Bases genéticas do câncer

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1 Oncologia Clínica – Tatiana Morais 
 
• O câncer é uma doença genética (alterações no DNA), 
porque é através de danos que ocorrem no material 
genético que vão desenvolver células clonais aberrantes e 
a partir dessas células, outras também irão surgir ( teoria 
do crescimento clonal do câncer). 
• Genoma Humano:3 
-Sequenciamento do DNA 
-Conhecimento do câncer 
-Histologia → Molecular ( nome + sobrenome) 
-Identificação de biomarcadores 
-Terapia alvo dirigida 
-Individualização do tratamento 
• Antes o diagnóstico era feito através do estudo 
histopatológico, hoje para facilitar esse diagnóstico, é 
retirado do fragmento do tumor o próprio DNA ,existem 
subtipos de carcinomas (mutações) e tendo essa 
informação, o tratamento tende a ser mais adequado e 
direcionado. 
• Revisando o estudo do DNA : 
-DNA (Desoxirribose + Fosfato + Base nitrogenada) 
-3 bases → códon 
-Códons → Gene 
-23mil genes (receita de proteínas) 
- 2-3 % são expressos nas células 
-Expressão gênica = variabilidade 
-Todas as células têm o mesmo DNA, mas nem toda célula 
vai produzir a mesma proteína. 
 
• Expressão gênica = variabilidade 
- Células diferentes 
-Genoma Igual 
-Expressão genica diferente 
-Epigenética = estudo dos mecanismos que interferem na 
expressão gênica (alterações químicas) 
• Epigenética: estudo dos mecanismos que 
interferem na expressão gênica. 
-Fatores externos: Dieta ,hábitos ,ambiente 
-Regulação da expressão gênica 
-Genótipo (Mantido) X Fenótipo 
ATENÇÃO: Não é mutação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Modificação epigenética: é uma alteração química 
do DNA ou da cromatina 
-Não afeta a sequência primaria do DNA 
-Hereditariedade de uma célula para sua progênie 
1)Metilação: adição de um grupo metil a base 
nitrogenada do DNA ou histona 
-Condensação de cromatina 
-Impede a transcrição → Não há síntese proteica 
-Metilação silencia o gene 
2)Acetilação: adição de um grupo acetil a histona 
-Descompactação de cromatina 
-Transcrição → Há síntese proteica 
-Acetilação ativa o gene 
• Ciclo celular: 
-Interfase 
-S (duplicação de DNA) 
-M (mitose) 
• Câncer e ciclo celular : 
-Divisão celular 
-Mecanismo de ação do tratamento 
 
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• Mutações (danos no DNA ou cromossomo): 
-Alteração permanente na sequência de nucleotídeo do 
DNA ou na disposição do DNA. 
-Alteração em um nucleotídeo ou em um cromossomo. 
→Classificação quanto a localização : 
1) DNA 
2) Cromossomo 
• Classificação quanto a localização: 
1)Mutação gênica (inserção, deleção) -DNA 
-Durante a duplicação do DNA ou falha de reparo 
-Espontânea ou por mutagênico 
-Mutação sem repercussão clínica 
2) Mutação cromossômica : 
-Altera número de cromossomo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Classificação quanto a célula 
1)Somática 
2)Germinativa 
• Câncer 
-Predomínio das somáticas (adquiridas) – não passa para 
os descendentes 
-Germinativa (familiar) – Síndromes de câncer hereditário 
 
 
• Mutações e câncer: 
-Somática (adquirida/esporádica) 
-Nas células do tumor: 
→Mutações condutoras: 
-Desenvolvimento do câncer 
-Específico para determinado tipo de tumor 
-Mesma mutação em vários tipos de tumores. Ex: 
TP53,Kras 
-Genes que regulam o ciclo celular, proliferação, 
diferenciação, apoptose. 
 
OBS: O que diferencia as células malignas das 
benignas é a divisão, infiltração de estruturas 
adjacentes e metástase. 
 
OBS: As mutações germinativas aumentam a 
probabilidade do câncer, nesses casos o 
aconselhamento genético é importante ( são mais 
raras, porém predispõem a vários 
tumores/metástases ) e existe a possibilidade de 
transmitir – hereditário. 
 
