Aula Gliconeogenese, Via das Pentoses e Glicogenio

Prévia do material em texto

1
BIOQUÍMICA
GLICONEOGÊNESE, VIA DAS PENTOSES
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
AULA 04
Prof. Greice Montagner
GL IC O N EO G Ê N E S E
OCORRE EM TODOS OS ANIMAIS, VEGETAIS, FUNGOS E
MICROORGANISMOS  as reações são essencialmente as mesmas
em todos os tecidos e todas as espécies
Em mamíferos, alguns tecidos requerem um suprimento contínuo
de glicose como combustível metabólico.
Em plantas oriundas de sementes, as gorduras e as proteínas
estocadas nas sementes são convertidas, por vias que incluem a
gliconeogênese, ao dissacarídeo sacarose para o transporte ao
longo
longo
da planta em desenvolvimento  Glicose e seus derivados
são precursores para a síntese da parede celular, nucleotídeos,
coenzimas e uma serie de outros metabolitos em plantas.
2
GL IC O N EO G Ê N ES E
EM MAMÍFEROS:
 O glicogênio hepático pode preencher essas necessidades somente
por 10 a 18 horas.
Portanto, durante um jejum prolongado, os depósitos de
glicogênio
glicogênio
hepático são exauridos e a glicose é formada a partir de
precursores não-glicídicos, como lactato, piruvato, intermediários
do ciclo do ácido cítrico e α-cetoácidos.
Ocorre no fígado, e em menor grau no córtex renal e nas células
epiteliais que revestem o intestino delgado
3
 Neste caso, todos os precursores devem ser convertidos em
oxaloacetato.
 Precursores em mamíferos: lactato, piruvato, glicerol, certos
aminoácidos.
 EMBORA AS REAÇÕES SEJAM AS MESMAS EM TODOS OS
ORGANISMOS, O CONTEXTO METABÓLICO E A REGULAÇÃO DA VIA
DIFEREM DE UMA ESPÉCIE PARA OUTRA E DE TECIDO PARA TECIDO
4
GL IC O N E O G Ê N E S E
5
SÍNTESE DE CARBOIDRATOS A
PARTIR DE PRECURSORES
SIMPLES
6
A GLICONEOGÊNESE E A GLICÓLISE
NÃO SÃO VIAS IDÊNTICAS
CORRENDO EM DIREÇÕES OPOSTAS,
EMBORA COMPARTILHEM VÁRIAS
ETAPAS.
 Há três etapas irreversíveis na glicólise, e as diferenças entre a
glicólise e a gliconeogênese são encontradas nessas três reações.
1. Produção de piruvato (e ATP) a partir de fosfoenolpiruvato
2. Produção de frutose-1,6-bisfofato a partir de frutose-6P.
3. Produção de glicose-6P a partir de glicose.
7
GLICONEOGÊNESE
 O primeiro desvio para a síntese de glicose a partir do piruvato é a
conversão irreversível de piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP).
Assim, a fosforilação do piruvato é alcançada por uma sequência de
reações de desvio que, em eucariotos, requer enzimas existentes tanto
no citosol como nas mitocôndrias.
Duas reações: o piruvato é carboxilado pela piruvato carboxilase
(enzima presente nas mitocôndrias), formando oxaloacetato, o qual é
então convertido a PEP pela ação da PEP carboxiquinase (PEPCK)
8
1. CONVERSÃO DO PIRUVATO EM FOSFOENOLPIRUVATO
9
Reação 1
Reação 2
REGULAÇÃO ALOSTÉRICA DA PIRUVATO CARBOXILASE
 Alostericamente ativada pela acetil-CoA: níveis elevados de acetil-
CoA ativam a gliconeogênese.
 A carboxilação do piruvato também serve para repor intermediários
do ciclo do ácido cítrico .
 Em baixos níveis de acetil-CoA, a piruvato carboxilase é na maior
parte inativa, e o piruvato é preferencialmente oxidado no ciclo do
ácido cítrico .
10
11
VIAS ALTERNATIVAS DA
TRANSFORMAÇÃO DO PIRUVATO
EM FOSFOENOLPIRUVATO
A G LIC O N E O G Ê N E S E R E Q U E R O T R A N S P O R T E
DE METABÓLITOS ENTRE A MITOCÔNDRIA E O CITOSOL
 O oxaloacetato, sintetizado na mitocôndria, deve ir até o citosol,
onde outras enzimas da gliconeogênese estão localizadas.
