Bioquímica do Sistema Endócrino

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BIOQUÍMICA DO SISTEMA ENDÓCRINO
ADH
neuro-hipófise
estrutura em anel
controla a osmolalidade do fluido extracelular
ação nas células da membrana basolateral dos ductos coletores do túbulo renal > redução do volume e da tonicidade da urina
receptores V2: sinalizam via proteína Gs
produçao de AMPc > ativação da PKA > deslocamento de AQP2 para a membrana luminal > reabsorção de água
água passa para o instertício pelas AQP3 e AQP4 presentes na membrana contraluminal
para a difusão de água é necessário que haja um gradiente de concentração favorável: mecanismo de contracorrente cria altos teores de ureia e NaCl no interstício
ADH estimula reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da alça de Henle e aumenta a permeabilidade do ducto coletor à ureia
aumento da osmolalidade plasmática: osmorreceptores detectam e estimulam secreção de ADH
diabetes insípido neurogênico: secreção insuficiente de ADH
diabetes insípido nefrogênico: prejuízo na resposta renal ao ADH
age na musculatura lisa de arteríolas (vasoconstrição): receptores V1
níveis muito altos de ADH detectados por mecanorreceptores e barorreceptores
 aumento da volemia e da PA
GH
adeno-hipófise (somatotrofos)
estimula síntese de IGF-1 no fígado
estimulado por GHRH (efeito mitogênico nos somatotrofos) e inibido por SS (antagoniza a mitose nos somatotrofos)
secreção com dimorfismo sexual
homens: mais a noite
mulheres vários picos no dia
feedback: IGF-1 estimula SS e inibe GHRH
estimulação alfa-adrenérgica; inibição beta-adrenérgica
grelina estimula GHRH e GH
glicocorticoides inibem GH; esteroides gonadais estimulam
jejum e hipoglicemia estimulam GH; hiperglicemia inibe
receptor GH-R (superfamília de receptores de citocinas): 2GH/receptor
homodimerização aumenta a afinidade do receptor pela JAK2 
JAK2 > ativação da atividade quinase da JAK2 (autofosforilação) > fosforilação do GH-R
via JAK/STAT: fosforilação e migração de STATs para o núcleo > STATs se associam a sequências de DNA específicas (via modulada por proteínas SOCS, que diminuem a atividade de JAK2 e tem expressão estimulada pelo GH)
via MAPK: fosforilação da proteína SHC > fosforilação de fatores de crescimento > ativação de genes controlados pelo GH
efeito anabólico proteico: captação de aminoácidos pelas células e direcionamento para a síntese de proteínas (parcialmente mediado pelo IGF-1)
uso indevido de GH e IGF-1 (anabolizantes): acromegalia no adulto e gigantismo até a adolescência
efeito hiperglicemiante: inibição da captação e oxidação de glicose; diminuição da sensibilidade à insulina
pâncreas secreta mais insulina (mecanismo compensatório)
efeito lipolítico: estimulação da enzima lipase hormonio-sensível > hidrólise de triacilglicerois > liberação de ácidos graxos e glicerol
glicerol > neoglicogênese hepática (favorecido pela estimulação da fosfoenolpiruvato carboxi-quinase)
estimula síntese de colágeno nos discos epifisários, mitoses e maturação dos pré-condrócitos
IGF-1: amplifica as ações anabólicas e antagoniza as diabetogênicas e lipolíticas
T3 e T4
tireoide
lipossolúveis
tireoglobulina: secretada pelas células foliculares para dentro do coloide
falta de iodo na alimentação: baixa produção de T3 e T4 > anulação do feedback negativo > aumento de TSH e TRH > aumento do coloide, hipertrofia dos folículos e da glândula (bócio)
deficiência de iodo durante a gestação: cretinismo no feto
excesso de iodo: inibe a captação do iodo e sua incorporaçã à tireoglobulina
captação de iodeto pelas células por transporte ativo (cotransportador sódio-iodeto – NIS com 2 sódios e um iodeto) depende de um gradiente de concentração favorável
para isso: proteína sódio-potássio ATPase transporta o sódio internalizado pela NIS para o sangue com influxo contrário de potássio (3:2)
iodeto é transportado para o coloide pela proteína pendrina e oxidado pela peroxidase tireoidiana (TPO), processo que necessita de O2 e é catalisado por H2O2