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• Síndromes de câncer hereditário – quando suspeitar ? 
-Múltiplos indivíduos afetados ( 1 e 2 grau) 
-Manifestação precoce 
-Segunda neoplasia primaria 
• Síndromes de câncer hereditário – quando rastrear? 
-Aconselhamento genético 
-Implicação no tratamento 
-Oncogenética 
 
• Padrão de apresentação do câncer: 
-A maioria das mutações são somáticas, ocorrem mais 
tarde e possuem uma etiologia/fator ambiental 
responsável pela mutação. 
-Um tumor com características hereditárias, possui 
mutações germinativas, ou seja, recebeu o material 
genético do progenitor (baixa frequência) . 
-Existem critérios para pesquisar essas mutações, não é 
necessário pesquisar para todos os pacientes. 
 
• Mecanismos de reparo do DNA ( evitar alta frequência 
de mutações ): 
-Erro de replicação (inserção de base diferente) 
-Espontâneo (endógeno) – comum em câncer pediátrico 
-Enzimas de reparo do DNA (revisão do DNA) 
→ Inserção de nucleotídeos modificados (espontâneo ou 
mutagênicos): 
-Espontâneo ou mutagênicos: químicos, radiação ... 
-Pode causar mutações permanentes (sem reparo) 
-O DNA é sensível a mutações, porém os mecanismo 
trabalham em prol do reparo. 
 
 
 
1)Reversão direta: enzimas retiram de grupamento 
(ex: alquil) da base nitrogenada. 
2)Reparo por excisão de base: enzima remove a base 
nitrogenada danificada. 
3)Reparo por excisão de nucleotídeos: mecanismo 
complexo, envolve cerca de 30 enzimas, retira o 
nucleotídeo danificado e o substitui. 
4)Reparo de incompatibilidade do DNA – corrige 
incompatibilidade base – base, inserções, deleções 
-Via de MMR (Mismatch Repair) 
-Corrige erros durante a replicação (endógeno) 
-Defeito desta via: “fenótipo mutador” 
-Elevado número de mutações e instabilidade de 
microssatélites 
-Câncer de colón hereditário – Síndrome de Lynch 
• Mutações condutoras : 
1)Contribuem para o surgimento do fenótipo 
maligno 
-Mutação iniciadora: primeira (célula tronco do 
câncer) 
-Mantida em todas as células 
-Mutações adicionais 
-Tempo (?) década – pode ser um processo lento 
• Mutações passageiras: 
-Não causam alterações fenotípica 
-Não relacionada a carcinogênese 
• Genes condutores: 
-Ao sofrer mutação ativa carcinogênese 
-Mutação com perda de função 
 
 
 
 
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-P53= guardião do genoma 
-Gene supressor tumoral → mutação com perda de 
função → possível desenvolvimento de tumores 
• Gene supressor de tumor (guardião) 
-Mutação com perda de função 
-Silencia genes que produzem proteínas responsáveis por: 
1 -Maquinaria de reparo do DNA 
2-Regulação do ciclo celular 
OBS: Acúmulo de mutações →Desregulação do ciclo 
→Tumor 
• Genes condutores 2: 
-Ao sofrer mutação ativa carcinogênese 
-Mutação com ganho de função 
-Protoncogene → Oncogene (ativado) 
-Oncogenes – síntese de proteínas responsáveis por : 
1- Sinalização e proliferação celular 
2-Fatores de transcrição 
3-Controle da apoptose 
OBS: Surgimento → Crescimento →Sem morte celular 
→Tumor 
 
➢ 
• Câncer de mama : 
-É o câncer mais frequente, depois do câncer de 
pele 
-O pico é entre 55 e 64 anos (aumenta a incidência 
após os 45) 
-25% a 30% das mortes na população entre 50 e 69 
anos podem ser evitadas com rastreamento 
(mamografia) 
• Prevenção: 
 
• Classificação Histológica: 
-Epitelial =Carcinoma 
-Ductal: 70-80% 
-Lobular: 7% 
 
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• O câncer de mama hereditário é muito raro, geralmente 
está relacionado a mutações germinativas. 
-Observar casos na família 
-Pai que teve câncer de próstata 
-Câncer de mama bilateral 
-Apresentação bilateral 
-Já teve câncer de ovário 
 
 
• Critérios para fazer a pesquisa de mutação germinativa: