Slides aula 15

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SINOPSE
* Assunto: Genética.
* Pré-requisito: Erros inatos do metabolismo.
* Objetivo: Aplicar os conceitos básicos de genética 
mendeliana aos erros inatos do metabolismo
* Bibliografia:
1 – VOGEL. Genética humana.
2 – PIERCE. Genética. Um enfoque conceitual.
3 – WATSON. Biologia Molecular do gene.
4 – GRIFFITHS. Genética moderna.
GENÉTICA – PARTE 3
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Paulo Roberto Queiroz
Dr. Biologia Animal
GENÉTICA MOLECULAR: POLIMORFISMOS GENÉTICOS 
O produto de uma mutação é um novo alelo.
O novo alelo pode:
i) Conferir uma melhoria no valor adaptativo do organismo,
sendo considerado benéfico;
ii) Não interferir no valor adaptativo do organismo, sendo
considerado neutro ou;
iii) Impedir ou reduzir a capacidade funcional do
organismo, sendo considerado deletério.
CONCEITOS BÁSICOS
A mutação é a base da evolução � A fonte primária de
toda a variabilidade genética.
E a recombinação reorganiza a variação previamente
existente.
A mutação cria os novos elementos (alelos) que irão (ou
não) fazer parte do pool genético de uma população.
Quando uma variante genética alcança uma
frequência de 1%, passamos a denominá-la
POLIMORFISMO.
Em geral, quando alelos novos estão associados a
características indesejáveis, sua frequência tende a manter-se
em níveis baixos na população.
Em se tratando de uma patologia congênita, supõe-se
que o potencial reprodutivo do organismo seja diminuído (ou até
mesmo perdido) e, com isso, a transmissão do alelo às gerações
descendentes é restrita.
Entretanto, caso o novo alelo não esteja diretamente
relacionado a uma diminuição no potencial reprodutivo do
organismo, ele será transmitido ao longo das gerações e poderá
constituir um polimorfismo genético.
Variabilidade genética � diferenças bioquímicas.
POLIMORFISMO
Variações hereditárias de
uma estrutura molecular.
SNP � Polimorfismo de
Nucleotídio único.
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Os SNP’s consistem de modificações em um único
nucleotídeo, que pode ser:
i) Substituído;
ii) Excluído ou;
iii) Adicionado.
Em todas as três possibilidades há modificação na
seqüência de DNA.
Considere a seguinte seqüência como exemplo:
Seqüência original:
ATC GAT CGA TCG ATC GAT CGA CTA GCT A
Substituição:
ATC GAT CGT TCG ATC GAT CGA CTA GCT A
Deleção:
ATC GAT CGA CG ATC GAT CGA CTA GCT A
Adição:
ATC GAT CGA GTC GAT CGA TCG ACT AGC TA
Função dos genes:
Determina uma seqüência de
nucleotídios (RNA) ou aminoácidos
(proteínas).
Controle da expressão gênica
(quantidade e síntese das
proteínas).
Mutação X Genes
Mutação = alteração na quantidade e na qualidade
de uma proteína específica.
Mutação traz:
1 – Vantagens = adaptativas ou reprodutivas;
2 – Desvantagens = erros inatos do metabolismo.
Importância dos genes na genética bioquímica
2 – Os processos bioquímicos se desdobram em reações sucessivas;
http://www.dbio.uevora.pt/jaraujo/biocel/imagens/bioceloa6.jpg
1 – Todos os processos bioquímicos estão sob controle genético;
Fonte: Griffith.
4 – Uma mutação em um gene resulta na alteração de uma única reação
bioquímica.
X
http://www.dbio.uevora.pt/jaraujo/biocel/imagens/bioceloa6.jpg
3 – Cada reação bioquímica está sob o controle de um gene
diferente;
Fonte: Griffith.
externa interna
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EFEITOS DA MUTAÇÃO:
1) Entrada ou saída de um trecho de DNA � alteração qualitativa da
proteína� proteína maior ou menor;
EFEITOS DA MUTAÇÃO:
2) Alteração de um códon � aminoácido diferente � alteração no
funcionamento da proteína � atividade diminuída;
EFEITOS DA MUTAÇÃO:
3) Surgimento de códon finalizador � proteína menor � proteína
não funcional.
Doenças metabólicas:
* Falta de um produto (cretinismo bocígeno);
* Acúmulo de um precursor (doença de Von Gierke);
* Superprodução de uma substância (hiperuricemia);
* Distúrbios de transporte de membrana (cistinúria).
GALACTOSEMIA
Distúrbio autossômico recessivo.
CARBOIDRATOS
1) Galactosemia clássica = ausência da
galactose-1-P uridil transferase
(1:62.000 nascimentos).
2) Galactosemia = deficiência de
galactoquinase (1:150.000 nascimentos).
Autossômico � Relacionado aos cromossomos autossômicos �
definem as características gerais do indivíduo.
Recessivo � Alelo que manifesta a sua característica na ausência de
um alelo dominante.
Nos humanos, a galactosemia é causada por um alelo recessivo.
Um casal normal teve três filhos sendo um com galactosemia.
Determine as frequências genotípicas e fenotípicas do casal e dos
filhos.