incorporação de iodo aos resíduos de tirosina (organificação)
acoplamento de DITs e MITs é catalisado pela TPO: DIT + DIT = T4; DIT + MIT = T3 / rT3
desiodases fazem a ativação ou inativação: T4 > T3 (D1 e D2); T4 > rT3 (D3 e D1); T3 > T2 (D3 e D1); rT3 > T2 (D1 e D2)
transportadores: TBG e TTR têm maior afinidade por T4 e a TBG é potencializada por estrogênios (também tem a albumina)
quantidade de proteínas carregadoras ligadas a hormônios (reservatório circulante) afeta o teor de hormônio livre
proteínas transportadoras na superfície da membrana: família dos MCTs e a OATP1C1
receptores intracelulares nucleares (TRα1, TRα2 e TRβ1) atuam como fatores de transcrição, regulando a expressão gênica
feedback classico de alça fechada:TRH e TSH (glicoproteína)
alça aberta: TRH sensibiliza receptores nos tireotrofos via proteína G > TSH é secretado e chega à tireoide > sensibilização de receptores via proteína G > síntese e secreção de T3 e T4
feedback negativo depende de sinalização do T4 pelo neurônio parvicelular de TRH no núcleo paraventricular
expressão de D2 (converte T4 em T3): sinal que informa o teor do hormônio
controle neural: noradrenalina, dopamina, GABA, serotonina e neuropeptídeo Y
adequação da atividade da glândula às necessidades do corpo (ex: aumento da termogênese em resposta ao frio)
SS e glicocorticoides inibem o TRH
autorregulação: taxa de síntese é inversamente proporcional à disponibilidade de iodo 
otimização da captação de iodo na escassez
controlam o crescimento e a diferenciação celular: essenciais para a maturação óssea e do sistema nervoso
turnover proteico: estimulam tanto anabolismo quanto catabolismo de proteínas (normalmente prevalece o anabolismo)
efeito lipogênico e lipolítico (normalmente o lipolítico é mais potente)
explica o aumento da deposição de gordura no hipertireoidismo e a diminuição no hipo
aumenta a síntese de colesterol, mas também promove a maior captação de LDL pelas células
efeito tanto hiperglicemiante (aumenta a absorção intestinal de glicose e a neoglicogênese estimulada pela adrenalina) quanto hipoglicemiante (potencializa a captação celular de glicose e a glicogênese estimulada pela insulina)
estimulam a frequência e a força de contração cardíaca > aumenta o DC
efeito vasodilatador > redução da resistência vascular periférica
aumento da velocidade de contração e relaxamento musculares
SNS: estimulam a expressão de receptores beta-adrenérgicos > aumenta a sensibilidade às catecolaminas
estimula a motilidade intestinal, aumenta a remodelação óssea (formação + reabsorção, sendo reabsorção normalmente predominante)
explica a osteoporose no hipertireoidismo
estimula a síntese de eritropoietina e eritropoiese
estimulam termogênese obrigatória e facultativa: aumento do consumo de ATP e diminuição da eficiência da síntese de ATP:
Aumento do consumo de ATP: ativação da sódio/potássio-ATPase e da cálcio-ATPase; e reciclagem pela estimulação de ciclos fúteis de substratos
Diminuição da eficiencia da síntese de ATP: perda de energia pelo desvio de glicerol-3-fosfato e de malato-aspartato; e desacoplamento mitocondrial, em que o gradiente de prótons da cadeia respiratória volta à matriz mitocondrial via termogenina, em vez de via ATP-sintetase, dissipando energia na forma de calor
PTH
paratireoides
polipeptídeo
síntese: pré-pró-hormônio (ribossomos) > pró-PTH (clivagem e sinalização no RE) > PTH (clivagem no golgiossomo pela furina)
catepsinas presentes em alguns granulos de PTH: proteólise do PTH > só os fragmentos carboxiterminais são secretados (receptores para eles nos ossos)
receptor PTH1R (classe GPCR): porcão aminoterminal do PTH contém o sítio de ligação 
peptídeos aminoterminais sintéticos podem reproduzir os efeitos do PTH intacto com a mesma potência
sensibilização do PTH1R > ativação da adenil-ciclase (por Gs) e da fosfolipase C (por Gq) > ativação das vias do AMPc, do cálcio e do diacilglicerol pelo PTH em células-alvo 
no rim, PTH ativa preferencialmente a via do AMPc - por isso ele fica aumentado no hiperparatireoidismoprimário