 O oxaloacetato é incapaz de atravessar a membrana mitocondrial
interna, ele deve ser reduzido a malato, o qual pode ser
transportado da mitocôndria ao citosol (lançadeira).
No citosol, o malato é reoxidado a oxaloacetato.
Uma segunda alternativa é a rota da aspartato aminotransferase,
que não envolve NADH.
12
2. CONVERSÃO DE FRUTOSE-1,6-BIFOSFATO A FRUTOSE
6-FOSFATO
13
 A frutose 1,6-bifosfatase realiza a reação inversa da
fosfofrutoquinase 1: a hidrólise da frutose 1,6-bifosfato para a
formação de frutose 6-fosfato, reação energeticamente favorável.
GLICÓLISE GLICONEOGÊNESE
3. CONVERSÃO DA GLICOSE-6-FOSFATO EM GLICOSE
 A hidrólise da glicose 6-fosfato é realizada pela glicose 6-fosfatase
enzima com atividade oposta à reação irreversível da hexoquinase, e
fornece uma via energeticamente favorável para a formação de
glicose livre.
14
GLICÓLISE GLICONEOGÊNESE
15
A GLICONEOGÊNESE É ENERGETICAMENTE 
DISPENDIOSA, MAS ESSENCIAL
16
GLICÓLISE
GLICONEOGÊNESE
GL IC O N EO G Ê N ES E
Permite a síntese de glicose não apenas a partir do piruvato, mas
também de outros intermediários do Ciclo do ácido cítrico (AA).
17
A GLICÓLISE E A GLICONEOGÊNSE SÃO 
MUTUAMENTE REGULADAS
18
GLICÓLISE
GLICONEOGÊNESE
A GLICÓLISE E A GLICONEOGÊNSE SÃO 
MUTUAMENTE REGULADAS
19
Essas• duas reações enzimáticas, e varias outras nas duas vias, são
reguladas alostericamente e por modificações covalentes
(fosforilação).
• Por ora, basta dizer que as vias são reguladas de forma que,
quando o fluxo de glicose por meio da glicólise aumenta, o fluxo de
piruvato em direção a glicose diminui, e vice-versa.
VIA DAS PENTOSES-FOSFATO
 Via alternativa de oxidação de glicose
 Via de produção de ribose 5-fosfato.
 Via de produção de NADPH.
 A via das pentoses consiste de uma parte oxidativa e uma não
oxidativa.
 A via das pentoses ocorre no citosol.
 A energia derivada da glicólise é convertida em poder redutor.
20
 A via das pentoses produz NADPH e ribose-5-fosfato.
 O NADPH é necessário para as vias anabólicas, principalmente
ácidos graxos e esteróides (glândulas mamárias, fígado, tecido
adiposo).
Uma segunda função é gerar pentoses para síntese de ácidos
nucléicos (tecidos em crescimento, regeneração e em tumores), ATP,
CoA, NAD, FAD, RNA e DNA.
21
VIA DAS PENTOSES-FOSFATO
22
ES Q U E M A G E R A L D A
VIA DAS PENTOSES-FOSFATO
A FASE OXIDATIVA PRODUZ PENTOSES-FOSFATO E
NADPH
 A via das pentoses:
1- Parte oxidativa produz NADPH
2- Parte não oxidativa interconverte açúcares fosforilados
23
Em alguns tecidos a via das pentoses fosfato termina nesse ponto.
24
REAÇÕES OXIDATIVAS
DA VIA DAS
PENTOSES-FOSFATO
A F A S E N Ã O O X ID A T IV A R E C IC LA A S P E N T O S E S -
FOSFATO A GLICOSE-6 FOSFATO
Em tecidos que requerem principalmente NADPH, as pentoses-
fosfato produzidas na fase oxidativa da via são recicladas em
glicose-6-fosfato.
Primeiramente a ribulose-5-fosfato é epimerizada a xilulose-5-
fosfato.
