INTERSTÍCIO OU MATRIZ EXTRACELULAR

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INTERSTÍCIO OU MATRIZ EXTRACELULAR (MEC)
Composto por macromoléculas dispostas em fibras (colágenas, reticulares e elásticas) ou como complexo amorfo (substância fundamental amorfa) e líquido tecidual.
Define limites do tecido;
Contribui para as propriedades biomecânicas dos tecidos e polarização das células;
Substrato para adesão e migração celular;
Sitio (local) ligação para fatores crescimento e hormônios;
Criação de microambientes indispensável para a organização dos tecidos e estruturação dos órgãos. 
MACROMOLÉCULAS
Proteínas fibrosas: colágeno e elastina, formam fibras colágenas, reticulares e elásticas. 
Proteínas não fibrosas de aderência: laminina e fibronectina, que aderem as células a MEC e a proteínas organizadoas (tenascina, entactina e ondulina).
Glicosaminoglicanos e proteoglicanos: que formam a substância fundamental, um gel hidratado, no qual as proteínas fibrosas estão imersas. 
As macromoléculas são produzidas por: fibroblastos, condroblastos, osteoblastos e odontoblastos, nos tecidos conjuntivo, cartilaginoso e ósseo. Células epiteliais e musculares lisas também podem produzi-los especialmente os constituintes da lâmina basal. 
PROTEÍNAS FIBROSAS:
COLÁGENO:
25% das proteínas do organismo. 
3 cadeias alfas enroladas
Capazes de formar mais de 1000 tipos, destes vários, 11 já são conhecidos. 
ELASTINA
Hidrofóbica 
Rica em prolina e glicina
Pobre em hidroxiprolina e sem hidroxilisina
Forma filamentos e bainhas
Resistentes ao estiramento 
GLICOSAMINOGLICANOS E PROTEOGLICANOS
Hidrofílicos: tem muita carga negativa e atraem cátions (Na+)
Forma filamentos e bainhas.
Ácido hialurônico: principal componente dos proteoglicanos. 
PROTEÍNAS NÃO FIBROSAS
Fibronectina
Proteína de adesão, organização e transporte das células. 
Apresenta sítios de ligação para integrinas, colágeno, fibrina e heparina. 
Laminina
Constituem a membrana basal.
Apresenta sítios de ligação para integrinas, colágeno tipo IV, sulfato de heparan, toxinas bacterianas e lipopolissacarídeos. 
Proteínas matricocelulares
Inibidores da adesão (favorece migração celular)
Se ligam a fatores de crescimento (modulação)
Modulam atividade celular.
Sparc (osteonectina): inativa citocinas (inibe proliferação e migração celular, inibe angiogênese e inibe a síntese de componentes da MEC). 
Tenascina: tecidos embrionários e sistema nervoso.
Osteopontina: regula a calcificação e media a migração leucocitária.
DEGRADAÇÃO E RENOVAÇÃO
METALOPROTEASES (MMP)
Enzimas secretadas inativadas, contém Zn, atuam em pH neutro e necessita de Ca²+ para ativação.
Cerca de 20MMP divididas em 5 grupos: colagenases, estromelisinas, gelatinases, matrilisinas e metaloproteases. 
Tem papel biológico variável: clivam proteases, citocinas, fatores de crescimento, quimiocinas e moléculas de adesão.
Sua atividade é controlada pelas citocinas, produtos de fagócitos, inibidores enzimáticos do plasma e dos tecidos. 
Produzidas pelos fagócitos e células tecido conjuntivo.
ALTERAÇÕES DAS FIBRAS COLÁGENAS E RETICULARES
Ocorrem por: 
Defeito genético: compromete a estrutura, síntese ou degradação do colágeno. 
Alterações adquiridas: interferem na sua síntese ou degradação. 
DEFEITO DA SÍNTESE 
SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS
TIPOS:
I-III: pele hiperelásticas e articulações hipermóveis – homem borracha.
IV: vulnerabilidade da pele (dermatorrexis), aneurisma, pneumotórax espontâneo, ruptura de órgãos ocos (região genital e intestino).
VI: oculoescoliotica (fragilidade dos olhos e escoliose da espinha)
VII: artocalasia múltipla congênita (instabilidade das articulações). 
