Anestésicos Locais Pergunta 1

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EXERCÍCIOS
ANESTÉSICOS LOCAIS
Abaixo estão as fórmulas estruturais de diferentes anestésicos locais em uso corrente ou de uso recente.
EXERCÍCIOS
Pergunta 1: As moléculas dos anestésicos locais podem ser divididas em três partes. Qual o nome destas partes? Qual parte é responsável pela duração e toxicidade relativa dos anestésicos locais.
R: Consiste em uma parte grupo aromático (lipossolúvel) unida por uma ligação amida/ester (hidrofóbica, polar)e uma cadeia lateral intermediaria. 
A duração do anestésico local está relacionada a sua estrutura olecular no caso, comprimento da cadeia intermediaria que se liga ao anel aromático ao grupo amina e ao gr ude ligação proteica da droga. 
Pergunta 2: Quais são as bases bioquímicas e farmacológicas para a seguinte observação: a administração simultânea de epinefrina (vasoconstrictor) com procaína leva a um aumento da duração do anestésico e a uma diminuição da toxicidade sistêmica.e assim prolongando a anestesia local e enquanto seus efeitos tóxicos 
R: A procaína em baixa concentrações possuem propriedade vasodilatadora o que aumenta sua bsorção sistêmica Para minimizar este efeito utiliza-se a epenifrina atua como vasoconstritor, minimizando o efeito vasodilatador de alguns anestésicos locais, por isto reduz a taxa de absorção da droga para a circulação sistêmica, aumentando o efeito local e deste modo diminui seus efeitos toxicológicos. Os efeitos vasoconstritores da epinefrina co-administrada podem estender significativamente a duração de ação da procaína. 
Pergunta 3: Teoricamente, a alcalinização do local de administração do anestésico local com bicarbonato de sódio acelera o início do efeito do anestésico local, mas é impraticável na clínica?
R: O bicabornato adicionado aos anestésicos aumenta o Ph do meio e, consequentemente, haverá maior proporção da droga não-ionizada o que aumenta a velocidade de ação da anestesia. Tambem poderá ocasionar na solução do anestésico a sua precipitação porque a forma não-ionizada é menos solúvel em agua.
Pergunta 4: Alguns anestésicos locais são muito pouco hidrossolúveis e conseqüentemente são absorvidos muito lentamente para causarem toxicidade. Podem ser aplicados diretamente nos ferimentos e superfícies ulceradas, onde permanecem localizados durante longos períodos e exercem uma ação anestésica mantida. Quimicamente, são ésteres do ácido para-aminobenzóico sem o grupo aminoterminal encontrado nos anestésicos locais descritos anteriormente. O membro mais importante da série é a benzocaína (etil aminobenzoato; outros). A benzocaína é estruturalmente semelhante à procaína, com a diferença de não ter o grupo dietilamino terminal. É incorporada num grande número de preparações tópicas. (Goodman & Gilman; 10ª ed.; pg. 287)
Explique com o seu conhecimento de ácidos e bases: Por que a benzocaína só pode ser utilizada para aplicações tópicas? (pKa da benzocaína HB+= 2,78)
R: A benzoacaina é insolúvel em agua e solúveis em álcool, propilenoglicol e outros veículos utilizados nas formulações tópicas. Tambem são absorvidas lentamente pelo sistema cardiovascular e portanto tem a menor probalidade de causar uma reação de superdosagem após alicações odontológicas de rotina.
Pergunta 5: Um experimento in vitro com nervo ciático de sapo levou aos seguintes resultados: a potência para bloquear o nervo com tetrodotoxina (TTX) foi aumentada em 5x quando associada com álcool benzílico e 10x quando associada com lidocaína. Além disso, as concentrações de álcool benzílico e lidocaína usada nestes experimentos teria pouca atividade anestésica se tivessem sido administrados isoladamente. Um pequeno, mas consistente sinergismo também foi observado entre álcool benzílico e lidocaína. Explique estas observações com seu com conhecimento de como os anestésicos locais se ligam ao receptor.
R: Os anestesicos locais atuam por ligação com receptores específicos no canal de sódio, na sua superfície externa ou interna. Quando os anestesicos ganham acesso aos receptores, diminui ou elimina a permeabilidade aos íons sódio, e a condução nervosa é interrompida. Há, pelo menos, 4 sítios específicos no canal de sódio, em que as drogas podem alterar a condução nervosa, são estes sítios: Dentro do canal de sódio, na superfície externa do canal de sódio, e em portões de atividade ou inativação. 
Pergunta 6:Um farmacêutico tem que tomar algumas decisões numa crise.
Qual dos seguintes fármacos depois da conversão ao sal, NÃO deve ser administrado como um anestésico local para uso parenteral? Justifique sua resposta.
R: É a molécula B pois pois com a presença de um ester são geralmente inativados no plasma e noss tecidos principalmente no fígado e por estearases. 
Qual dos seguintes fármacos, hexilcaína ou ciclometilcaína, deve ser escolhido para ser incorporado numa pomada para queimaduras pelo sol? Justifique sua resposta.
R: A hexilcaina tem um grupo amino e portanto´lipofilico já a a ciclometilcaina possui um grupo ester e portanto hidrofílico então a mesma terá maior estabilidade nos veículos utilizados na pomada. 