o controlador principal da secreção é a concentração de cálcio ionizado na corrente sanguínea (feedback)
a velocidade de queda da calcemia também sensibiliza o hormônio, que tem elevação mais rápida em quedas bruscas
reservas hormonais nas paratireoides permitem a rápida variação do hormônio
receptores sensores de cálcio extracelular (CaSR) estão presentes na membrana das células principais das paratireoides: detecção das variações de Ca2+ e adequação da síntese e secreção de PTH
aumento de Ca2+ plasmático: cascata de sinalização envolve formação de trifosfato de inositol
ligação e ativação do CaSR > liberação de Ca2+ do RE e influxo de Ca2+ extracelular pelos canais de Ca2+ > elevação do Ca2+ citosolico > inibição de secreção do PTH
provável ativação de catepsinas > clivagem proteolítica do PTH > redução do PTH intacto e aumento dos fragmentos carboxiterminais
diminuição de Ca2+plasmático: sensor de Ca2+ fica inativo > liberação do PTH
via de sinalização desencadeada pelo CaSR também reprime a expressão do gene de PTH 
o calcitriol tbm inibe essa expressão, agindo diretamente, por ligação a receptores nucleares, e indiretamente, por estimulação da expressão do gene do sensor de cálcio
elevação do fosfato circulante promove diminuição do cálcio ionizado (se complexam) e redução da formação de calcitriol
hiperfosfatemia promove aumento da síntese de PTH indiretamente, mas tbm diretamente pelo aumento do mRNA do PTH
magnésio inibe a secreção de PTH; e catecolaminas estimulam via ativação β-adrenérgica
PTHrP também atua no receptor de PTH: no feto, estimula o transporte de Ca2+ através da placenta; na vida pós-fetal, age de modo parácrino e autócrino em vários tecidos, mas não é produzido pelas paratireoides
PTHrP tem efeito hipercalcemiante quando produzido em alta quantidade por tumores malignos
hipoparatireoidismo ou deficiência de vitamica D > hipocalcemia 
hiperexcitabilidade neuro muscular
nos casos mais graves: laringo e broncoespasmos, tetania e convulsões
hiperparatireoidismo primário, os cânceres que produzem PTHrP e excesso de vitamina D > hipercalcemia
reabsorção óssea acelerada com perda de massa e deformações ósseas)
PTH aumenta reabsorção tubular renal de Ca2+ e tem efeito fosfatúrico, o que provoca aumento indireto no teor de cálcio ionizado pois ele deixa de estar complexado com o fosfato
feito fosfatúrico: inibição da absorção tubular renal de fosfato (internalização e destruição lisossômica pelo PTH do NPt2, cotransportador sódio/potássio)
calcitriol antagoniza a fosfatúria, estimulando a expressão do gene NPt2
hiperparatireoidismo > hipofosfatemia
doença renal > hiperfosfatemia (agrava ainda mais a hipocalcemia por complexação entre cálcio e fosfato) > hiperparatireoidismo secundário à doença renal
PTH estimula a síntese renal de calcitriol, que aumenta a absorção intestinal de cálcio e fosfato
passagem de Ca2+ pela membrana luminal ocorre por difusão pelos canais de cálcio (ECaCs): Ca2+ é internalizado e translocado à membrana basolateral ligado à proteína calbindina-D28K (dependente de vitamina D) > Ca2+ sai para o meio extracelular por transporte ativo contra o gradiente eletroquímico por meio da Ca2+-adenosina-trifosfatase PMCA1b ou por cotransporte com o sódio (NCX1)
PTH estimula a inserção e abertura dos ECaCs na membrana apical da célula tubular e ativação da vitamina D
o teor de Ca2+ na urina pode não ser diminuído pelo PTH (pode até ser maior): o aumento da calcemia pelo PTH provoca maior carga filtrada de calcio
níveis constantemente elevados de PTH tem efeito catabólico sobre o osso, mas doses intermitentes estimulam a sua formação: tratamento contra odteoporose 
osteoporose: redução de massa e desarranjo da microarquitetura óssea aumentam a fragilidade do osso e o risco de fraturas
osteoporoses secundárias: hiperparatireoidismo, deficiências de vit D, hipogonadismo, hipertireoidismo, excesso de glicocorticoides, insuficiência renal crônica,imobilização...