OSTEOGÊNESE IMPERFEITA: 
Insuficiência do osso, estrutura dos ligamentos, esclera e dentina. 
Doença dos ossos quebradiços.
SEVERA: leva a morte intrauterina – fraturas ósseas;
LEVE: pode ter vida normal
PROGRESSIVA: deformação dos ossos longos, esclera azulada e hipermobilidade articular.
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA C – ESCORBUTO
Cofator da hidroxilação da prolina para formação da prolinahidroxilase.
Causa insuficiência de prolina hidroxilase (interfere na glicosilação e prejudica a fibrilogênese). 
Causa aumento da fragilidade vascular;
Sangramento gengival, infecção periodontal, hemorragias na pele e articulações, prejudica a cicatrização e anemias. 
DEFEITOS ADQUIRIDOS DO COLÁGENO
LARITISMO: semente de ervilha de cheiro, causam deformidades ósseas e aneurismas. 
Drogas que inibem síntese de colágeno: alterações fetais durante a gestação.
Carência de cobre
Doenças metabólicas: alcaptonúria e hemocistinuria. 
Deposição anormal de colágeno: fibrose 
Degradação excessiva.
FIBROSE: Aumento das fibras colágenas por unidade de volume tecidual
Sequelas da fibrose:
Fibrose pulmonar:
-Focal: tuberculose, silicose
-Congestão (difusa): congestão vascular (estenose mitral) causando aumento da pressão dos capilares alveolares com consequente edema e fibrose da parede alveolar devido a ativação de fatores de crescimentos pelos macrófagos. 
-Intersticial (difusa):
	IUP: pneumonia intersticial – causa indeterminada
	Síndrome do dano alveolar difuso- devido a agentes químicos, físicos e microbianos.
Sequelas da fibrose
Cirrose: micro e macronodular
Remodelagem do fígado por necrose, regeneração e fibrose prejudicando o funcionamento do órgão. 
Complicações: hipertensão portal, ascite, insuficiência hepática e CHC. 
ALFA- 1- ANTITRIPSINA: é uma glicoproteína produzida principalmente pelos hepatócitos. A principal função é inibir a elastase neutrofilica (protease de serina com capacidade de hidrolisar as fibras de elastina).
Defeitos na colagenólise: 
Deficiência de alfa-1-antitripsina (primária): 
Defeito no inibidor da secreção: dano hepático – cirrose
Defeito na inibição da enzima: dano pulmonar- enfisema
Deficiência de alfa-1-antitripsina (secundária): 
Dano oxidativo; causado por inibição da atividade da enzima por componentes do CIGARRO.
Excesso de proteases: por inalação de gases tóxicos (industrias ou minerais). 
DOENÇAS DAS FIBRAS ELÁSTICAS 
Congênitas
Defeitos da lisil oxidase
Adquiridas:
Vaso: hipertensão arterial
Derme: elastose solar (actínica) – causada pela radiação ultravioleta na pele. 
Enfisema pulmonar
SÍNDROME DE MARFAN:
Sistêmica hereditária (80%)
Causada por defeito nos genes FBN1 E FBN2
Causa a perda da força mecânica das microfibrilas
Critérios morfológicos primários:
Lesões esqueléticas: aracnodactilia, escoliose, peito escavado, pés planos.
Lesões cardiovasculares: aneurisma aórtico, insuficiência valvar aórtica e prolapso mitral
Ectasia dural: região lombo-sacral
Deslocamento de lentes: defeito visual
Critérios morfológicos secundários:
Ectasia pulmonar: enfisema
Ectasia da pele: estriações atróficas. 
AMILÓIDE
Material glicoproteico hialino com microfibrilas que se cora pelo vermelho congo;
Representa um grupo de alterações, de variadas etiologias que cursam com deposito de material amiloide nos tecidos.
Sistêmica x localizada
Estrutura amiloide:
		
Proteína fibrilar
	Amiloide P (componente da MB glomerular)
	Proteoglicano heparan sulfato
Tipos de amiloide:
AL: LIGHT-CHAIN
Síndrome do túnel do carpo;
Macroglossia com disfagia
Lesões papilares e púrpura
Articulações aumentadas com sintomas de artrite
Coração: cardiomiopatia restritiva, defeitos de condução 
Fígado: hepatomegalia por deposito perisinusoidal 
Intestino delgado: deposito ao redor das artérias, causando: obstrução, sangramento e diarreia. 