25
A FASE NÃO OXIDATIVA RECICLA AS PENTOSES-FOSFATO A
GLICOSE-6 FOSFATO
 A seguir, em uma série de rearranjos dos esqueletos de carbono, seis
moléculas de açúcar-fosfato de cinco átomos de carbono são
convertidas a cinco moléculas de açúcar-fosfato com seis átomos de
carbono, completando o ciclo e permitindo a oxidação contínua de
glicose-6-fosfato com a produção de NADPH. A reciclagem contínua
leva finalmente à conversão de glicose-6-fosfato a seis CO2.
26
27
REAÇÕES NÃO OXIDATIVAS
DA VIA DAS PENTOSES-
FOSFATO
A G LIC O S E -6P É R E P A R T ID A E N T R E A G LIC Ó LIS E
A VIA DAS PENTOSES-FOSFATO
 A entrada da glicose-6-fosfato na glicólise ou na via das pentoses-fosfato
depende das necessidades momentâneas da célula e da concentração
de NADP+ no citosol.
Na ausência deste aceptor de elétrons, a primeira reação da via das
pentoses-fosfato (catalisada por G6PD) não pode prosseguir.
Quando a célula está convertendo rapidamente NADPH em NADP+ em
reduções biossintéticas, o nível de NADP+ eleva-se, estimulando
alostericamente G6PD e dessa forma aumentando o fluxo de glicose-6-
fosfato pela via das pentoses-fosfato.
Quando a demanda por NADPHé menor, o nível de NADP+ diminui, a
via das pentoses-fosfato também diminui, e a glicose-6-fosfato é usada
para alimentar a glicólise.
28
PAPEL DO NADPH NA 
REGULAÇÃO PARTILHADA 
DA GLICOSE-6P ENTRE A 
GLICÓLISE E A VIA DAS 
PENTOSES
29
ME T A B O LIS M O D O G LIC O G Ê N IO N O S
ANIMAIS
"Nos organismos, desde as bactérias até as plantas e os vertebrados, 
o excesso de glicose é convertido em formas poliméricas de 
armazenamento – glicogênio nos vertebra- dos e em muitos 
microrganismos, amido nas plantas.“
Vertebrados  encontrado principalmente no fígado e no músculo
esquelético podendo representar até 10% do peso do fígado e 1 a
2% do peso do músculo
30
DEG R A D A Ç Ã O D O G LIC O G Ê N IO
Glicogênio (fígado e músculos de mamíferos).
Liberação do glicogênio é desencadeada por baixos níveis de
glicose no sangue.
Glicogênio hepático é desdobrado em glicose-6P obtida, que é
hidrolisada para fornecer glicose.
Liberação de glicose no fígado (degradação do glicogênio) reabastece
o suprimento de glicose sanguínea.
Nos músculos, a glicose-6P obtida a partir da decomposição do
glicogênio entra diretamente na via glicolítica.
31
 No músculo esquelético e no fígado, as unidades de glicose das
ramificações externas do glicogênio entram na via glicolítica pela ação
de três enzimas: glicogênio-fosforilase, enzima de desramificação do
glicogênio e fosfoglicomutase.
 A glicogênio-fosforilase catalisa a reação na qual uma ligação glicosídica
(α14) entre dois resíduos de glicose em uma extremidade não
redutora do glicogênio é atacada por um fosfato inorgânico (Pi),
removendo o resíduo terminal na forma de a-D-glicose-1-fosfato.
 A glicogênio-fosforilase age repetidamente sobre as extremidades não
redutoras das ramificações do glicogênio até que alcance um ponto a
quatro resíduos de glicose de um ponto de ramificação (α16), onde
interrompe sua ação.
32
DEG R A D A Ç Ã O D O G LIC O G Ê N IO
33
 A degradação pela glicogênio-fosforilase continua somente depois
que a enzima de desramificação, conhecida formalmente como
oligo (a16) a (a1--.4) glican-transferase, catalisa duas reações
sucessivas que removem as ramificações.
 Logo que as ramificações são removidas e o resíduo glicosil na
posição C-6 e hidrolisado, a atividade da glicogenio-fosforilase pode
continuar.
34
DEG R A D A Ç Ã O D O G LIC O G Ê N IO
35
 A glicose-1P é convertida em glicose-6P
 A glicose-6-fosfato formada no musculo esquelético a partir do
glicogênio pode entrar na glicólise e serve como fonte de energia
para a contração muscular.
 No fígado, a degradação do glicogênio serve a um proposito
diferente: liberar glicose para o sangue quando o nível de glicose
sanguínea diminui, como acontece entre as refeições.
