
supressores de tumores podem ocorrer tanto na 
forma esporádica quanto na hereditária, como a 
forma esporádica ou hereditária do câncer 
infantil retinoblastoma. Nos casos de cânceres 
familiares, nem sempre a mutação é o único 
fator responsável, pois há ainda algumas 
modificações epigenéticas que provocam o 
silenciamento de genes supressores de tumores, 
como a metilação do DNA, que torna a 
cromatina indisponível para os fatores de 
transcrição. Isto é transmitido ao longo das 
gerações. 
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Genes supressores de tumores: 
 
 Cerca de 40% dos casos de retinoblastoma são 
hereditários, e as crianças portadoras da doença 
possuem um alelo mutante do lócus 
retinoblastoma (RB1) na linhagem germinativa. 
Após uma mutação em uma célula somática ou 
outra alteração que provoque a perda de função 
do único lócus funcional, desencadeia o 
desenvolvimento de tumores. Esta desordem 
possui padrão de herança dominante. Os 60% 
dos casos restantes de retinoblastoma são de 
origem esporádicas, neles ambos os alelos RB1 
em uma única célula retinal foram 
independentemente inativados. 
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Genes supressores de tumores: 
 
 O câncer de mama é o segundo tipo de câncer 
mais frequente no mundo, e ocorre tanto em 
homens e mulheres, mas com uma incidência 
muito mais alta nas mulheres. No Brasil foram 
estimados cerca de 57.000 novos casos em 
2014, e o número de mortes em 2011 foi 13.345 
(120 homens e 13.225 mulheres), segundo o 
Instituto Nacional do Câncer (INCRA). 
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Genes supressores de tumores: 
 
 Em estudos de ligação genética de famílias que 
manifestam precocemente a doença 
encontraram mutações em dois genes que 
aumentavam a predisposição ao câncer de 
mama, um presente no braço longo do 
cromossomo 17, o BRCA1 e outro no braço 
longo do cromossomo 13, o BRCA2. O BRCA1 é 
responsável por metade e o BRCA2 por um terço 
dos casos de câncer de mama que possuem 
padrão de herança autossômica dominante, mas 
estes cânceres perfazem menos de 5% de todos 
os canceres de mama na população. BRCA 1 e 2 
são genes supressores de tumor. 
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Genes supressores de tumores: 
 
 Em estudos epidemiológicos sobre o risco de 
câncer de mulheres heterozigotas para os alelos 
mutantes BRCA1 e BRCA2 foi estimado em 45% e 
60% até a idade de 70 anos. Em homens, 
mutações no gene BRCA1 são responsáveis por 
até 20% dos casos de câncer de mama, que 
atinge ao redor de 0.1% de todos os homens. 
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Câncer e o meio ambiente 
 
 O câncer, além de ser uma doença genética, 
originando de mutações em oncogenes e genes 
supressores de tumores, possui um importante 
componente ambiental, que inclui alimentos, 
radiações, compostos químicos e vírus. 
 Em alguns casos o meio ambiente pode atuar 
como um agente mutagênico, promovendo 
mutações somáticas, que propiciam o 
surgimento de células tumorais. 
 
 
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Câncer e o meio ambiente: 
 
 Radiação ionizante que inclui os raios gama, 
raios X e ultravioleta. Sobreviventes de 
Hiroshima e Nagasaki mostraram o surgimento 
de leucemia após 5 anos. 
 A exposição ao tabaco, aditivos alimentares, 
carcinógenos industriais aumentou a 
preocupação sobre o risco de tumores. Um 
exemplo é a ingestão da aflatoxina B1 produzido 
pelo fungo Aspergillus flavus que cresce em 
amendoim. 
 A fumaça de cigarros contém hidrocarbonetos 
policíclicos que são convertidos em epóxidos 
altamente reativos que, por sua vez, causam 
danos no DNA, gerando mutações. 
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Assuntos da próxima aula: 
1. Farmacogenética; 
2. Variações no metabolismo da Fase II; 
3. Variação na resposta farmacodinâmica.