osteoblastos tem receptores para PTH, calcitriol, GH, glicocorticoides, hormonios tireoidianos e gonadais
PTH promove aumento do tamanho das lacunas que envolvem os osteócitos (osteólise)
PTH e calcitriol estimulam a osteoclastogênese: estimulam a produção de RANKL (estimulador da diferenciação e maturação dos osteoclastos) e inibem a produção de OPG > desequilíbrio da via RANKL/RANK/OPG > aumento da reabsorção óssea
estrógeno estimula a produção de OPG: ligação com o RANKL > bloqueio da interação do ligante com o RANK > diminuição dos osteoclastos ativos
estrógeno tbm estimula a proliferação de osteoblastos, diminui sua taxa de apoptose e estimula produção de IGFs e TGF-beta (a menopausa favorece o surgimento da osteoporose)
CALCITRIOL
lipossolúvel
síntese: 7-desidrocolesterol (produzido nos queratinócitos da epiderme mediado por luz ultravioleta) > pré-vitamina D3 > vitamina D3 (colecalciferol), absorvida pela pele
excesso de sol: organismo se protege contra a produção excessiva de vitamina D3
baixa exposição ao sol: produção endógena deficiente de vit D: suplementação ou dieta
vit D circulante: D3 + D2 (ergocalciferol)
proteína transportadora: DBP
Vitamina D deve sofrer duas hidroxilações (fígado e rim) para ser ativada
fígado: 25-hidroxilase catalisa a transformação em 25-hidroxi-vitamina D (pré-hormônio)
rim: 1-alfa-hidroxilase (enzima mitocondrial tubular renal) catalisa a transformação em 1,25-diidroxi-vitamina D (calcitriol)
PTH e hipofosfatemia regulam a 1-alfa-hidroxilase; cálcio, fosfato e calcitriol inibem 
calcitriol estimula a atividade da 24-hidroxilase, que converte a 25-hidroxi-vitamia D e o calcitriol em metabólitos inativos
feedback: calcitriol exerce efeito inibitório da 1-alfa-hidroxilase e do PTH, e estimulatório sobre a 24-hidroxilase
ações decorrem de efeitos genômicos mediados por receptor nuclear: VDR
VDR forma heterodímeros com o RXR e se associa ao DNA em regiões de resposta a hormônios
genes regulados positivamente: ligação VDR-RXR facilitam a formação de um complexo coativador que estimula a transcrição
genes regulados negativamente: ligação VDR-RXR bloqueia a ação do fator de transcrição
calcitriol estimula o transporte intestinal de Ca2+, contribuindo para a elevação da calcemia, e fosfato
entrada no enterócito se dá pelos canais de Ca2+ TRPVs: Ca2+ liga-se à calmodulina e é transferido para a calbindina-D9K associada a microtúbulos > transporte do íon até a membrana contraluminal
necessidade de manter baixa a concentração citosólica de Ca2+ e o gradiente de concentração
efeitos não genômicos rápidos: mediados por PKA e PKC (estimulação de transporte vesicular rápido de Ca2+ no intestino - transcaltaquia)
estimula a síntese das proteínas que participam da reabsorção renal de Ca2+
fornece os minerais necessários à calcificação e participa da regulação da mineralização da matriz óssea
indutor da reabsorção óssea é imprescindível para que o PTH exerça remodelação óssea
deficiência de vit D, distúrbios na sua ativação ou resistência ao calcitriol > raquitismo na criança e osteomalácia no adulto
CALCITONINA
polipeptídeo
células parafoliculares da tireoide: secreção responde à elevação aguda da calcemia (expressão do receptor de ca CaSr)
elevação prolongada da calcemia (hiperparatireoidismo primario) não é acompanhada de secreção de calcitonina
promove redução rápida da calcemia e da fosfatemia: inibe a reabsorção óssea, agindo diretamente nos osteoclastls; e a reabsorção renal de cálcio e fosfato (tratamento de osteoporose e doença de Paget)
excesso ou deficiência de calcitonina não perturbam a homeostase do ca nem afetam o metabolismo ósseo de forma dignificativa
hormonios do trato gastrintestinal (gastrina, colecistoquinina, enteroglucagon, secretina...) e glicocorticoides estimulam; calcitriol inibe