36
A G LIC O S E -1P P O D E E N T R A R N A G LIC Ó LIS E O U , 
NO FÍGADO REPOR A GLICOSE SANGUÍNEA
GL IC O G Ê N ES E –SÍN T ES E D O GL IC O G Ê N IO
 O glicogênio é sintetizado e degradado por vias diferentes.
 Ocorre em quase todos os tecidos animais, mas é mais importante
no fígado e no músculo esquelético.
 Glicose-6P: ponto de partida para a síntese
 Para iniciar a síntese, a glicose-6P é convertida em glicose-1P na
reação da fosfoglicomutase:
37
FO R M A Ç Ã O D E UDP-GL IC O S E
 A glicose-1P é convertida em UDP-glicose pela ação da UDP-glicose-
pirofosforilase
38
UDP-GL IC O S E C O M O D O A D O R D E R E S ÍD U O S D E
GLICOSE
 A glicogênio sintase promove a transferência da glicose
da UDP-glicose para uma extremidade não redutora de
uma molécula ramificada de glicogênio.
39
SÍNTESE DA RAMIFICAÇÃO DO GLICOGÊNIO
40
O efeito biológico da ramificação é tornar a molécula mais solúvel e aumentar o
numero de sítios acessíveis a glicogenio-fosforilase e a glicogenio-sintase, as quais
agem somente nas extremidades não redutoras.
A GLICOGENINA PREPARA OS RESÍDUOS INICIAIS DE
GLICOSE NO GLICOGÊNIO
41
 A glicogênio-sintase não consegue iniciar uma cadeia de glicogênio “de
novo” necessita de um iniciador, geralmenteuma cadeia poliglicosídica
em (a14) ou uma ramificação que tenha, pelo menos, oito resíduos de
glicose.
 A proteína glicogenina é o iniciador, sobre o qual são montadas novas
cadeias, e a enzima que catalisa essa montagem.
42
RE G U LA Ç Ã O C O O R D E N A D A D A S ÍN T E S E E D A
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
43
 A mobilização dos estoques
de glicogênio é realizada
pela glicogênio-fosforilase,
que degrada glicogênio a
glicose-1-fosfato.
Glicogênio fosforilase 
regulação alostérica e
hormonal (fosforilação)
Duas formas 
interconversiveis: glicogênio-
fosforilase a 
(cataliticamente ativa), e 
glicogênio-fosforilase b
(menos ativa).
GL IC O G Ê N IO
FOSFORILASE
44
 A enzima (fosforilase-b-cinase)
responsável pela ativação da
fosforilase pela transferência de
um grupo fosforil para seu
resíduo de Ser é, ela própria,
ativada por adrenalina ou
glucagon por uma série de
etapas.
A G LIC O G Ê N IO -S IN T A S E T A M B É M É R E G U LA D A P O R
FOSFORILAÇÃO E DESFOSFORILAÇÃO
45
Sua forma ativa, glicogênio-sintase a, e não fosforilada.
 A fosforilação das cadeias laterais hidroxílicas de vários resíduos de Ser
de ambas as subunidades converte a glicogênio-sintase a em
glicogênio-sintase b, que é inativa na ausência da glicose, seu
ativador
ativador
alostérico.
46
RE F E R Ê N C IA S BIB L IO G R Á F IC A S
 O conteúdo desta aula foi baseado nas seguintes referências:
NELSON,- D.L.; COX, M.M. Princípios de bioquímica de Lehninger. 6ª ed.
Porto Alegre: Artmed, 2014. (Capítulo 14 e 15)
CAMPBELL,- M.K.; FARREL, S.O. Bioquímica. 2ª ed. São Paulo: Cengage
Learning. (Capítulo 18)
RODWELL,- V.W.; et al. Bioquímica ilustrada de Harper. 5ª ed. Porto
Alegre: Artmed, 2017. (Capítulo 18, 19 e 20)
MOTTA,- V.T. Bioquímica. Caxias do Sul: Educs, 2005. (Capítulo 9 e 10)
MARZZOCO,- A.; TORRES, B.B. Bioquímica básica. 4ª ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2017. (Capítulo 12, 13 e 14)
VOET,- D.; et al. Fundamentos de bioquímica. 4ª ed. Porto alegre:
Artmed, 2014. (Capítulo 15 e 16)
47