G g G g G g
G GG Gg
g Gg gg
Fenótipo (3:1)
3/4 Normais (75%)
1/4 Galactosêmico (25%)
Genótipo (1:2:1)
1/2 G g (50%)
1/4 g g (25%)
1/4 G G (25%)
G _ G _ g g
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MUCOPOLISSACARIDOSES
Anomalias de armazenamento lisossômico resultantes de
deficiências enzimáticas da degradação de mucopolissacarídeos
ácidos (glicosaminoglicanas ou GAGs).
Principais GAGs:
- Sulfato de condroitina;
- Dermatan sulfato;
- Heparan sulfato;
- Queratan sulfato.
São doenças autossômicas recessivas.
SÍNDROME DE HURLER (MPS I-H)
Deficiência:
α-L-iduronidase.
Sintomas:
** Até os 6 meses...
- corrimento nasal constante;
- respiração ruidosa.
Etapa interrompida na MPS I
Autossômico � Relacionado aos cromossomos autossômicos �
definem as características gerais do indivíduo.
Recessivo � Alelo que manifesta a sua característica na ausência de
um alelo dominante.
I i
I II Ii
i Ii ii
Fenótipo (3:1)
3/4 Normais (75%)
1/4 Síndrome de Hurler (25%)
Genótipo (1:2:1)
1/2 I i (50%)
1/4 i i (25%)
1/4 I I (25%)
I i I i
AMINOÁCIDOS
FENILCETONÚRIA
Deficiência hepática em converter a fenilalanina em
tirosina.
Excesso de ácido fenilpirúvico na urina.
Doença autossômica recessiva.
Deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase.
Autossômico � Relacionado aos cromossomos autossômicos �
definem as características gerais do indivíduo.
Recessivo � Alelo que manifesta a sua característica na ausência de
um alelo dominante.
Nos humanos, a fenilcetonúria é causada por um alelo
recessivo. Um casal normal teve três filhos sendo um com
fenilcetonúria. Determine as frequências genotípicas e fenotípicas do
casal e dos filhos.
F f F f
F _ F _ f f
F f
F FF Ff
f Ff ff
Fenótipo (3:1)
3/4 Normais (75%)
1/4 Fenilcetonúrico (25%)
Genótipo (1:2:1)
1/2 F f (50%)
1/4 f f (25%)
1/4 FF (25%)
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PURINAS
SÍNDROME DE Lesch-Nyhan (“GOTA”)
Deficiência da enzima hipoxantina-guanina fosforribosil 
transferase (HGPRT ou HPRT).
Herança recessiva ligada ao X. Afeta primariamente 
indivíduos masculinos.
Resultado = superprodução de ácido úrico.
Sexual � Relacionado aos cromossomos sexuais � definem as
características sexuais do indivíduo.
Recessivo � Alelo que manifesta a sua característica na ausência de
um alelo dominante.
XA Xa
XA XA XA XA Xa
Y XA Y Xa Y
Fenótipo (3:1)
3/4 Normais (75%)
1/4 Lesch–Nyhan (25%)
Genótipo (1:2:1)
1/4 XA XA (50%)
1/4 XA Xa (25%)
1/4 XA Y (25%)
1/4 Xa Y (25%)
XA Y XA Xa
TRANSPORTE DE 
MEMBRANA
HIPERCOLESTEROLEMIA 
FAMILIAR
Elevação do colesterol 
transportado pelo LDL.
Distúrbio causado por
uma redução de receptores de
LDL na superfície da
membrana celular.
Autossômico dominante.
Autossômico � Relacionado aos cromossomos autossômicos �
definem as características gerais do indivíduo.
Dominante � Alelo que se manifesta em dose simples (heterozigose)
ou dupla (homozigose).
Um casal com deficiência na captação de LDL teve um filho
normal para os níveis de LDL. A partir dessa informação determine as
frequências fenotípicas e genotípicas dos indivíduos.
L l L l
l l
L l
L L L L l
l L l l l
Fenótipo (3:1)
1/4 Normal (25%)3/4 Hipercolesterolêmico (75%)
Genótipo (1:2:1)
1/2 L l (50%)
1/4 l l (25%)
1/4 L L (25%)
PF – 2012 – Papiloscopista - Os erros inatos do metabolismo constituem uma classe
de doenças genéticas caracterizada por distúrbios bioquímicos. A esse respeito,
julgue os itens subsequentes.
1 - Considere que um gene produtor de uma enzima apresente dois alelos: um que
produz normalmente a enzima e outro que não a produz. Nesse caso, tanto indivíduos
heterozigotos quanto homozigotos dominantes apresentam o mesmo fenótipo, porque
basta ter a enzima, independentemente da quantidade, para se ter a função.
2 - Se um casal tem um filho afetado por um dado erro inato do metabolismo com
herança autossômica recessiva, então esse casal tem 25% de chance de ter um filho
de qualquer sexo com o mesmo genótipo deles.
3 - Se uma via metabólica for bloqueada, espera-se que o produto final não seja
produzido e que ocorra acúmulo de produtos intermediários que podem ser tóxicos
para o indivíduo.
C
C
E
F � Produz a proteína (fenilalanina hidroxilase);
f � Não produz a proteína. Ou seja,
AA (homozigoto)� os dois genes se expressam� metaboliza fenilalanina.
Aa (heterozigoto)� um gene se expressa � metaboliza fenilalanina.
G g x G g G g
G GG Gg
g Gg gg
Fenótipo (3:1)
3/4 Normais (75%)
1/4 Galactosêmico (25%)
Genótipo (1:2:1)
1/4 GG (25%)
1/2 Gg (50%)
1/4 gg (25%)