Pergunta 7: Para deixar a procaína resistente às estearases é necessário fazer um impedimento estérico. Reescreva a estrutura da procaína com a modificação molecular (impedimento estérico) feita.
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Pergunta 8: Embora o mecanismo exato da toxicidade da lidocaína no SNC ainda não está estabelecido alguns estudos dos metabólicos da lidocaína mostraram algumas pistas: 
No esquema ao lado está demonstrada algumas etapas do metabolismo da lidocaína
Somente os metabólitos monoetilglicinexiliddida contribui para alguns dos efeitos colaterais da lidocaína no SNC. Os glicinexilidida não causam efeito colateral no SNC. 
As observações acima sugerem que, talvez, a toxicidade da lidocaína no SNC pode estar relacionada com a remoção do grupo N-etil depois que a lidocaína cruza a barreira hematoencefálica.
Para minimizar estes efeitos colaterais da lidocaína foram sintetizados dois compostos: tocainida e tolicaína. Estes fármacos possuem boa atividade anestésica local sem efeitos colaterais no SNC. Por que estes fármacos não possuem os efeitos colaterais da lidocaína?
R: Porque o problema causado pela procaína era devido as estearases (curta duração)e foi feito uma substituição deixando o anel hidrofóbico e deste modo a droga atravessa a membrana mais facilmente e assim menor dose, menor efeitos colaterais. 
Toxicidade. Os efeitos colaterais da lidocaína vistos com o aumento da dose incluem sonolência, tinido, disgeusia, tontura e contrações musculares espasmódicas. À medida que a dose aumenta, há convulsões, coma e depressão ou parada respiratória. A depressão cardiovascular clinicamente significativa geralmente ocorre com níveis séricos de lidocaína que exercem efeitos acentuados no SNC. Os metabólitos monoetilglicinaxilidida podem contribuir para alguns desses efeitos colaterais. (Goodman & Gilman; 10ª ed.; pg. 285).
Pergunta 9: Explique por que a benzocaína tem maior potência que a meprilcaína.
R:A benzocaina não possui amina alifática e por isto tem uma atividade anestésica potente 
Pergunta 10: Efeitos do pH. Os anestésicos locais tendem a ser apenas discretamente solúveis como aminas não-protonadas. Assim sendo, em geral são comercializados como sais hidrossolúveis, geralmente cloridratos. Como os anestésicos locais são bases fracas (os valores típicos de pKa variam entre 8 e 9), seus sais de cloridrato são levemente ácidos, propriedade que aumenta a estabilidade dos ésteres de anestésicos locais e qualquer substância vasoconstritora acompanhante. Explique o fato da tetracaína ser 10x mais potente que a butacaína.
A tetracaína e a butacaína são anestésicos locais, derivados da procaína. Para cada uma das moléculas abaixo, desenhe as fórmulas estruturais para o produto de reação do anestésico local com apenas 1 mol de HCl.
R: Sua longa duração de ação resulta de sua elevada hidrofobicidade—possui um grupobutila ligado a seu grupo aromático—, permitindo a permanência do fármaco no tecido que circunda um nervo por um longo período. A hidrofobicidade da tetracaína também promove uma interação prolongada com o seu sítio de ligação no canal de sódio, determinando uma maior potencia do que a butacaina. 
Pergunta 11: Por que não é possível fazer um fármaco solúvel em água que possa ser administrado via parenteral com a benzocaína e é possível fazer um sal solúvel em água com a tetracaína 
R: 
Pergunta 12: Cite qual a função dos grupos metilas na posição orto do anel aromático da lidocaína.
R: Sua função é proteger contra o impedimento esterico, a amida da hidrolise e desse modo prolongar o tempo de duração
Pergunta 13: Explique qual a função de um grupo que doa elétrons na posição para do anel aromático de um anestésico local.
R: Aumenta a potencia anestesica
Pergunta 14: Coloque os anestésicos abaixo em ordem crescente de potência e de duração e justifique sua resposta;
R: Procaina, Propoxicaina e cloroprocaina.  A potencia esta relacionada com o grau de ionização( Pka) e assim sua lipossolubilidade. Assim quanto maior seu Pka maior sua potencia. 
O pKa é o pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada. Em valores acima de um determinado pKa, predominam as formas não ionizadas (apolares, lipofílicas) e abaixo deste valor, predominam as formas ionizadas (polares, hidrofílicas). 
Os anestésicos locais são bases fracas. São em regra, preparados na forma de sal de ácido clorídrico, melhorando a hidrossolubilidade e a estabilidade em meio aquoso. Quanto maior for a lipofilia e o pKa, maior é a tendência para o anestésico se concentrar dentro do meio interno. Quanto mais lipofílico, melhor penetração, mais potência e menor tempo de latência. 
• Se os metabólitos dos anestésicos forem ácidos fracos (pKa < 7) serão facilmente eliminados pelo rim => menor toxicidade, menor duração e menor latência. 
Pergunta 15: Justifique por que os anestésicos abaixo possuem a mesma potência, mas tempo de duração diferentes
R: Devido 
Pergunta 16: Explique a influência da estereoquímica nos compostos abaixo:
R: O enantiomero S da bupivacaina apresentara menos efeitos cardiovasculares 
Pergunta 17: Por que pacientes com anomalia genética que possuem uma deficiência de colinesterases plasmáticas (resistente a dibucaína) são passíveis de apresentar efeitos tóxicos no SNC?
R: 
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