Doencas neurodegenerativas

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Taciana Cavalcante ValenteDOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Caracterizadas pela perda progressiva e irreversível de neurônios – morte neuronal
Ocorre em regiões específicas
Desenvolvimento tardio – pacientes idosos
CAUSAS DE MORTE NEURONAL
Inflamação: produção de mediadores inflamatórios. Ex: encefalite
Estresse oxidativo: produção de radicais livres;
 	Pode ser causado por disfunção mitocondrial;
 	Acontece no envelhecimento normal devido a exposição a toxinas ambientais e a anomalias genéticas.
Excitotoxicidade: excitação exagerada pela produção de NT glutamato;
 	Receptores NDMA (ionotrópico) – permite o influxo de Ca+2;
 	Aumento de Ca+2 – ativação de proteases envolvidas com apoptose, radicais livres, peroxidação lipídica;
 	Ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral.
Isquemia
PROTEÍNAS ALTERADAS NAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Doença de Parkinson: aumento da alfa-sinucleína – degeneração dos neurônios dos gânglios da base.
Doença de Alzheimer: aumento da beta-amiloide e formação de neurofibrilas (proteína Tao) intracelular – degeneração dos neurônios hipocampais.
Doença de Huntington: aumento da proteína Huntingtina (IT-15) – degeneração dos neurônios dos gânglios da base.
ELA: aumento da enzima superóxido dismutase (SOD) – responsável por diminuir os radicais livres
DOENÇA DE ALZHEIMER
Caracterizada pelo comprometimento das habilidades cognitivas
Progressão com o envelhecimento (geralmente inicia aos 65 anos)
Sintomatologia:
 	Perda de memória recente, atividades espaciais, habilidades com cálculos e com objetos e ferramentas, imobilidade.
Diagnóstico:
 	Feito por exclusão – associação de fatores clínicos + ressonância (atrofia cerebral) + pet-scan (atividade reduzida)
Morte por imobilidade: associado a pneumonia, escaras que infeccionam, septicemia
Achados anatomopatológicos post-mortem: acúmulo de proteínas beta-mielóides e neurofibrilares (células da proteína Tao) – responsáveis pela degeneração.
Regiões mais afetadas: hipocampo e córtex associativo, por possuírem mais neurônios colinérgicos – acetilcolina no Alzheimer vai estar diminuída.
Apoproteína-E-4: produz beta-mielóide. Mutação nessa enzima causa acúmulo de beta-mielóide.
Proteína beta-mielóide: modula a transmissão sináptica do glutamato, controla a excitotoxicidade. Inibe a oxidação das lipoproteínas do plasma e reduz a neurotoxicidade do Fe.
Estágios da doença de Alzheimer:
 	Inicial – esquece fatos recentes, parece confuso e esquecido, palavras e pensamentos inacabados;
 	Intermediário – necessita de ajuda para tarefas rotineiras, desconhece familiares e vestuários;
 	Avançado – perde completamente a memória, a capacidade de raciocínio e precisa de ajuda em todos os aspectos do dia a dia.
Tratamentos:
 	Não farmacológicos – retarda o aumento da demência. Exercícios físicos aeróbicos e dieta adequada, fisioterapia, montar quebra-cabeças...
 	Farmacológico – anticolinesterásicos não-competitivos e antagonista não-competitivo do receptor NMDA.
 	Complementar – quando o paciente apresenta psicose, distúrbios do sono, depressão e agitação psicomotora.
FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS:
Inibem acetilcolinesterase e butinilcolinesterase.
 	Rivastigmina – tem maior conforto gastrointestinal (apresentação transdérmica), é indicada para idosos com disfunção hepática porque não é metabolizada pelo fígado. Posologia: 1x/dia;
 	Galantamina – possui ação imediata, mas é competitivo. Eficaz em efeitos crônicos. Posologia: 1x/dia;
 	Donepezila – indicada para doença de alzheimer grave. Posologia: 1x/dia.
 	Tacrina – primeira utilizada, mas apresenta risco de toxicidade. Posologia: 4x/dia.
Efeitos colaterais: estimulação excessiva do parassimpático – náusea, vômitos, diarreia, oscilação da PA, arritimia, insônia, tontura.