Nervos: neuropatias periféricas com defeitos sensoriais
Pulmão: insuficiência respiratória (difuso). 
AA/AF: FAMILIAR
Rim: deposito no mesângio, glomérulo e nos ramos arteriais levando a síndrome nefrótica. 
	Proteinuria, hipoproteinemia, hiperlipidemia, edemas 
	Fígado: hepatomegalia 
	Intestino delgado: obstruções e sangramentos da mucosa.
AE: ENDOCRINO
Depósito nas células endócrinas
Ilhotas de amilóide: depósito nas ilhotas pancreáticas, causando diabetes tipo II.
	Amiloide calcitonica: depósito de amiloide na AE no estroma do carcinomade celulas C da tireoide. 
AS: ENVELHECIMENTO CEREBRAL
ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA FUNDAMENTAL
Transformação hialina ou hialinose: 
Deposito acidófilos e hialinos no interstício, formados por proteínas do plasma que exsudam e se depositam na MEC.
Depósito na íntima de pequenas artérias e arteríolas nas HAS.
Depósito nos glomérulos de diabéticos.
Transformação mucoide:
Aumento da substancia fundamental com dispersão das fibras colágenas dando aspecto de tecido mucoso. 
Doença reumática, hipotireoidismo (mixedema) e tumores (fibroadenoma).
Transformação fibrinóide: 
Deposição de material acidófilo semelhante a fibrina
Decorre por depósitos de imunocomplexos na parede de vasos e tecido perivascular
Na HAS maligna ocorre por anóxia das células epiteliais com mistura dos restos necróticos com a fibrina. 
CICATRIZAÇÃO
É o processo pelo qual um tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo vascularizado, quer seja lesão traumática ou por necrose. 
Primeiro passo: reação inflamatória. 
Em seguida, há proliferação fibroblástica e endotelial formando o tecido conjuntivo cicatricial, que sofre remodelação, podendo desaparecer até desaparecer. 
TECIDOS DE GRANULAÇÃO:
Dois constituintes básicos: capilares neoformados e infiltrado inflamatório crônico. 
Os capilares são jovens, de paredes finas
O infiltrado mostra 3 tipos de célular crônicas: linfócitos, plasmócitos, macrófagos.
Fibroblastos produzem colágeno
Com o passar do tempo, as células inflamatórias vão diminuindo em número, e a quantidade de colágeno vai aumentando até constituir-se uma cicatriz de tecido fibroso denso. 
CICATRIZAÇÃO POR PRIMEIRA INTENÇÃO:
Feridas cujas bordas foram aproximadas por suturas e que não tenha sido infectada.
É mais rápida
Forma cicatrizes menores
Ex: ferida cirúrgica. 
CICATRIZAÇÃO POR SEGUNDA INTENÇÃO:
Ferida mais ampla, de bordas afastadas ou que tenha sido infectada.
Associada a reação inflamatória exuberante, com abundante tecido de granulação. 
Regeneração da epiderme é mais lenta
Com o passar do tempo, sofre as mesmas transformações da cicatrização por primeira intenção. 
Fatores que influenciam:
LOCAIS: IRRADIAÇÃO, INFECÇÃO E CORPO ESTRANHO E TEMPERATURA LOCAL. 
SISTÊMICOS: DM, HIPOTIREOIDISMO, DESNUTRIÇÃO E CORTICOESTERÓIDES. 
CICATRIZAÇÃO HIPERTROFICA E QUELOIDE: formação excessiva de tecido conjuntivo denso em cicatriz cutânea. 
	HIPERTROFICA: tende a ser reversível.
	QUELOÍDE: forma tumorações, podendo não regredir ou ter regressão muito lenta.Fibras colágenas irregulares, grossas, com feixes distribuídos ao acaso, contendo capilares e fibroblastos em maior número do que uma cicatriz normal. 
PROCESSO DE CICATRIZAÇÃO:
Indução de processo inflamatório agudo pela lesão inicial
Regeneração de células parenquimatosas
Migração e proliferação de células parenquimatosas e tecido conjuntivo.
Remodelagem do tecido conjuntivo e de componentes parenquimatosos
Colagenização e aquisição de resistência da ferida.