Tempo de uso: se tornam ineficazes entre seis meses e um ano, pois não impedem a neurodegeneração.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS GLUTAMATÉRGICOS NÃO COMPETITIVOS DO NMDA:
Bloqueia a ação dos receptores NMDA, mesmo que o glutamato esteja ligado a ele
 	Memantina – pode ser utilizada sozinha ou associada aos anticolinesterásicos. Não há certeza sobre seu efeito após um ano de tratamento.
Efeitos colaterais: alucinações, confusão, tontura, hipertensão, edemas e dores no corpo.
FÁRMACOS COMPLEMENTARES:
 	Antipsicóticos – haloperidol;
 	Antioxidantes – preventivo, mas não há comprovação;
 	Vitamina E – bloqueia ação da peroxidação lipídica, mas também não é comprovado e há risco de coagulopatias;
 	Ginkgo Biloba – não tem efeitos a curto prazo e seu mecanismo é desconhecido;
 	Antiinflamatórios – tentativa de inibir a via inflamatória, mas seu uso crônico gera efeito gástrico;
 	Antidepressivos – fluoxetina.
Fármacos a evitar: anticolinérgicos, benzodiazepínicos e hipnótico-sedativos.
DOENÇA DE HUNTINGTON
É uma doença genética que possui herança autossômica dominante – 50% da prole tem risco de desenvolver.
Mutação na sequência CAG em genes específicos que codificam a proteína huntingtina.
Proteína Huntingtina fisiológica: se une à proteínas e libera neurotransmissores.
Proteína Huntingtina mutada: perde a capacidade de se unir as proteínas normais e ativa caspases-apoptose, que gera morte celular.
Regiões mais afetadas: núcleos caudados e putâmen – perda de neurônios gabaérgicos.
Achados patológicos: atrofia dos núcleos da base – perde a visibilidade.
Via indireta gabaérgica comprometida: não há inibição de movimento – com a diminuição do gaba, há maior atividade excitatória no córtex motor.
Sintomatologia:
 	Emocional – irritabilidade, agressividade, depressão, apatia, mudanças comportamentais;
 	Cognitiva – perda da concentração, da capacidade de resolver tarefas, perda de memória, dificuldade de lidar com situações novas e de organizar assuntos;
 	Motora – inquietação, contrações musculares, movimentos involuntários (coreia), ataxia, disartria, disfagia e alteração na escrita.
Tratamento:
Sintomatológico
 	Coreia – utiliza-se antagonistas da dopamina para inibir a via direta (clorpromazina) ou depletores da dopamina (tetrabenazina e reserpina) ou agonistas do GABA (baclofeno);
 	Depressão – fluoxetina e carbamazepina – ação anticonvulsivante;
 	Paranóia – antipsicóticos em doses baixas.
Fármacos a evitar: anticolinérgicos – bloqueiam mais ainda a via indireta.
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA
Destruição dos neurônios motores da espinha dorsal e dos corticais (em menores casos).
As funções motoras começam no estriado (putamen, substância nigra, caudado). Esse impulso nervoso gerado na região estriado vai até o tálamo para ser distribuído principalmente para o córtex motor. O córtex motor recebe e transmite para os neurônios motores da espinha dorsal, que ligam o SNC até o músculo esquelético, que se contrai ou relaxa a depender da via ativada. Com a destruição desses neurônios, há perda da transdução do sinal.
Sintomatologia:
 	Motora – fraqueza muscular progressiva e rápida, atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia e complicações respiratórias;
 	Sensitiva, cognitiva, oculomotora e autonômica – funções preservadas.
É fatal em virtude das complicações respiratórias (2-3 anos após diagnóstico).
Teorias:
 	Autoimunidade
 	Excitotoxicidade – principalmente pelo glutamato;
 	Toxicidade de radicais livres – mutação na SOD (enzima superóxido dismutase);
 	Infecção viral
Enzima Superóxido Dismutase: é relacionada ao controle dos radicais livres, como peróxidos. Com a mutação, há a produção de nitrotirosina, que causa neurodegeneração.
Tratamento:
Sintomatológico
 	Espasticidade – agonistas do GABA, que aumenta o tônus extensor. Ex: Baclofeno
 	Forma bulbar da ELA – antidepressivos e antisialogogos (inibidores da salivação)
 	Riluzol – medicamento específico, consegue inibir a liberação e ação pós-sináptica do glutamato, retarda a deterioração e reduz a excitotoxicidade.